CC BY
375
ГИЛ
Лекарственные средства и побочные явления
Л.Р. Гиниятова1, О.И. Пикуза1, Л.Е. Зиганшина2
1 Казанский государственный медицинский университет
2 Казанская государственная медицинская академия
Антигистаминные лекарственные средства: эффективность и безопасность применения в педиатрической практике
Контактная информация:
Гиниятова Люция Рашитовна, аспирант кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней
лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета
Адрес: 420012, Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: (843) 236-71-72, e-mail: [email protected]
Статья поступила: 02.02.2010 г., принята к печати: 27.04.2010 г.
71
Терапия аллергических и многих других заболеваний с применением антигистаминных лекарственных средств — актуальная проблема современной медицины. С периода создания первых антигистаминных средств знания об эффектах этих препаратов расширялись и изменялись. В статье рассматриваются подходы к классификации, фармакологические свойства, побочные эффекты антигистаминных лекарственных средств, а также представлен литературный обзор сведений об обоснованности назначения и безопасности применения антигистаминных препаратов в педиатрической практике с позиций доказательной медицины.
Ключевые слова: антигистаминные лекарственные средства, эффективность, безопасность, фармакоэпидемиология, дети.
Непосредственное участие гистамина в механизме формирования главных симптомов аллергии обусловливает применение антигистаминных препаратов в качестве одного из противоаллергических методов лечения. Группа данных лекарственных средств достаточно многочисленна и продолжает пополняться [1, 2]. С одной стороны, наличие широкого спектра антигистаминных
средств может расширить терапевтические возможности, а с другой, несомненно, затрудняет выбор наиболее эффективных средств и схем лечения. Дискуссии об эффективности антигистаминных препаратов при той или иной аллергической патологии продолжаются до сих пор. Несомненно, лекарственные средства данной группы эффективны при применении по показаниям, однако
L.R. Giniyatova1, O.I. Pikuza1, L^. Ziganshina2
1 Kazan State Medical University
2 Kazan State Medical Academy of Postgraduate Education
Antihistamine medications: efficacy and safety of using in pediatric practice
Therapy of allergic and many other diseases using antihistamine medications is the pressing topic in modern medicine. Since the first antihistamine medications were created, knowledge of effects from these drugs have expanded and changed. The article discusses approaches to classification, pharmacological properties, side effects of antihistamine medications, and provides literature review of information about justification for administering and safety of using antihistamine drugs in pediatric practice from the standpoint of evidence-based medicine.
Key words: antihistamine medications, efficacy, safety, pharmacoepidemiology, children.
■■■ и
ф
а
в
Ф
2
х
у
о
V0
о
л
а
S3
и
v
а
и
0)
2
Щ
а
н
о
а
(0
X
Щ
=;
имеются сведения и о развитии нежелательных реакции, учитывая их широкое, часто необоснованное, применение в клинической практике.
Несмотря на наличие доказанных сведений об эффективности антигистаминных препаратов, внедрение клинических рекомендаций по диагностике и лечению аллергических болезней у детей, до настоящего времени сохраняются устаревшие стереотипы врачебных предписаний противоаллергической терапии и тактики лечения больных, не учитывающие позиции доказательной медицины. Основной проблемой в педиатрической практике является необоснованное назначение лекарственных средств. В частности, их использование по неодобренным показаниям к применению (не в соответствии с указаниями инструкции по применению препарата, «off label»), либо применение официально неразрешенных у детей лекарств («unlicensed») [3]. Также сохраняются стереотипы назначения антигистаминных препаратов при инфекционно-воспалительных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, в то время как имеющиеся литературные сведения о применении их весьма противоречивы и требуют уточнения.
Существует несколько классификаций антигистаминных лекарственных средств. В конце 70-х годов прошлого века выделяли следующие группы: I — производные этиламина, II — производные фенотиазина, III — производные других азотсодержащих гетероциклов (Watt, 1972) [4]. Одной из наиболее популярных и принятых в клинической практике классификаций является подразделение антигистаминных средств на препараты I, II и III поколений по времени создания и выраженности седативной активности (P. Creticos, 1993). На сегодняшний день антигистаминные препараты II и III поколений, немета-болизируемые средства и активные метаболиты соответственно, объединены в одну группу средств II поколения. Классификация, основанная на химическом строении, или анатомическая/терапевтическая/химическая классификация (Anatomical Therapeutic Chemical — ATC), дает представление о связи между химическим строением и биологической активностью препаратов и наиболее точно отражает их терапевтические свойства [5]. В табл. представлены наиболее часто используемые представители каждого класса.
