CC BY
34
УДК 616-001.8:615.355
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСНЫХ СЕЛЕНСОДЕРЖАЩИХ ВЕЩЕСТВ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ СПОСОБАХ ВВЕДЕНИЯ
Д. В. Сосин1, А. В. Евсеев1, Э. А. Парфенов2, В. А. Правдивцев1, М. А. Евсеева1
1Кафедра нормальной физиологии Смоленской государственной медицинской академии,
Россия, 214019, Смоленск, ул. Крупской, 28 2НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей Российского онкологического научного центра им. Н. Н. Блохина РАМН, Россия,115478, Москва, Каширское шоссе, 24
В опытах на мышах, подвергнутых воздействию острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипоксии с гипобарией, проведен скрининг антигипоксантов среди 9-ти новых селенсодержащих металлокомплекс-ных соединений при различных способах введения веществ (внутрибрюшинно, внутрь). Установлено, что два химических соединения - nQ1983 и nQ2170 - на обеих моделях гипоксии демонстрируют защитный эффект, превосходящий эффекты известных антигипоксантов, таких как амтизол и бемитил. Выявлена зависимость между выраженностью защитного действия изученных веществ и вызываемой ими гипотермией. Впервые обнаружено отчетливое антигипоксическое действие некоторых селенсодержащих веществ после их введения внутрь, сопоставимое с результатами, полученными после внутрибрюшинно-го введения.
Ключевые слова: мыши, острая гипоксия, антигипоксанты, способы введения
ANTIHYPOXIC ACTION OF SELENIUM CONTAINING METAL COMPLEX SUBSTANCES IN VARIOUS MODES OF ADMINISTRATION
D. V. Sosin1, A. V. Yevseyev1, E. A. Parfenov2, V. A. Pravdivtsev1, M. A. Yevseyeva1
1Smolensk State Medical Academy, 214019, Krupskoy str., 28, Smolensk, Russia
2Russian Oncological Scientific Center named after N. N. Blokhin, Russia, 115478, Moscow, Kashirskoye Av., 24
In experiments on mice undergone to an acute hypercapnic hypoxia and an acute hypobaric hypoxia a screening of antihypoxants among new selenium containing metal complex substances was performed after their intra-abdominal and oral introductions. It was found that substances nQ1983 and nQ2170 on both models of hypoxia make the defensive effects surpassing actions well-known antihypoxants such as amthizole and bemythil. It was established that antihypoxw affects of studied substances depend on their caused hypothermia. For the first time the protective action of selenium containing metal complex compounds was demonstrated after their introduction per os.
Keywords: mice, acute hypoxia, antihypoxants, mode of administration
Эндогенная гипоксия является фактором, осложняющим течение различных заболеваний и патологических состояний [13]. В свою очередь здоровый организм, как известно, чаще подвергается воздействию экзогенных форм гипоксии, обусловленных уменьшением парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе или в используемой для дыхания смеси газов [14].
Многие исследования подтвердили возможность повышения резистентности организма к остро нарастающей экзогенной гипоксии путем применения фармакологических веществ из категории антигипок-сайтов [4, 7]. В последние годы появились сведения о высокой антигипоксической активности целого ряда металлокомплексных соединений, содержащих в качестве металла двухвалентный цинк [5, 10]. Тем не менее, к наиболее серьезным недостаткам указанных химических веществ и прочих известных антигипоксантов, способных реально защитить организм от последствий острой гипоксии экзогенной природы, относят их низкую эффективность после приема per os.
Целью работы явилось изучение влияния новых селенсодержащих металлокомплексных соединений ^п2+) после их парентерального и энтераль-ного введения на резистентность мышей к острой экзогенной гипоксии.
Методика
Опыты выполнены на 432 мышах-самцах линии CBF1 массой 20-30 г. Скрининг потенциальных анти-гипоксантов проводили на двух моделях острой гипоксии - острой гипоксии с гиперкапнией (ОГ+Гк) и острой гипоксии с гипобарией (ОГ+Гб) в соответствии с «Методическими рекомендациями по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксиче-ских средств» ФК МЗ СССР (1990). Состояние ОГ+Гк у мышей формировали помещая их в герметичные стеклянные емкости объемом 0,25 л. Регистрировали продолжительность жизни мышей, которую выражали в минутах. Гибель животных констатировали в момент полной остановки дыхания [8].
