CC BY
723
МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРИ ЛАКТАЦИИ Бачински Н.Г.1, Василаке Е.В.2, Гуцу И.А.3, Каракаш А.В.4, Кияну М.Г.5, Спыносу Г.А.6, Михалаки-Ангел М.Ф.7 Email: Baczynski695@scientifictext.ru
1Бачински Николай Георгиевич - доктор медицинских наук, профессор;
2Василаке Евгения Васильевна - резидент;
3Гуцу Ина Александровна - ассистент;
4Каракаш Анастасия Васильевна - резидент;
5Кияну Марин Григорьевич - ассистент;
6Спыносу Галина Александровна - ассистент; 7Михалаки-Ангел Мария Федоровна - ассистент, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, Государственный университет медицины и фармации им. Николая Тестемицану, г. Кишинев, Республика Молдова
Аннотация: приоритетность грудного вскармливания диктует необходимость рационального подхода к назначению лекарств кормящим матерям для минимизации нежелательного влияния на ребенка. При назначении лекарственных препаратов во время лактации врач должен руководствоваться данными клинических исследований и научно-обоснованных руководств, которые основаны на обобщении фармакокинетических и фармакодинамических параметров лекарств у кормящих женщин. При отсутствии такой информации, необходимо тщательно изучить физико-химические свойства, биодоступность, связывание с белками крови, объем распределения, пути метаболизма и выведения лекарств, а также свойства барьера между кровью и молоком и особенности проникновения в разные периоды лактации. Ключевые слова: антигипертензивные препараты, кормление грудью, молоко, младенец.
USE OF ANTIHYPERTENSIVE DRUGS DURING LACTATION Baczynski N.G.1, Vasilake E.V.2, Gutsu I.A.3, Karakash A.V.4, Kiyanu M.G.5, Spynosu G.A.6, Mihalaki-Anghel M.F.7
1Baczynski Nikolai Georgievich - Doctor of Medical Sciences, Professor;
2Vasilake Evgeniya Vasilievna - Resident;
3Gutsu Ina Alexandrovna - Assistant Professor;
4Karakash Anastasia Vasilievna - Resident;
5Kiyanu Marin Grigorievich - Assistant Professor; 6Spynosu Galina Alexandrovna - Assistant Professor; 7Mihalaki-Anghel Maria Fedorovna - Assistant Professor; DEPARTMENT OF PHARMACOLOGY AND CLINICAL PHARMACOLOGY, NICOLAE TESTEMITANU STATE UNIVERSITY OF MEDICINE AND PHARMACY,
KISHINEV, REPUBLIC OF MOLDOVA
Abstract: the priority of breastfeeding determines the need for a rational approach to prescribing drugs to nursing mothers for minimize side effects in child. When prescribing drugs during lactation, doctor should be guided by the data of clinical studies and evidence-based guidelines, which relies on the generalization of the pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters of drugs in lactating women. In the absence of such information, it is necessary to study carefully the physicochemical properties, bioavailability, plasma protein binding, volume of distribution, drug metabolism and
excretion pathways, as well and the properties of blood-milk barrier and the peculiarities of
penetration in differentperiods of lactation.
Keywords: antihypertensive drugs, breastfeeding, milk, baby.