Основной механизм действия большинства антигиста-минных препаратов связан с их способностью конкурентно блокировать Н1-рецепторные участки эффектор-ных клеток, препятствуя воздействию на них гистамина. Однако, они способны действовать не только на рецепторы, но и на обмен гистамина в тканях центральной нервной системы, сердечной мышце и других органах. Антигистаминные препараты хорошо всасываются при приеме внутрь. Большинство из них проходят через гема-тоэнцефалический барьер, проникают в грудное молоко, биотрансформируются в печени системой цитохрома Р-450, элиминируются почками и через кишечник в виде метаболитов. К фармакологическим эффектам антигистаминных препаратов относятся:
• антигистаминный (противоаллергический) эффект, проявляющийся противозудным и противоотечным свойствами;
• противорвотный и противоукачивающий эффекты, обусловленные блокадой центральных Н1-рецеп-
торов, м-холиноблокирующей (атропиноподобной) актив ностью;
• местноанестезирующее действие.
У кетотифена отмечен мембраностабилизирующий эффект. Отличием данного препарата является длительная неконкурентная блокада Н1-рецепторов, ингибирование высвобождения медиаторов аллергии и предупреждение гиперреактивности бронхов [6].
Многие нежелательные лекарственные реакции антигистаминных препаратов связаны с действием на рецепторы гистамина. К побочным эффектам со стороны центральной нервной системы (ЦНС) относятся сонливость, спутанность сознания, головокружение, нарушение координации, тремор, парестезии, судороги. Седативный эффект может быть характерен не только для препаратов I поколения. Ученые отмечают, что антигистаминные препараты II поколения практически заменили дифен-гидрамин, что связано с его выраженным седативным эффектом. Он применяется широко в отделениях неотложной помощи при острых аллергических, гипертер-мических и болевых реакциях [7]. С помощью метаанализа проведено сравнение седативного эффекта и влияние на психомоторные функции дифенгидрамина, препаратов II поколения (акривастин, астемизол, цетири-зин, фексофенадин, лоратадин, терфенадин) и плацебо. Результаты оказались противоречивыми. Так, в некоторых исследованиях седативный эффект дифенгидрамина оказался меньше, чем у плацебо и антигистаминных препаратов II поколения. В то же время у последних, в большей степени у цетиризина, также отмечался умеренный седативный эффект в отличие от плацебо [8]. Кардиотоксический эффект впервые был отмечен у представителя антигистаминных препаратов II поколения — терфенадина, зарегистрированного в США и в Европе в 1981 году. Этот эффект был связан с удлинением интервала QT (torsade de pointes — фибрилляция желудочков) вследствие блокады ионных калиевых каналов, контролирующих реполяризацию мембран миокарда (Woosley R. L.). Два препарата — терфенадин и астеми-зол в 1998 и 1999 гг., соответственно, были запрещены в Германии и США и отозваны с фармацевтического рынка многих стран из-за риска тяжелых желудочковых аритмий [9, 10].
К побочным эффектам при применении антигистамин-ных препаратов со стороны органов чувств относятся: нечеткость зрения, звон в ушах; со стороны желудочнокишечного тракта — боли в области желудка, тошнота, сухость во рту, холестаз, запор, диарея; со стороны мочеполовой системы — затрудненное и болезненное мочеиспускание, нарушение менструального цикла. К побочным реакциям со стороны респираторной системы, что в большей степени характерно для препаратов I поколения, относятся сгущение бронхиального секрета и затруднение отхождения мокроты, нарушение дыхания, чувство давления в грудной клетке, заложенность носа. К редким побочным эффектам относятся повышенная потливость, фотосенсибилизация, бронхоспазм, кожная сыпь, анафилактические реакции. К побочным эффектам, связанным с приемом кетотифена, относятся увеличение веса, редко развиваются цистит, мультиформная эритема, судороги. У детей при приеме антигистаминных средств часто встречаются парадоксальные реакции, такие как повышенная возбудимость, раздражительность, нарушение сна [6, 11].