Таблица 1. Исследованные селенсодержащие металлокомплексные соединения
Шифр вещества Лиганд, модифицированный селеном Дополнительный лиганд
nQ1969 4-Гидроксикумарин нет
nQ1970 3-Ацетилкумарин нет
nQ1981 4-Гидрокси-3-ацетилкумарин нет
nQ1983 3-Гидрокси-2-этил-5-метилпиридин нет
nQ1987 Ацетофенон 2-Меркаптобензим-имидазол
nQ2078 2,6-Диметилбензохинон Дихлоруксусная кислота
nQ2083 Диметилглиоксим нет
nQ2170 Ацетальдегид Ацетальдегид
nQ2252 Резацетофенон нет
Состояние ОГ+Гб обеспечивали путем разряжения вдыхаемого воздуха с помощью насоса Камовского до 185 мм рт. ст., что соответствовало высоте 11 000 м над уровнем моря (смертельная площадка) при скорости «подъема» 50 м/сек. Предварительно мышей делили на группы высокоустойчивых и низкоустойчивых к гипоксии по показателю «резервное время». Показатель «резервное время» регистрировали сразу после достижения животным смертельной площадки вплоть до возникновения 2-го агонального вдоха [9]. Мышей, выдержавших воздействие гипоксии на протяжении 5-10 мин, относили к категории низкоустойчивых, а переживших 10-минутный интервал - к высокоустойчивым [2]. В последующем в опытах использовали только низкоустойчивых к острой гипоксии животных.
У всех мышей за 1 час до начала эксперимента и непосредственно перед помещением в условия гипоксии измеряли ректальную температуру электротермометром ТПЭМ-1.
В ходе скрининга были изучены 9 новых се-ленсодержащих металлокомплексных соединений (табл. 1). Исследуемые вещества растворяли в дистиллированной воде (0,3 мл) с добавлением тви-на-80. Введение осуществляли однократно внутри-брюшинно (в/б) или внутрь за 1 час до помещения в условия гипоксии в дозах 10, 25, 50, 100 мг/кг. Для введения внутрь использовали эластичный зонд длиной 10 мм. Животным контрольных групп вводили равный объем растворителя.
В качестве препаратов сравнения были использованы известные антигипоксические вещества, относящиеся к производным аминотиолов - амтизол и бемитил [6]. Антигипоксанты вводили животным теми же способами и в аналогичных дозах за 1 час до помещения в условия опыта.
Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью пакета стандартных программ STATISTICA for Windows 6.0. Для оценки достоверности различий сравниваемых величин использовали t-критерий Стьюдента [11].
Результаты исследования
Защитное действие новых изученных селенсо-держащих металлокомплексных соединений после их парентерального и энтерального введения мышам в условиях ОГ+Гк и ОГ+ГБ проявлялось в различной степени. Как видно из таблицы 2, после в/б введения в ходе формирования ОГ+Гк положительно зарекомендовали себя 7 из 9-ти селенсодер-жащих металлокомплексных соединений, исключая вещества ^2083 и ^2252.
Наиболее отчетливый дозозависимый эффект продемонстрировали соединения ^1983 и ^2170. Так в дозах 25, 50 и 100 мг/кг вещество ^1983 повышало резистентность мышей к гипоксии с ги-перкапнией соответственно на 35,1, 99,1 и 178,8%. В этих же дозах вещество ^2170 обеспечивало прирост продолжительности жизни мышей на 94,8, 190,8 и 244,9%.
После введения внутрь защитное действие при ОГ+Гк было отмечено только у 4-х веществ -^1969, ^1983, ^1987 и ^2170. Наиболее яркий эффект вновь обнаружили соединения, показавшие максимальную активность после в/б введения, а именно ^1987 и ^2170. Следует отметить, что одно из изученных соединений (^2078) на обеих моделях острой гипоксии продемонстрировало достоверный дозозависимый негативный эффект.
Как видно из таблицы 3, на фоне ОГ+Гб после в/б введения селенсодержащих веществ положительный эффект был выявлен у тех же 7-и соединений - ^1969, ^1970, ^1981, ^1983, ^1987, ^2083, ^2170. По уровню своей активности и широте терапевтических доз с наилучшей стороны себя показало вещество ^1983. Так, при ОГ+Гб указанное металлокомплексное соединение после в/б введения в дозе 25 мг/кг повышало резервное время мышей на 220,9%, а в дозе 50 мг/кг - на 410,4%. Столь же заметный эффект вещества ^1983 был обнаружен и после его введения внутрь. Однако в дозе 100 мг/кг результат действия вещества был либо незначительным, либо не выявлялся.