Многочисленные исследования показали, что основной причиной преждевременного прекращения грудного вскармливания является необходимость использования лекарств, а число женщин очень велико. От 90% до 99% женщин, кормящих грудью, получают лекарства в течение первой недели после родов. Один из наиболее частых вопросов, с которыми сталкиваются педиатры, акушеры-гинекологи и семейные врачи, касается использования различных препаратов во время кормления грудью, особенно в раннем неонатальном периоде. Назначение лекарств кормящим матерям является сложным процессом и должно решаться на основании достоверных данных. Наиболее доступной информацией для большинства врачей является инструкция к применению препарата и реже научно-обоснованная литература и впоследствии они рекомендуют матерям временно не кормить грудью, хотя в большинстве случаев женщины могут продолжать кормить грудью и принимать лекарства без риска для младенца. Этот осторожный подход часто может быть ненужным, в зависимости от фармакокинетики и фармакодинамики препарата, уровня его экскреции в грудном молоке или его широкого использования в педиатрии. Как следствие, матери, которые не собираются прекращать грудное вскармливание, могут принять решение не принимать лекарства или перейти на альтернативные лекарства, на натуральные продукты или самолечение, подвергая себя и своих детей риску употребления продуктов, безопасность которых при грудном вскармливании не доказана. Основными официальными источниками информации о применении лекарств в период лактации являются сводная информация о характеристиках продукта и инструкция по применению, предоставленная регулирующими органами для медицинских работников и пользователей, соответственно. Однако информация о безопасности лекарств, предоставляемая национальными и международными агентствами и научными обществами, не является единообразной, и часто инструкции разных производителей одинаковых лекарств содержат неидентичную или противоречивую информацию. Вопрос об использовании лекарств в период лактации следует решать в каждом конкретном случае на основе потребностей матери, возраста ребенка, практики кормления детей грудного возраста, а следовательно, фармакокинетики и фармакодинамики доступных лекарств, отдавая предпочтение лекарствам с низким соотношением концентрации молоко/плазма. Исходя из этого необходимо сопоставить информацию предоставленную официальными источниками и полученную из научных источников относительно безопасности использования лекарств, в том числе антигипертензивных препаратов, во время грудного вскармливания для принятия сбалансированного и разумного решения [1, 4, 20, 21].
Для сопоставления данных о возможности использования лекарств во время кормления грудью наиболее приемлемо изучение содержания инструкции по применению препарата (ИП)(листок-вкладыша для пациента) и общей характериатики лекарственного средства (ОХЛС), представленных руководящими органами Европейского Союза (ЕС) и США, и сведений из научных источниках. Из ЕС включены два агентства: Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) которая осуществляет централизованную европейскую процедуру оегистрации, и национальные компетентные органы (НКО) в Европейском экономическом пространстве. Из США использовались данные Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Среди научных источников информации, представляют особый интерес «Лекарства и грудное молоко» Хейла и Роу (Hale and Rowe's Medications and Mothers 'Milk) и база данных Drugs and Lactation Database (LactMed) из-за их непрерывного обновления. Авторы «Лекарства и грудное молоко» предлагают классификацию по пяти
категориям (Ь1 - L5), основанную на риске для младенца в период лактации (таблица 1). LactMed-это онлайн-база данных по лекарствам и кормлению грудью, предоставляемая системой ТОХ№ЕТ Национальной медицинской библиотеки Национального института Здоровья США [1, 20].
Таблица 1. Категории риска лекарств во время лактации по Хейлу и Роу [1, 6]
Классификация Характеристика
L1 (совместимый) Препарат, который принимался большим количеством кормящих матерей без какого-либо наблюдаемого усиления побочных эффектов у младенца. Контролируемые исследования на кормящих женщинах не могут продемонстрировать риск для младенца, и вероятность причинения вреда грудному ребенку невелика, или препарат не всасывается при пероральном поступлении у детей.
L2 (вероятно, совместимый) Препарат, который изучался у ограниченного числа кормящих женщин без увеличения побочных эффектов у младенца и/или отсутствием доказательств очевидного риска, обусловленный применением препарата у кормящей женщины.
L3 (вероятно, совместимый). Нет контролируемых исследований у кормящих женщин, однако возможен риск неблагоприятных последствий для ребенка на грудном вскармливании, или контролируемые исследования показывают только минимальные неблагоприятные побочные эффекты. Препараты следует назначать только в том случае, если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для ребенка. (Новые лекарства, которые не имеют абсолютно никаких опубликованных данных, автоматически попадают в эту категорию, независимо от того, насколько они безопасны.)