72
■■■ и
Таблица. Анатомическая/терапевтическая классификация лекарственных средств с антигистаминной активностью
Класс антигистаминных препаратов Международное непатентованное наименование Торговое название
R06AA02 Diphenhydramine Димедрол, Аллергин, Бенадрил
R06AA (Этаноламины) R06AA04 Clemastine Тавегил,Ривтагил, Клемастин, Агастен, Тавист
R06AA08 Carbinoxamine Ринопронт
R06AB03 Dimetindene Фенистил
R06AB (Замещенные алкиламины) R06AB05 Pheniramine Фенирамин, Терафлю(фенирамин, парацетамол, фенилэфрин),Фервекс(фенирамин, парацетамол, аскорбиновая кислота)
R06AB06 Dexbrompheniramine Дексбромфенирамин /псевдоэфедрин
R06AC (Замещенные этилендиамины) R06AC03 Chloropyramine Супрастин, Супрагистим
R06AD (Фенотиазиновые R06AD01 Alimemazine Терален
производные) R06AD02 Promethazine Пипольфен
R06AE05 Meclozine Бонин, Эметостоп
R06AE (Пиперазиновые производные) R06AE07 Cetirizine Зиртек, Цетрин, Лемзен, Аллертек, Аналергин, Парлазин, Зодак
R06AE09 Levocetirizine Ксизал
R06AX02 Cyproheptadine Перитол, Ципродин
R06AX05 Antazoline Сперсаллерг
R06AX11 Astemizole Астелоил, Гистазол, Гисманал
R06AX12 Terfenadine Гистадин, Бронал
R06AX13 Loratadine Кларитин Кларотадин, Ломилан,Эролин, Кларисенс, Кларготил, Кларидол
R06AX (Другие антигистаминные средства для системного применения) R06AX15 Mebhydrolin Диазолин
R06AX17 Ketotifen Задитен, Кетастма, Астафен, Френастма
R06AX18 Acrivastine Ампрекс
R06AX19 Azelastine Аллергодил
R06AX22 Ebastine Кестин
R06AX26 Fexofenadine Телфаст, Фексадин, Фексофаст, Алфаст
R06AX27 Desloratadine Эриус
N05BB (Производные дифенилметана) N05BB01 Hydroxyzine Атаракс
R01AC (Антиаллергические средства, исключая кортикостероиды) R01AC02 Levocabastine Гистимет
Возникновение многих нежелательных реакций следует учитывать при совместном применении антигистаминных лекарственных средств с препаратами других фармакологических групп. При взаимодействии с транквилизаторами, антидепрессантами, нейролептиками, противо-судорожными, седативными и снотворными средствами отмечается усиление центральных эффектов. Совместное применение с препаратами, обладающими антихолинер-гической активностью, усиливает их эффекты, возможно развитие паралитической непроходимости кишечника. А взаимодействие с ототоксическими препаратами
маскирует симптомы ототоксического действия (например, шум в ушах). Антигистаминные средства усиливают действие стрептомицина, неомицина, канамицина и других аминогликозидных антибиотиков. Возможно повышение плазменной концентрации лоратадина в сочетании с антибиотиками из группы макролидов, кетоконазолом (противогрибковый препарат) и циметидином (противоязвенный). Отмечена несовместимость антигистаминных средств с противодиабетическими препаратами, психостимуляторами, непрямыми антикоагулянтами, сердечными гликозидами. Совместное применение таких
■■■ и
ф
а
в
Ф
2
х
у
о
V0
о
л
а
S3
и
v
а
и
0)
2
Щ
а
н
о
а
(0
X
Щ
=;
противодиабетических препаратов, как бигуаниды и стабилизатор мембран тучных клеток (кетотифен), может привести к тромбоцитопении [12].
Таким образом, эффективность каждого фармацевтического препарата должна быть соотнесена с частотой возможных нежелательных эффектов, особенно на центральную нервную и сердечно-сосудистую системы. Соотношение риск/польза, или терапевтический индекс, должны быть определены для каждого представителя этого класса.
Антигистаминные средства применяются при аллергическом рините, аллергическом конъюнктивите, атопическом дерматите, различных вариантах крапивницы, анафилактическом шоке, в качестве симптоматической терапии при острой системной реакции на медикаменты. Антигистаминные препараты — стабилизаторы мембран тучных клеток — находят применение при бронхиальной астме. Следует затметить, что не всегда клинические рекомендации и стандарты для лечения аллергических заболеваний соответствуют существующей доказательной базе. Это связано с финансовой поддержкой фармацевтическими корпорациями тех исследований, которые составляют основу клинических рекомендаций. Исследование более 200 стандартов лечения из разных стран, включенных в «US National Guideline Clearinghouse», выявило финансовую связь одной трети авторов с компаниями — производителями средств лечения, которые они оценивали и рекомендовали, и около 75% составителей стандартов явились авторами с так называемым «конфликтом интересов» [13]. Это неудивительно, ведь наиболее известные в своей области ученые, как правило, являются и главными исследователями в тех или иных клинических испытаниях лекарственных средств, и основными лекторами, что неизбежно ведет к этому «конфликту».