Таблица 2. Влияние селенсодержащих соединений на устойчивость мышей к условиям острой гипоксии с гиперкапнией после внутрибрюшинного (в/б) введения и введения внутрь
№ п/п Шифр вещества Доза мг/кг Продолжительность жизни после в/б введения (мин) Продолжительность жизни после введения внутрь (мин)
Контроль - 25,37±2,77 24,52±3,46
1 ^1969 10 25 50 100 30,36±3,28 31,67±2,43 34,85±3,76* 47,02±2,47* 24,27±2,63 26,42±2,75 29,23±3,62 31,75±4,21*
Контроль - 26,62±3,42 25,23±2,12
2 ^1970 10 25 50 100 26,54±2,37 25,66±2,96 26,04±2,17 42,06±2,67* 21,43±2,56 19,45±2,87 19,12±2,64 24,55±2,37
Контроль - 24,22±2,64 25,18±2,74
3 ^1981 10 25 50 100 30,55±3,06 31,37±2,92 34,73±3,21* 34,67±2,48* 26,48±2,89 24,26±2,54 24,73±3,21 27,11±3,05
Контроль - 23,73±2,65 25,73±2,65
4 ^1983 10 25 50 100 29,47±2,43 32,05±3,07* 47,24±3,92* 66,16±2,45* 39,24±3,52* 57,42±3,63* 75,00±3,72* 91,42±4,92*
Контроль - 29,65±3,16 25,95±2,14
5 ^1987 10 25 50 100 32,50±3,25 38,43±2,36* 39,64±2,87* 34,48±3,12 26,53±2,95 29,64±2,47 33,56±2,65* 38,33±3,11*
Контроль - 25,37±2,77 27,17±2,24
6 ^2078 10 25 50 100 27,42±3,24 25,21±3,49 22,25±2,87 17,34±2,78* 26,89±2,25 21,11±3,64 19,34±2,68* 15,77±2,10*
Контроль - 26,46±3,32 26,16±2,42
7 ^2083 10 25 50 100 30,11±3,14 25,47±3,46 28,37±3,62 25,43±2,22 29,45±3,60 26,24±2,98 27,55±3,43 25,31±3,06
Контроль - 26,21±3,13 25,44±2,98
8 ^2170 10 25 50 100 39,24±2,87* 51,06±4,28* 76,23±3,53* 90,39±2,36* 29,24±2,87 38,31±3,74* 68,56±2,65* 73,13±3,91*
Контроль - 22,52±2,46 29,02±2,13
9 ^2252 10 25 50 100 23,85±4,23 25,45±3,28 27,82±2,95 27,56±3,18 29,76±3,36 27,21±4,12 24,32±3,24 25,48±3,21
Примечание. Здесь и далее: * - достоверность различий по отношению к контрольной группе при р<0,05.
Таблица 3. Влияние селенсодержащих соединений на устойчивость мышей к условиям острой гипоксии с гипобарией после внутрибрюшинного (в/б) введения и введения внутрь
№ n/n Шифр вещества Доза мг/кг Резервное время после в/б введения (мин) Резервное время после введения внутрь (мин)
Контроль - 5,43±0,45 5,21±0,48
1 ^1969 10 25 50 100 4,35±0,33 4,77±0,61 7,48±0,45 9,13±0,53* 4,57±0,54 5,03±0,65 9,19±0,49* 11,36±1,01*
Контроль - 5,22±0,51 4,89±0,58
2 ^1970 10 25 50 100 5,47±0,72 5,89±0,53 6,88±0,71 10,13±1,35* 5,02±0,61 4,05±0,60 6,10±1,23 9,54±0,99*
Контроль - 4,39±0,59 4,36±0,62
3 ^1981 10 25 50 100 4,49±0,70 5,95±1,18 7,61±1,01* 11,38±1,59* 5,20±0,44 5,81±0,79 8,55±0,52* 10,32±0,58*
Контроль - 5,12±0,21 4,74±0,37
4 ^1983 10 25 50 100 5,68±0,35 16,43±0,47* 26,13±0,58* 25,22±0,54* 9,82±0,53* 17,38±0,52* 25,27±0,81* 21,33±1,00*
Контроль - 6,03±0,76 5,47±0,50
5 ^1987 10 25 50 100 5,11±0,37 9,13±1,04* 13,87±1,42* 12,12±1,77* 4,56±0,47 7,49±0,69 14,40±1,10* 16,01±1,46*
Контроль - 5,19±0,56 5,51±0,33
6 ^2078 10 25 50 100 4,70±0,29 5,30±0,71 8,89±1,05 7,98±1,47 5,28±0,48 4,58±0,22 4,02±0,70 5,30±0,24
Контроль - 4,87±0,64 5,49±0,60
7 ^2083 10 25 50 100 6,43±0,70 7,50±0,49 9,47±0,85* 12,19±1,38* 4,71±0,29 6,33±0,77 8,29±0,95 9,79±0,61*
Контроль - 6,01±0,44 5,30±0,59
8 ^2170 10 25 50 100 8,73±1,63 12,94±1,39* 15,40±1,70* 18,36±1,98* 5,04±0,49 7,75±0,66 9,11±0,52* 12,33±0,68*
Контроль - 4,57±0,20 5,03±0,63
9 ^2252 10 25 50 100 4,65±0,60 5,28±0,49 6,26±0,63 6,93±0,68 4,80±0,32 5,47±0,81 6,12±0,59 5,42±0,50