L4 (возможно, опасный) Существуют положительные доказательства риска для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или влияния на продукцию молока, но выгоды от использования у кормящих матерей могут быть приемлемыми, несмотря на риск для младенца (если препарат используется по жизненным показаниям, для лечения неотложных состояний или серьезных заболеваний, для которых более безопасные лекарства не могут быть использованы или неэффективны).
L5 (опасный) Исследования у кормящих матерей показали, что существует значительный и задокументированный риск для младенца, основанный на исследованиях у человека, или это лекарство с высоким риском причинения значительного вреда младенцу. Риск применения препарата у кормящих женщин явно перевешивает любые возможные выгоды от грудного вскармливания. Препарат противопоказан при грудном вскармливании.
Лекарства проникают в молоко в основном путем простой диффузии и в определенных случаях при участии трансмембранных транспортных систем (гликопротеина-Р, транспортеры органических анионов и катионов и др.). Способность препаратов попадать в молоко в значительной степени определяется физико-химическими свойствами лекарств (молекулярная масса, липофильность, растворимость в воде, связывание с белками плазмы, константа ионизации), а также материнскими факторами (концентрация лекарства в плазме). Очевидно, что препараты с малой молекулярной массой могут интенсивнее проникать в молоко, тогда как лекарства с большой молекулярной массой в меньшей степени. Чем больше связанная фракция лекарства в плазме крови, тем меньше возможность транспорта через эпителий молочных желез. Константа ионизации (рКа) веществ определяет их способность находиться в ионизированной или неионизированной форме в соответствующей среде в зависимости от рН. Лекарства, которые имеют основные свойства (более высокие значения рКа), находясь преймущественно в
неионизированной форме в плазме матери, могут проникать и стать сильно ионизированными при pH молока (6,6-7,2) и оставаться в молоке. Препараты с высокой липофильностью могут также накапливаться в липидной фазе грудного молока, и хотя связывание с белками может предотвратить проникновение молекул в молоко, лекарственные препараты также связываются с белками грудного молока. В состав белковой фазы входят альфа^1, альфа^2, бета- и каппа-казеины, альфа-лактоальбумин, бета-лактоглобулин, плазменный альбумин и лактоферрин, а также иммуноглобулины Л, M, G, лизоцим и альфа- 1-кислый гликопротеин. Однако связывание лекарств в грудном молоке обычно слабее, чем в плазме. Лекарства, которые создают низкие уровни в плазме, определяют еще более низкие уровни в молоке. Количество лекарства в грудном молоке оценивается с использованием соотношения концентрации лекарства в молоке и в плазме матери (М/П). Препараты со значением М/П ниже 1 считаются безопасными для ребенка. Относительные дозы для младенцев меньше 10% считаются безопасными, а у большинства сердечно-сосудистых препаратов, в том числе антигипертензивных, она меньше 1% [4, 5, 11, 16, 21, 22].
Проникновение лекарств в молоко путем пассивной диффузии определяется градиентом концентрации, свободной фракцией и неионизированной формой. Концентрация препаратов в грудном молоке зависит от уровня в крови матери, а она будет меньше если лекарство обладает большим объемом распределения. Существует и ретроградная диффузия лекарств из молока в кровь, которая будет тем интенсивнее чем меньше оно ионизировано, менее связано с белками молока и обладает более длительным периодом полувыведения (когда концентрация в молоке будет больше чем в крови матери). Проникновение в молоко зависит и от периода после родов. В раннем послеродовом периоде еще имеются большие промежутки между альвеолярными клетками, что позволяет проникновение лекарств которые, обычно не попадают в зрелое молоко [5, 6, 23].
Артериальная гипертензия (АГ) во время беременности представляет собой серьезную проблему для женщин и младенцев. Во всем мире это важное потенциально опасное для жизни заболевание и причина смерти матери, наряду с повышенной перинатальной заболеваемостью и смертностью. Также, у женщин с гипертензией возможно развитие долгосрочных осложнений, с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний [2].