Аллергический ринит (АР) рассматривается как наиболее распространенное заболевание в структуре аллергопатологии, оказывающее значительное влияние на качество жизни пациентов. По результатам анкетного опроса посетителей аптек, аллергический ринит занимает 1-е место по распространенности в структуре аллергических болезней в г. Казани. Как выяснилось, данной патологией страдают люди активного трудоспособного возраста и подростки, что представляет значимую социальноэкономическую проблему [14]. Антигистаминные средства эффективны в достижении контроля симптомов АР, таких как ринорея, заложенность носа. Однако, вследствие липофильных свойств и способности проходить через гематоэнцефалический барьер, эти препараты могут проявлять седативный эффект в 7-42% случаев. В отечественном протоколе по ведению больных с аллергическим ринитом рекомендуется применять антигистаминные препараты II поколения, так как они оказывают меньшее отрицательное действие на ЦНС и обладают меньшими холинергическими эффектами, чем их предшественники. Также, по данным большого числа зарубежных исследований, антигистаминные препараты II поколения входят в стандарт терапии аллергического ринита [15]. Так, например, в результате проведенного мета-анализа эффективности лоратадина, эбастина и плацебо в лечении сезонного аллергического ринита были найдены статистически существенные различия при сравнении эбастина и плацебо, лора-тадина и плацебо, что подтверждает эффективность
антигистаминных препаратов в отношении симптомов аллергического ринита [16].
Однако, рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований, касающихся различий в степени выраженности седативного эффекта антигистаминных препаратов I и II поколений, недостаточно. По результатам проспективного двойного слепого плацебоконтролируемого рандомизированного исследования седативного эффекта цетиризина, хлорфенира-мина и плацебо среди детей в возрасте от 7 до 14 лет, страдающих аллергическим ринитом, авторы пришли к выводу, что оба препарата обладают более выраженными седативными свойствами у детей по сравнению с плацебо. Цетиризин, метаболит гидроксазина и его энантиомер левоцетиризин также вызывали седативный эффект при приеме в рекомендованной дневной дозе у детей школьного возраста с круглогодичным течением аллергического ринита [17]. Лоратадин не вызывает психомоторных нарушений при приеме в рекомендованной дозе, но может проявлять значительный седативный эффект по сравнению с плацебо при превышении дозы в 2 и 4 раза. Это касается и дезлоратадина, активного метаболита лоратадина, который в последние годы широко применяется при аллергическом рините у детей. Тем не менее было показано, что у пациентов с нарушениями гематоэнцефалического барьера в ряде случаев он может стать причиной седативного эффекта. Рекомендуется также тщательное наблюдение за людьми с проблемами сердечно-сосудистой системы, принимающими дезлоратадин, вследствие его способности негативно воздействовать на функции сердца [18]. Актуальным в настоящее время является выбор антиги-стаминного препарата для лечения атопического дерматита (АтД). Считается, что эти препараты служат важными терапевтическими агентами, препятствующими эффектам гистамина в коже. Согласно Российскому согласительному документу, традиционно в качестве средств, уменьшающих зуд при АтД, используют антигистаминные препараты. В соответствии с этим документом выбор препарата зависит в первую очередь от субъективных ощущений больного (быстрота наступления противозудного эффекта, улучшение сна). В случае затяжного обострения, которое часто наблюдается у больных с тяжелым течением атопического дерматита, протекающего с явлениями интоксикации, антигистаминный препарат I поколения вводят парентерально [19, 20].
В то же время, объективных доказательств, демонстрирующих облегчение зуда с помощью антигистаминного препарата при атопическом дерматите также не достаточно. Двойное слепое рандомизированное исследование эффективности клемастина, терфенадина и плацебо показало, что в течение 3-х дней терапии интенсивность зуда не отличалась от плацебо. Из этого следует предположение, что гистамин не является единственным важным медиатором в патогенезе зуда при атопическом дерматите [21]. В исследовании сравнительной эффективности и безопасности двух препаратов — цетиризина и фексофенадина, облегчение симптомов в случае лечения цетиризином было в 51,9% случаев, фексофенади-ном — только в 4,4% [22]. В сравнительном двойном слепом контролируемом исследовании эффектов трех современных антигистаминов (дезлоратадин, эпинастин, фексофенадин), гидроксизина и плацебо оценивали их
74
■■■
действие на реакцию гистамина в коже. Эти результаты показали большую эффективность гидроксизина в рекомендованной дозе в подавлении реакции гистамина по сравнению с другими препаратами. По отношению к новым средствам такие препараты, как гидроксизин и дифенгидрамин, более эффективны для контроля зуда, однако они могут влиять на способность к обучению у детей, на вождение автомобиля и работоспособность у взрослых пациентов [23].