Вещества сравнения на модели ОГ+Гк обнаружили отчетливый антигипоксический эффект только после в/б введения - в дозах 25, 50, 100 мг/кг для амтизола и 50, 100 мг/кг для бемитила (табл. 4). Было отмечено, что эффективность эталонных ан-тигипоксантов значительно уступала таковой се-ленсодержащих веществ ^1983 и ^2170.
В условиях формирования ОГ+Гб антигипок-санты амтизол и бемитил после в/б введения также существенно повышали резистентность мышей (табл. 4). Эффект амтизола становился достоверным уже в дозе 25 мг/кг - резервное время увеличивалось почти на 200% от контроля. Дозы 50 и 100 мг/кг обеспечивали близкий по выраженности результат -прирост показателя составил соответственно 325,4 и 365,2%. Необходимо отметить, что после введения внутрь амтизол проявлял защитный эффект только в дозе 100 мг/кг - прирост резервного времени составил 90,1%. Бемитил, введенный в/б, оказывал при ОГ+Гб сравнительно мягкое действие, а после введения внутрь терял эффективность (табл. 4).
Анализ результативности эталонных антигипок-сантов с наиболее активными селенсодержащими металлокомплексными соединениями ^1983 и ^2170 позволил сделать заключение об их относительно низкой конкурентоспособности по сравнению с новыми химическими соединениями, особенно после введения внутрь.
В процессе выполнения исследования было отмечено, что антигипоксическое действие всех изученных веществ, включая и вещества сравнения, на выбранных для скрининга моделях острой экзогенной гипоксии, напрямую зависело от выраженности гипотермического действия металлокомплексных соединений. На рисунках 1 и 2 приведены диаграммы, позволяющие оценить влияния металлоком-плексных соединений ^1983 и ^2170, проявивших наибольшую антигипоксическую активность после в/б введения и введения внутрь, на параметры ректальной температуры мышей и сопоставить их с эффектами эталонных антигипоксантов. Следует подчеркнуть, что индуцированная фарма-
Таблица 4. Влияние амтизола и бемитила на устойчивость мышей к острой гипоксии
с гиперкапнией и острой гипоксии с гипобарией
после внутрибрюшинного (в/б) введения и введения внутрь
ОСТРАЯ ГИПОКСИЯ С ГИПЕРКАПНИЕЙ
№ п/п Название вещества Доза мг/кг Продолжительность жизни после в/б введения (мин) Продолжительность жизни после введения внутрь (мин)
Контроль - 23,45±2,13 24,58±2,10
1 Амтизол 10 25 50 100 24,30±3,43 33,67±2,80* 47,54±2,06* 60,18±2,55* 25,59±2,69 26,48±3,40 26,00±3,56 26,39±4,11
Контроль - 22,38±2,43 23,66±3,22
2 Бемитил 10 25 50 100 22,56±2,62 25,05±3,46 35,17±2,39* 39,65±3,15* 25,00±2,85 25,21±2,36 27,19±3,08 26,82±3,57
ОСТРАЯ ГИПОКСИЯ С ГИПОБАРИЕЙ
№ п/п Название вещества Доза мг/кг Резервное время после в/б введения (мин) Резервное время после введения внутрь (мин)
Контроль - 6,00±0,48 5,51±0,53
1 Амтизол 10 25 50 100 7,45±0,43 17,80±0,57* 25,63±1,30* 28,03±1,63* 4,86±0,39 5,63±0,47 7,02±0,91 10,38±0,75*
Контроль - 5,34±0,52 5,09±0,46
2 Бемитил 10 25 50 100 5,68±0,50 6,74±0,28 9,94±0,64* 11,59±1,02* 5,61±0,47 6,72±0,52 6,33±0,70 6,12±0,67
кологическими средствами гипотермия в наших опытах закономерно приводила к снижению общей активности животных с визуально определяемым замедлением дыхательной активности.