Беспокойство по поводу осложнений артериальной гипертензии после родов, даже при соответствующем лечении, сохраняется, так как это состояние может занять несколько дней или недель. В послеродовый период, когда жидкость возвращается из интерстициального и внесосудистого отдела во внутрисосудистое пространство, возможны эпизоды высокого артериального давления, что приводит к увеличению послеродовой заболеваемости. Уровень артериального давления может продолжать расти чаще всего в первые 5-6 дней после родов, когда могут возникать впервые послеродовые гипертензии и преэклампсия с такими осложнениями как инсульт, эклампсия, застойная сердечная недостаточность, острый отек легких, почечная недостаточность и смерть. Помимо мобилизации жидкости из интерстициального и внесосудистого пространства во внутрисосудистое, что соответствует почти 6-8 литрам общей воды в организме, также осуществляется возврат 950 мэкв всего натрия в организме, накопленного во время беременности. Наблюдается повышенная экскреция натрия с мочой (3-5-й день после родов), возможно, из-за увеличения предсердного натрийуретического пептида в первую неделю после родов, который влечет за собой ингибирование альдостерона, ангиотензина II и вазопрессина. В таком случае возникает необходимость выбора антигипертензивного лечения в послеродовой период, особенно у женщин с преэклампсией и эклампсией которые могут испытывать стойкую гипертензию после родов. Это важное обоснование для терапии фуросемидом, поскольку по механизму действия этот петлевой диуретик может действовать у пациентов с перегрузкой жидкостью, устраняя
внутрисосудистую жидкость, которая была мобилизована в послеродовом периоде, и тем самым уменьшая объем крови и артериального давления, а также уменьшая необходимость антигипертензивной терапии. Эта терапия логична при рассмотрении патофизиологии послеродовой гипертензии с целью поддержания низкого центрального венозного давления и давления заклинивания легочных капилляров, повышения коллоидно-осмотического давления и предотвращения развития отека легких и застойной сердечной недостаточности. Фуросемид считается препаратом первого выбора для использования во время грудного вскармливания, особенно если он используется короткими периодами и в малых дозах, так как длительное лечение может подавлять лактацию [2, 24, 25].
В периоде после родов в зависимости от состояния матери, уровня АД выбирается различная тактика лечения АГ. Женщинам из группы высокого риска (при АГ с поражением органов мишеней (ПОМ) и/или ассоциированными клиническими состояниями (АКС), при сахарном диабете, метаболическом синдроме) должна быть назначена антигипертензивная терапия в полном объеме, в том числе комбинированная с достижением целевого уровня АД. В остальных случаях при уровне АД до 150/95 мм рт.ст. возможен отказ от плановой антигипертензивной терапии, это позволяет продолжить кормление грудью. Способность лекарственных препаратов проникать в грудное молоко и отсутствие сведений о влиянии на новорожденного ограничивает их использование в период лактации. Согласно инструкциям по медицинскому применению, зарегистрированным в РФ, в настоящее время во время лактации разрешен к применению препарат метилдопа. В таблице перечислены лекарственные средства разрешенные к применению Американской Академией Педиатрии. Относительная доза менее 3% считается крайне незначительным количеством препарата и означает, что токсическое действие на ребенка маловероятно [24, 25].
Блокаторы кальциевых каналов. Нифедипин. Согласно информации, предоставленной НКО, нифедипин не следует назначать кормящим женщинам, также как FDA США сообщает, что нифедипин выделяется с грудным молоком, поэтому кормящие матери не должны кормить своих детей грудью при приеме лекарства. Хейл и Роу классифицируют нифедипин как L2. LactMed сообщает, что количество препарата в грудном молоке минимально и не сообщалось о побочных эффектах у детей, подвергшихся воздействию нифедипина [1].