В литературе значительное внимание уделяется применению антигистаминных препаратов при бронхиальной астме (БА). В соответствии с согласительными документами GINA (2009), ARIA (2008), Национальной программой «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» антиаллергические средства ингибируют атопический процесс и при сопутствующем аллергическом рините оказывают положительное влияние на течение бронхиальной астмы [24-26]. В «Стандартах медицинской помощи больным бронхиальной астмой» цетиризин, лора-тадин, хлоропирамин рекомендованы к применению только при наличии сопутствующих проявлений аллергии [27].
В одном из клинических исследований авторы наблюдали эффективность назначения кетотифена при бронхиальной астме у детей. В результате отмечалось уменьшение астматических приступов, нормализация показателей пикфлоуметрии, снижение потребности в бронходилататорах и ингаляционных глюкокортикостероидах. [28]. В систематическом обзоре, в который были включены 26 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, объединивших 1826 детей в возрасте от 4 мес до 18 лет, авторы пришли к выводу, что соотношение детей, которые уменьшили или прекратили лечение бронходилататорами, было значительно больше в группе пациентов, получавших кето-тифен. Однако, побочные эффекты — седативный и увеличение веса — отмечались чаще, чем в группе плацебо. Несмотря на то, что кетотифен может улучшать контроль легкой и среднетяжелой астмы у детей, из-за преобладания пациентов с атопией в некоторых исследованиях результаты не могли быть обобщены для всех детей с БА, поэтому обоснованность заключения была ограничена методологическим качеством включенных исследований [29]. Однако, количество исследований с отсутствием доказательства эффекта данного препарата не меньше числа наблюдений положительного результата. В ряде случаев эффективность кетотифена сравнима с плацебо, поэтому его применение в качестве профилактики бронхиальной астмы сомнительно.
Антигистаминные лекарственные средства применяются также при неаллергических заболеваниях, в частности при инфекционно-воспалительной патологии респираторного тракта. Их антихолинергическое действие используют у пациентов с ринитами при риновирусных инфекциях для уменьшения выделения слизи, отечности слизистой оболочки носа, подавления рефлекса чихания. Однако, прямым показанием для назначения антигистаминного препарата на сегодняшний день является аллергический ринит. Применение антигистаминных средств для лечения вирусной инфекции и гриппа не оправдано, поскольку их эффективность при данной патологии не имеет доказательной базы.
Определение уровня общего IgE у 64,6% пациентов, применяющих антигистаминных препараты, не подтвердило
наличие у них аллергии. Очевидно, что пациенты, приобретающие лекарственные средства для лечения аллергического ринита, фактически не имеют аллергически измененной реактивности, что наносит им как экономический, так и терапевтический ущерб [30]. Была проведена оценка эффективности применения антигистаминных препаратов у пациентов с острыми респираторными инфекциями в отношении купирования симптоматики ринита или их влияния на сокращение длительности простудных заболеваний. В обзор были включены рандомизированные плацебо контролируемые исследования по использованию антигистаминных препаратов как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами при лечении простудных заболеваний. Было выявлено, что при использовании антигистаминных средств в качестве монотерапии как у детей, так и у взрослых отсутствует какой-либо клинически значимый эффект в отношении выздоровления. Кроме того, комбинация антигистаминных препаратов и деконгестан-тов не эффективна при использовании у детей раннего возраста [31]. Поскольку антигистаминные препараты могут оказывать неблагоприятное воздействие, риск, связанный с их применением, превышает их потенциальную пользу. Антигистаминные средства целесообразно исключить из числа рекламируемых для лечения симптомов простуды [32].
Кроме купирования назальной симптоматики, применение препаратов этой группы может способствовать подавлению кашля, что наиболее характерно для дифен-гидрамина. Это свойство реализуется за счет непосредственного действия на кашлевой центр. В одном из исследований было показано, что комбинация дек-сбромфенирамин/псевдоэфедрин была значительно более эффективна, чем плацебо в отношении выраженности кашля. Однако данные, подтверждающие способность этих препаратов влиять на выраженность симптомов, в том числе на интенсивность кашля у пациентов после перенесенной инфекции дыхательных путей в анализируемых литературных источниках отсутствуют. Целью обзора, проведенного Cochrane Acute Respiratory Infections Group, была оценка эффективности безрецептурных препаратов для лечения кашля. В рандомизированных контролируемых исследованиях сравнивали эффективность безрецептурных препаратов с плацебо в амбулаторных условиях у детей и взрослых. Оказалось, что применение антигистаминов эффективно не более, чем плацебо при купировании кашля у детей [33]. В похожих исследованиях оценивались дифенгидрамин и другие препараты в терапии кашля при коклюше. Статистически значимого положительного эффекта применения антигистаминов в данном случае обнаружено не было [34].