Как видно из диаграмм (рис. 2), гипотермиче-ское действие селенсодержащих веществ ^1983 и ^2170 заметно превосходит эффекты амтизола и бемитила, причем влияние эталонных веществ на ректальную температуру после их введения внутрь в аналогичных дозах либо резко снижается (амти-зол), либо отсутствует (бемитил).
Обсуждение результатов
Согласно результатам выполненного скрининга антигипоксантов, продолжительность жизни мышей, находившихся в условиях ОГ+Гк, в разных группах контроля варьировала от 22,38±2,43 до 29,65±3,16 мин. При формировании у животных состояния ОГ+Гб диапазон отклонений показателя «резервное временя» был в пределах от 4,36±0,62 до 6,03±0,76 мин. Таким образом, исходный уровень резистентности животных к воздействию ОГ+Гк и ОГ+Гб значимо не отличался от результатов, полученных другими авторами [1, 9].
В ходе исследования было установлено, что при развитии у мышей состояний ОГ+Гк и ОГ+Гб подавляющее большинство изученных веществ, относящихся к категории селенсодержащих металло-комплексных соединений, демонстрируют разной степени выраженности защитное действие. При этом наибольший интерес в плане перспективы применения в качестве антигипоксантов, с нашей точки зрения, представляют 2 металлокомплексных соединения, а именно вещество ^1983, имеющие в качестве селенсодержащего лиганда 3-гидрокси-2-этил-5-метилпиридин, и вещество ^2170, у которого в качестве селенсодержащего лиганда фигурировал ацетальдегид при наличии второй молекулы ацеталь-
дегида в виде дополнительного лиганда. Оба соединения на моделях острой экзогенной гипоксии обеспечили отчетливый дозозависимый защитный эффект как при парентеральном введении, так и после введения веществ внутрь. Особое значение, как мы считаем, имеет факт выявления антигипоксического эффекта у изученных соединений после их введения внутрь. Проведенный литературный поиск не позволил обнаружить каких-либо сведений о наличии у известных или же новых фармакологических веществ выраженного защитного действия при остром нарастании у животного состояния экзогенной гипоксии после их использования per os. Практически все данные, полученные в работах по изучению влияний химических соединений на резистентность животных к ОГ+Гк и ОГ+Гб, являются результатами опытов, в которых вещества вводились исключительно парентерально [6, 7, 9, 13]. В наших опытах применение селенсодержащих металлокомплексных соединений внутрь в диапазоне выбранных для исследования доз обеспечивало эффект вполне сопоставимый с в/б введением. В то же время, анализ результатов измерения ректальной температуры показал, что формирование защитного эффекта металлокомплексных соединений происходит практически с равной скоростью вне зависимости от способа введения.
Выявление зависимости степени выраженности защитного действия изученных металлокомплекс-ных соединений от ими же вызванного гипотерми-ческого эффекта позволило сделать предположения относительно возможных механизмов реализации их антигипоксического действия. Данные литературы, результаты выполненного исследования, опыт наших прежних работ, в которых изучалось антиги-поксическое действие цинксодержащих комплексных производных аминотиолов и, в частности, вещества nQ1104 (бис (К-ацетил^-цистеинато) цинк (II)
Рис. 1. Влияние некоторых металлокомплексных соединений (лЦ1983, пЦ2170) и веществ сравнения (амтизол, бемитил) на ректальную температуру у мышей через 1 час после в/б введения
Рис. 2. Влияние некоторых металлокомплексных соединений (лЦ1983, пЦ2170) и веществ сравнения (амтизол, бемитил) на ректальную температуру у мышей через 1 час после введения внутрь
сульфат октагидрат), позволяют с высокой степенью достоверности отнести вещества nQ1983 и nQ2170 к группе антигипоксантов метаболического типа действия [3, 5, 12, 13]. Как известно, снижая энергетические потребности организма, такого рода вещества могут существенно влиять на выживаемость животных в условиях ограниченного доступа кислорода из внешней среды, например, высоко в горах или же в аварийных ситуациях, сопровождающихся герметизацией рабочих отсеков технических устройств, подземных сооружений и жилых помещений [4, 6, 13].