Нифедипин создает низкие уровни в грудном молоке и количество препарата потребляемое младенцем, невелико, даже у женщин с генетическим вариантом белка BCRP (Breast Cancer Resistance Proteine), который увеличивает количество лекарства, попадающего в молоко. Не сообщалось о побочных эффектах у младенцев, подвергавшихся воздействию нифедипина с грудным молоком. Нифедипин используется для уменьшения боли при вазоспазме сосков (феномена Рейно), что позволяет матерям продолжать кормить грудью, которые в противном случае могли бы прекратить грудное вскармливание. Доза нифедипина, используемая для лечения этого состояния, составляет 30-60 мг/день в виде препаратов с замедленным высвобождением, либо 10-20 мг 3 раза в день в виде препаратов с немедленным высвобождением. При назначении в дозах 30 мг/день, начиная с короткого послеродового периода и продолжая в некоторых случаях до 6 месяцев, не сообщалось о побочных реакциях среди младенцев. Анализ данных о назначении нифедипина 30 мг каждые 8 часов и пиковый уровень в молоке показал, что ребенок, находящийся на исключительно грудном вскармливании, может получать максимум 7,5 мкг/кг в день. Младенцы получали среднюю суточную дозу в грудном молоке 0,1% от дозы, скорректированной по весу матери [3, 7].
Нифедипин, хотя и обладает высокой липофильностью и создает достаточно высокие уровни в грудном молоке, считается совместимым с лактацией. Можно
отсрочить грудное кормление на 3-4 часа после приема препарата, что позволяет резко уменьшить количество поступаемого в молоко препарата [8, 24, 25].
Верапамил. Согласно данным НКО, верапамил не рекомендуется, потому что нет никаких данных о его использовании во время кормления грудью, и предпочтительны альтернативные методы лечения препаратами с лучшим профилем безопасности. Данные ИП и ОХЛС, предоставленные FDA, рекомендуют прекратить грудное вскармливание из-за потенциальных побочных реакций у детей. Согласно Хейлу и Роу, верапамил является препаратом L2, потому что его количество в молоке относительно мало. Аналогичным образом, LactMed сообщает, что уровни препарата в грудном молоке низкие и не должны вызывать побочных эффектов, особенно у детей старше 2 месяцев [1].
При назначении верапамила кормящим матерям до 360 мг/день определяются низкие уровни в молоке и еще более низкие концентрации препарата в сыворотке крови новорожденных. При применении верапамила не отмечены какие-либо побочные эффекты у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, особенно если они старше 2 месяцев. Исследования по применению верапамила и норверапамила у женщин после родов в дозах 80-120 мг 3 раза в день показали, что младенец может получать 0,01-0,5% от дозы, скорректированной по весу матери [3].
Амлодипин. Было обнаружено, что уровни амлодипина были ниже предела обнаружения (<0,1 нг/мл) в грудном молоке и в сыворотке детей через 24-48 часов после родов. Основываясь на концентрациях амлодипина в плазме и молоке, было показано, что относительная доза амлодипина для младенцев составляет 4,2% от общей дозы для матери, что ниже 10%-ного порога, который считается безопасным при грудном вскармливании. Аналогичные данные были получены и для нифедипина и верапамила, которые проникают в грудное молоко, но при низких уровнях, которые считаются безопасными и совместимыми с грудным вскармливанием. Было выявлено, что концентрации амлодипина в грудном молоке зависят от суточной дозы препарата и масы тела. Так у женщин с ожирением значительно снижаются средние концентрации лекарств и, следовательно, попадание лекарств в грудное молоко, особенно при использовании более низкой средней дозы амлодипина. При использование амлодипина во время беременности или грудном вскармливании не отмечалось значительных неонатальных эффектов, что позволяет делать выводы о нормальных исходах для новорожденных. Было показано, что амлодипин обнаруживается в пуповинной крови при родах в концентрации 38% от уровня амлодипина в сыворотке крови матери, что считается безопасным для новорожденного. При рассмотрении параметров фармакокинетики амлодипина (5 мг/сутки) в послеродовом периоде было отмечено снижение площади под кривой концентрации (AUC) на 45%, периода полувыведения на 50%, по сравнению с небеременными женщинами. Однако, что касается максимальной концентрации и времени достижения максимальной концентрации, различия были несущественными. Эти различия фармакокинетических параметров предполагают, что воздействие на младенцев во время беременности и сразу после родов, вероятно, снижено [15].