В практическом здравоохранении антигистаминные средства часто включаются в обычные схемы лечения пневмонии, что может привести к полипрагмазии. В детской практике они особенно часто назначаются в качестве «терапии прикрытия» с целью предупреждения нежелательной реакции на фоне основного лечения. Убедительно доказана неспособность препаратов этой группы предотвращать развитие IgE-обусловленных аллергических реакций при использовании других лекарственных средств, в частности антибиотиков. При такой схеме применения они только маскируют слабую реакцию, но не ограничивают и не предупреждают тяже-
0
1
0
2
о
=;
о
*
<
М
Q.
<
е
о;
§
а
т
S
Q.
5
S
ш
75
■■■ и
ф
а
в
Ф
2
х
у
о
ю
о
л
а
(3
и
V
а
и
0)
2
Щ
а
н
о
а
(0
X
Щ
=;
лые и неконтролируемые проявления лекарственной аллергии [35].
Достаточно часто в амбулаторной практике антигистамины применяются при остром среднем отите — остром воспалении среднего уха вирусной и/или бактериальной природы. Деконгестанты и антигистаминные средства, наряду с антибактериальными, до сих пор остаются наиболее часто назначаемыми препаратами для уменьшения отечности и воспаления в среднем ухе. Согласно систематическим обзорам, проведенным рядом авторов, не обнаружено статистически достоверных доказательств эффективности этих препаратов для лечения отита [36, 37]. Таким образом, эффективность антигистаминных препаратов в терапии ряда аллергических болезней, включение их в схемы лечения инфекционно-воспалительной патологии респираторного тракта у детей требует дальнейшего изучения с точки зрения доказательной медицины.
Для получения представления о реальной практике применения данной группы препаратов в педиатрии и определения целесообразности их назначения при некоторых патологиях необходимы фармакоэпидемиологические исследования. Их результаты могут стать основой фар-макоэкономического анализа, который позволит рационализировать использование ресурсов здравоохранения. Сведения о качественных аспектах фармакотерапии могут стать базой для разработки образовательных и других мероприятий, направленных на оптимизацию лекарственной терапии [38].
А. А. Кораблевой с соавт. был проведен ретроспективный фармакоэпидемиологический анализ практики лечения бронхиальной астмы у детей г. Казани. Согласно этой работе, выявленные недостатки проводимой фармакотерапии проявились дефицитом назначения ингаляционных кортикостероидов, чрезмерно широким использованием стабилизаторов мембран тучных клеток и неадекватными режимами дозирования, а также нерациональным выбором препаратов для купирования обострения болезни. Проведенные образовательные мероприятия позволили оптимизировать врачебные назначения и привести их в соответствие с существующими стандартами [39, 40].
В масштабном, включающем 7 городов России, фарма-коэпидемиологическом исследовании обострения хронического бронхита у пациентов старше 16 лет, было обнаружено, что антигистаминные препараты применялись в 23% случаев. Это свидетельствует о сохраняющейся практике необоснованно широкого использования лекарственных средств с недоказанной эффективностью [41]. Совместно с Российским обществом фармакоэпидемиологии проведено исследование, посвященное применению антигистаминных средств в педиатрической практике. Наиболее часто препараты данной группы назначались при атопическом дерматите, а также аллергическом рините и острой крапивнице/отеке Квинке. Для купирования острых атопических реакций преимущественно использовались антигистаминные препараты I поколения. Нередко они назначались необоснованно — при неаллергической патологии, в том числе при остром бронхите, ОРИ, при подготовке к вакцинации детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом [42].