Отдельного рассмотрения заслуживают данные, полученные на моделях ОГ+Гк и ОГ+Гб, о защитном действии эталонных антигипоксических средств. Амтизол и бемитил, в целом, подтвердили свою высокую эффективность при формировании у животных острых экзогенных гипоксических состояний. Однако их протективный эффект, как выяснилось, все же уступал действию селенсодержащих веществ даже после в/б введения. В случае же применения веществ per os результативность амтизола резко снижалась, а для бемитила становилась практически нулевой.
Выводы
1. Проведенный в условиях острой гипоксии с гиперкапнией и острой гипоксии с гипоба-рией скрининг антигипоксантов среди 9-и новых селенсодержащих металлокомплекс-ных соединений позволил выявить 2 высокоэффективных вещества ^1983 и ^2170, обеспечивающих значительное повышение резистентности мышей к остро нарастающей экзогенной гипоксии.
2. Выраженность защитного действия всех изученных веществ в условиях острой экзогенной гипоксии во многом зависит от их способности снижать ректальную температуру животных.
3. Антигипоксическая активность наиболее эффективных селенсодержащих металлоком-плексных соединений (^1983, ^2170) существенно превышает таковую веществ сравнения (амтизол, бемитил) после внутрибрюшинного введения и сохраняется, в отличие от последних, после приема внутрь.
Список литературы
1. Арбаева М. В. Изучение антигипоксической активности хелаторов разных типов: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Смоленск, 2004. - 22 с.
2. Богданов Н. Н., Солдатов П. Э., Маркина Н. В. Чувствительность к гипобарической гипоксии мышей, селектированных на большую и малую массу мозга // Бюл. эксперим. биол. и медицины. - 2001. - Т.132, № 12. - С. 614-616.
3. Василенко А. М. Максимальное потребление кислорода как критерий устойчивости человека к гипоксии, гипер-и гипотермии // Косм. биол. и авиакосм. медицины. - 1980. - Т. 14, № 6. - С. 3-10.
4. Виноградов В. М., Криворучко Б. И. Фармакологическая защита мозга от гипоксии // Психофармакол. и биол. наркологии. - 2001. - Т.1. - С. 27-37.
5. Евсеев А. В., Шабанов П. Д., Парфенов Э. А., Правдивцев В. А. Острая гипоксия: механизмы развития и коррекция антиоксидантами. - СПб.: Элби-СПб, 2007. - 224 с.
6. Зарубина И. В., Шабанов П. Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. - СПб.: ООО «Изд. Н-Л», 2004. - 368 с.
7. Катунина Н. П. Противогипоксическая активность новых аминофенильных производных 3-оксипиридина и ада-мантильных производных пиридина // Наука и современность - 2010. Сб. матер. V Междунар. науч. - практич. конф. - Новосибирск, 2010. - Ч.2. - С.300-305.
8. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л. Д. Лукьяновой. - М., 1990. - 19 с.
9. Новиков В. Е., Катунина Н. П. Фармакология и биохимия гипоксии // Обзоры по клинич. фармакол. и лекарств. терапии. - 2002. - Т. 1-2. - С. 73-87.
10. Сосин Д. В., Евсеев А. В., Правдивцев В. А., Парфёнов Э. А., Евсеева М. А. Антигипоксический эффект новых металлокомплексных селенсодержащих соединений // Тез. докл. XXI съезда Физиологич. общества им. И. П. Павлова, 19-25 сент. 2010 г., Калуга. - Москва-Калуга, 2010. - С. 575.
11. Урбах В. Ю. Биометрические методы. - М.: Наука, 1964. - 185 с.
12. Чернобаева Г. Н., Лукьянова Л. Д. Дудченко А. М. и др. Коррекция энергетического обмена мозга при ишемии с помощью антигипоксантов метаболического типа с учетом индивидуальной чувствительности организма к кислородной недостаточности // Человек и лекарство. Тез. докл. IX Рос. нац. конгр. - М., 2002. - С. 720.
13. Шабанов П. Д., Зарубина И. В., Новиков В. Е., Цыган В. Н.. Метаболические корректоры гипоксии / Под ред. А. Б. Белевитина. - СПб.: Информ-Новигатор, 2010. - 912 с.
14. Hochachka P. W., Somero G. N. Biochemical adaptation-mechanism and process in physiological evolution. - New York: Oxford University Press, 2001. - 248 p.