Необходимо отметить, что исследование проводилось на кормящих женщинах в ближайшем послеродовом периоде и, молозиво, которое вырабатывается сразу после родов, имеет более высокую концентрацию белка и меньшее количество глюкозы и жира по сравнению с зрелым молоком. Эти изменения в составе молока напрямую влияют на степень транспорта и концентрации лекарств в грудном молоке. Эти временные изменения в составе молока приводят к более высоким концентрациям лекарств в молозиве по сравнению с зрелым грудным молоком, а более высокий уровень белков может обуславливать более высокую степень связывания амлодипина, связанная фракция которого составляет 93%. Это может привести к снижению уровня амлодипина в зрелом грудном молоке, по сравнению с молозивом, в котором уже не было обнаруживаемых количеств препарата. Для исключения потенциального
влияние амлодипина на новорожденного важно сопоставить изменения в составе грудного молока, нормальный вес или ожирение, суточная доза препарата и чувствительность методов определения концентрации. В совокупности эти данные позволяют предположить, что применение амлодипина во время беременности, вероятно, будет безопасным и его следует рассматривать у женщин с артериальной гипертензией, которым требуется лечение во время беременности и/или в послеродовом периоде [15].
Амлодипин содержится в грудном молоке в концентрациях, аналогичных материнской сыворотке, по крайней мере, в раннем послеродовом периоде. Препарат, слабое основание, поэтому можно ожидать, что его концентрация в грудном молоке будет выше, чем у нифедипина, слабой кислоты, но относительная доза для младенцев все еще составляет менее 10% [12, 14].
Дилтиазем. Немногочисленные данные показывают, что количество дилтиазема, попадающее в организм младенца невелико и какие-либо побочные эффекты мало вероятны. Уровень и время действия препарата в молоке практически совпадают с уровнями в сыворотки и ребенок, находящийся на исключительно грудном вскармливании, может получить примерно 0,9% от дозы, скорректированной по весу матери [3, 24, 25].
Никардипин. Препарат создает низкие уровни в грудном молоке и ребенок получит незначительное количество, которое не вызовет какие-либо побочные эффекты. При пероральном и внутривенном введении никардипина младенцы получали в среднем 0,073% и 0,14% от дозы, соответственно [3].
Бета-адреноблокаторы (БАБ). Транспорт бета-адреноблокаторов в грудное молоко в значительной степени определяется их связыванием с белками, метаболизмом с образованием активных метаболитов, периодом полувыведения и путем элиминации у ребенка. Препараты, слабо связывающиеся с белками плазмы (атенолол, метопролол, надолол, ацебутолол, пиндолол), более интенсивно выделяются с грудным молоком, тогда как интенсивно связывающиеся (пропранолол, окспренолол, алпренолол) незначительно проникают в молоко. Бета-адреноблокаторы, образующие активные метаболиты (пропранолол, ацебутолол, алпренолол), имеющие более длительный период полувыведения (атенолол, бисопролол, небиволол, соталол, надолол) и выделяющиеся преимущественно, особенно в неизмененной форме, с мочой (атенолол, надолол, талинолол), в наибольшей степени накапливаются в молоке и создают более высокие концентрации в крови ребенка. Исследование матерей, принимающих бета-адреноблокаторы во время кормления грудью, выявило численное, но не статистически значимое увеличение количества побочных реакций у детей [3].