С учетом приведенных выше литературных сведений, целью нашей работы стало проведение анализа применения антигистаминных препаратов в амбулаторнополиклинических условиях и в стационарах г. Казани,
а также оценка их эффективности в терапии заболеваний нижних дыхательных путей. Было изучено 117 амбулаторных карт детей в возрасте от 1 месяца до 10 лет, получавших антигистаминные средства в одной из центральных поликлиник города. По ним были составлены индивидуальные регистрационные карты, в которых учитывали анамнез, наследственность, заболевание, при котором были назначен антигистаминный препарат, дозы и длительность курса лечения, комбинации с другими лекарственными средствами. Также был проведен ретроспективный анализ 252 медицинских карт стационарных пациентов в возрасте от 10 месяцев до 15 лет с острым обструктивным бронхитом и пневмонией, которым наряду с противовирусной, антибактериальной, муколитической, бронхолитической, жаропонижающей терапией назначали антигистаминный препарат. 87 детей, которым, по данным поликлинических карт, не назначались антигистаминные средства, составили контрольную группу. Оценивались эффективность антигистаминов в терапии бронхолегочных заболеваний и их влияние на общее состояние ребенка, продолжительность обструктивного синдрома, кашля, динамику физикальных и лабораторных данных. Установлено, что врачи детской амбулаторной сети при выборе препарата отдают предпочтение хло-ропирамину (43,59%), лоратадину (13,67%), цетиризину (11,96%) и кетотифену (10,26%). Реже назначались клема-стин (8,55%), дезлоратадин (5,98%), демитинден (5,13%), левоцетиризин (0,85%). Указанный спектр антигистаминных средств использовался при острой респираторной вирусной инфекции, атопическом дерматите, крапивнице, лекарственной и вакцинальной аллергии, обструктивном бронхите, пневмонии, катаральном отите. Анализ медицинских карт стационарных больных показал, что при включении в терапию антигистаминного препарата (хло-ропирамин, лоратадин) при остром обструктивном бронхите не было выявлено достоверного различия по всем изучаемым показателям по сравнению с контрольной группой, а при острой пневмонии отмечалось более продолжительное сохранение респираторных симптомов. Таким образом, по результатам исследования назначение антигистаминных средств не всегда обосновано. Это касается инфекций респираторного тракта, когда дети без клинических проявлений аллергии и при неотягощен-ном аллергологическом анамнезе получали антигистаминный препарат. На основании оценки эффективности антигистаминных средств в терапии заболеваний нижних дыхательных путей установлено, что они не только не способствовали процессу выздоровления, а напротив, его замедляли.
Представленные результаты свидетельствуют о недостаточно обоснованном подходе к использованию антигистаминных препаратов как в условиях стационара, так и на уровне амбулаторно-поликлинического звена.
Таким образом, целесообразно проведение широкомасштабного фармакоэпидемиологического мониторинга и фармакоэкономического анализа лекарственных препаратов данной группы с целью определения наиболее эффективных, безопасных и доступных антигистаминных лекарственных средств для рационального использования ресурсов здравоохранения и оптимизации лекарственной помощи детям. Полученные результаты рекомендуется включить в образовательные программы для врачей педиатров.
76
■■■
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Зайцева О. В. Антигистаминные препараты в практике педиатра: Руководство для врачей. — М., 2006. — 48 с.
2. Гущин И. С. Аллергический ринит: Пособие для врачей. — М., 2000: 54.
3. Зырянов С. К. Использование нерекомендованных лекарств в педиатрии // Педиатрия. — 2005; 5: 19-22.
4. Вайсфельд И. Л. Гистамин в биохимии и физиологии: Монография. — М.: Наука, 1981. — 277 с.
5. ATC classification index with DDDs, 2009. Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2003.WH0 Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, Oslo, Norway. URL: http://www.whocc.no/atcddd
6. Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи: Выпуск 3 / под ред. Р. У Хабриева, А. Г. Чучалина. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. — 800 с.
7. Banerij A. Diphengidramine versus nonsedating antihistamine for acute allergic reactions: A literature review // Allergy Asthma Proc. — 2007; 28 (4): 418-426.
8. Bender B. G. Sedation and performance impairment of diphengidramine and second-generation antihistamines: a metaanalysis // J. Allergy Clin. Immunol. — 2003; 111 (4): 770-776.
9. Cantani A. Antihistamines and the torsade the point in children with allergic rhinitis // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2001; 5 (4): 139-142.
10. Roy M. HERG, a primary human ventricular target of the nonsedating antihistamine terfenadine // Circulation. — 1996; 94 (4): 817-823.
11. Ten Eick A. P Safety of Antihistamines in // Drug Safety. — 2001; 24 (2): 119-147.
12. Чубарев В. Н. Несовместимость антигистаминных препаратов с другими лекарственными средствами // Медицинская сестра. — 1990: 43-48.
13. Taylor R. Cash interests taint drug advice // Nature. — 2005; 437: 1070-1071.
14. Галихина О. В. Особенности потребления противоаллергических лекарственных средств в Республике Татарстан // Казанский медицинский журнал. — 2006; 87 (1): 17-21.
15. Baena-cagnani C. E. Safety and Tolerability of Treatment for Allergic Rhinitis in Children // Drug safety. — 2004; 27 (12): 883-887.