Бета-адреноблокаторы можно использовать при артериальной гипертензии, но необходимо помнить, что препараты со слабощелочными свойствами могут попадать в молоко. Препараты, которые являются более растворимыми в жирах, имеют более высокую степень связывания с белками (например, пропранолол), проникают в молоко в более низкой концентрации, чем менее растворимые в жирах. Однако считается, что большинство бета-адреноблокаторов совместимы с грудным вскармливанием. Относительная доза атенолола для новорожденных в раннем послеродовом периоде может превышать 10%, однако концентрация в грудном молоке со временем снижается, поэтому если препарат назначать в более поздние месяцы после родов, доза для ребенка не представляет опасность [12].
Ацебутолол. Ацебутолол связывается на 25% с белками плазмы, метаболизируется в активный диацетолол (в большей степени выделяется с грудным молоком, чем ацебутолол), имеет довольно длительный период полувыведения (10,115,6 ч у ацебутолола и 19,8ч у диацетолола) и выводится почками. Младенец, находящийся полностью на грудном вскармливании, будет получать около 3,5% дозировки ацебутолола с поправкой на вес матери. Ацебутолол и диацетолол могут
вызвать у новорожденного гипотонию, брадикардию и преходящее тахипноэ, если кормящие женщины страдают почечной недостаточностью [3].
Симптомы блокады бета-адренорецепторов наблюдались у младенцев, чьи матери при лактации получали ацебутолол, и, следовательно, этот препарат следует применять с осторожностью в этой ситуации [8].
Атенолол. По данным ИП и ОХЛС ЕС и США возможны побочные эффекты у детей из-за наличия препарата в грудном молоке. В ОХЛС ЕС указывается, что, несмотря на то, что уровни атенолола в молоке высоки по сравнению с уровнями в плазме, у ребенка обнаружены только минимальные уровни препарата, но нельзя исключать долгосрочные риски. Поэтому рекомендуется возобновить грудное вскармливание через 6 часов после приема атенолола и кормление ребенка молочной смесью. Данные FDA США рекомендуют соблюдать осторожность при приеме препарата кормящими матерями, поскольку он выделяется с молоком. Хейл и Роу классифицируют атенолол как препарат L3. LactMed предлагает избегать этого препарата во время кормления грудью и использовать альтернативные препараты из-за относительно большого количества в грудном молоке [1].
Атенолол, в связи с низким уровнем связывания с белками, в большей степени выделяется с грудным молоком и интенсивно может накапливаться у младенца и из-за преймущественного выведения почками представляет высокий риск накопления, особенно у новорожденных. Выбор времени кормления грудью относительно времени введения атенолола, по-видимому, не имеет большого значения для снижения воздействия препарата на младенцев, потому что время пика непредсказуемо. Присутствие атенолола в грудном молоке может обуславливать цианоз, брадикардию и гипотермию, которые исчезают после прекращения кормления. Младенцы старше 3 -х месяцев имеют небольшой риск побочных эффектов, обусловленных присутствием атенолола в грудном молоке [3, 7].
Атенолол концентрируется в материнском молоке с пиковыми концентрациями, в 3,6 раза превышающими концентрации в плазме после введения однократной дозы и в 2,9 раза после приема непрерывной дозы, что требует обследования ребенка на предмет признаков ß-блокады, особенно при наличии почечной дисфункции плода [8].
Бисопролол. Препарат связывается на 30% с белками, 50% выводится через почки, обладает умеренно длительным периодом полувыведения и представляет умеренно высокий риск накопления у младенцев, особенно у новорожденных. Поскольку опубликовано мало данных об опыте применения бисопролола во время грудного вскармливания, другие препараты могут быть предпочтительнее, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка [3, 7].