16. Ratner J. M. Meta-analysis of efficacy of ebastine 20 mg compared to loratadine 10 mg and placebo in the symptomatic treatment of seasonal allergic rhinitis // Int. Arch. Allergy Immunol. — 2005; 138 (4): 312-318.
17. Ng K. H. Central nervous system side effects of first- and second-generation antihistamines in school children with perennial allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparative study // Pediatrics. — 2004; 113 (2): 116-121.
18. In vivo antimuscarinic action of the third generation antihistaminergic agent, desloratadine // BMC Pharmacol. — 2005; 5: 13.
19. Баранов А. А. Детская аллергология. Руководство для врачей. — М., 2006. — 688 с.
20. Смирнова Г. И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей. — М.: Московская медицинская академия им. Сеченова, 2006. — 132 с.
21. Wahlgren C. F., Hagermark O., Bergstrom R. The antipruritic effect of a sedative and a non-sedative antihistamine in atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. — 1990; 122: 545-551.
22. Handa S. Comparative efficacy of cetirizine and fexofenadine in the treatment of chronic idiopatic urticaria // J. Dermatolog. Treat. — 2004; 15 (1): 55-57.
23. Suppression of histamine- and allergen-induced skin reactions: comparison of first- and second-generation antihistamine // Annals of Allergy, Asthma and Immunology. — 2009; 102 (6): 495-499.
24. Global Strategy for Asthma Management and Prevention: Global initiative for asthma (GINA). Updated 2009. URL: http://www.ginasthma.org
25. Allergic Rhinitis and it's Impact on Asthma (ARIA), 2008 Update // Allergy. — 2008; 63 (86): 1-160.
26. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 2-е издание. — М.: Издательский дом «Русский врач», 2006. — 100 с.
27. Стандарт медицинской помощи больным бронхиальной астмой. Приложение к приказу Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 7 декабря 2004 г. № 301 // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2005; 1: 75-77.
28. Shakya K. N. Efficacy and tolerability of ketotifen in Nepalese asthmatic children: a clinical study // Kathmandu Univ. Med. J. — 2003; 1 (4): 242-247.
29. Schwarzer G. Ketotifen alone or as additional medication for long-term control of asthma and wheeze in children // Cochrane Database of systematic Reviews. — 2004; 1: CD001384.
30. Szeinbach S. L. Identification of allergic disease among users of antihistamines // J. Manag. Care Pharm. — 2004; 10 (3): 234-238.
31. Sutter I. M. Antihistamines for the common cold // Cochrane Database of systematic Reviews. — 2003; 3: CD001267. DOI: 10.1002/14651858.CD001267. Режим доступа: свободный.
32. Четли Э. Что такое «проблемное лекарство»? Из книги
Э. Четли «Проблемные лекарства» // Главврач. — 2004: 49-58.
33. Chang A. B. Anti-histamines for prolonged non-specific cough in children // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2008; 2: CD005604. DOI: 10.1002/14651858.CD005604 pub3. Режим доступа: свободный.
34. Pillay V., Swingler G. Symptomatic treatment of the cough in whooping cough. Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2003; 4: CD003257. DOI: 10.1002/14651858.CD003257.
35. Смоленов И. В. Роль неантибактериальных лекарственных средств в лечении пневмонии // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2001; 4 (3): 233-238.
36. Coleman C. Decongestants and antihistamines for acute otitis media in children // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2008; 3: CD001727. DOI: 10.1002/14651858.CD001727.pub4. Режим доступа: свободный.
37. Griffin G. Antihistamines and/or decongestants for otitis media with effusion (OME) in children // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2006; 4: CD003423. DOI: 10.1002/14651858. CD003423.pub2. Режим доступа: свободный.
38. Дубина Д. Ш. Фармакоэпидемиология лекарственных средств, применяемых при аллергических заболеваниях у детей. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Волгоград, 2006. — 45 с.
39. Кораблева А. А. Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у детей на основании фармакоэпидемиологических и лабораторно-клинических исследований. Автореф. дис. . канд. мед. наук. — Казань, 2004. — 18 с.
40. Фармакоэпидемиологическая оценка применения лекарственных средств в терапии бронхиальной астмы у детей // Казанский медицинский журнал. — 2003; 84 (1): 34-38.
41. Фармакотерапия обострения хронического бронхита в амбулаторной практике: результаты фармакоэпидемиологического исследования // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2001; 3 (2).
42. Бычковская С. В., Бобровничая А. М., Груздева Н. С. и др. Материалы научно-практической конференции, посвященной 60-летию Краевой клинической больницы. — Красноярск, 2002.
0
1
0
2
О
Л
О
К
А
Р
А
е
о;
§
ЕСК
т
И
Р
ТРА
И
Е
77