Карведилол. Препарат, исходя из его физико-химических свойств, представляет низкий риск для грудного ребенка. Поскольку нет опубликованных данных о применении карведилола во время грудного вскармливания, особенно новорожденных или недоношенных детей, другие препараты могут быть предпочтительнее. Карведилол представляет низкий риск накопления у младенцев, так как на 95% связывается с белками, 1% выводится почками и обладает умеренно длительным периодом полувыведения [3].
Метопролол накапливается в грудном молоке, но грудное вскармливание ребенка с нормальной функцией печени может не прерываться [8].
Метопролол представляет умеренно низкий риск накопления у младенцев так как на 10% связывается с белками, 40% выводится почками и обладает умеренным периодом полувыведения. Дозировка метопролола и альфа-гидроксиметопролола в грудном молоке составляла менее 2% от дозы, скорректированной по весу матери. Средняя относительная доза для младенцев составляла 0,5% от дозировки матери с поправкой на вес. Почечный клиренс метопролола увеличивался во время кормления грудью через 3-4 месяца после родов, что, возможно, связано с увеличением материнского пролактина. Из-за низких уровней в грудном молоке и количество
потребляемого молока, метопролол, как правило, не вызывает какие-либо побочные эффекты у младенцев и не требует особых мер предосторожности [3, 7].
Пропранолол. По данным ИП и ОХЛС ЕС и FDA США пропранолол не рекомендуется во время кормления грудью, потому что он выделяется с грудным молоком. Хейл и Роу классифицируют пропранолол как препарат L2, а LactMed сообщает, что из-за низких уровней пропранолола в грудном молоке, количество, принимаемое ребенком, невелико и не должно вызывать каких-либо побочных эффектов у доношенных детей [1].
Пропранолол представляет низкий риск накопления у младенцев, так как 87% связывается с белками, менее 1% выводится почками и имеет умеренный период полувыведения. Младенец, полностью вскармливаемый грудью, может получать от <0,1 до 0,9% от дозы пропранолола, скорректированной по весу матери. Из-за низких уровней пропранолола в грудном молоке и количество потребляемого молока, вероятность побочных эффектов у младенцев низкая и не требует особых мер предосторожности [3, 7].
Пропранолол и его метаболиты проникают в грудное молоко, но максимальную дозу, которую может получить ребенок, составляет около 0,1% от дозы матери, количество, которое вряд ли вызовет побочные эффекты. Пик концентраций приходится на 2-3 часа после приема дозы [8, 9, 24, 25].
Окспренолол. Препарат меньше чем другие БАБ выделяется в грудное молоко, что обусловлено высокой степенью связи с белками сыворотки и слабыми основными свойствами щелочного препарата. Считается, что окспренолол совместим с грудным вскармливанием [8].
Надолол. Препарат представляет высокий риск накопления у младенцев, особенно у новорожденных, так как связывается на 25% с белками, 70% выводится почками и имеет длительный период полувыведения. Младенец, находящийся полностью на грудное вскармливание, может получить около 5,1% дозировки надолола с поправкой на вес матери. Другие бета-адреноблокаторы предпочтительнее надолола из-за его относительно высокого выведения с грудным молоком и почечной экскреции, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка [3].
Небиволол. Препарат представляет умеренный риск накопления у младенцев, так как на 98% связывается с белками и имеет относительно длительный период полувыведения. Из-за отсутствия информации об использовании небиволола во время грудного вскармливания, особенно у новорожденного или недоношенного ребенка, предпочтительнее использовать альтернативный препарат [3].
Пиндолол. Препарат представляет умеренно низкий риск накопления у младенцев так как на 60% связывается с белками, 40% выводится почками и имеет короткий период полувыведения. Исходя из фармакокинетических параметров пиндолол определяет низкие уровни в молоке и не ожидается, что он вызовет какие-либо побочные эффекты у детей, находящихся на грудном вскармливании, особенно если ребенок старше 2 месяцев. Младенец, полностью вскармливаемый грудью, может получать в среднем 0,36% от дозы пиндолола, скорректированной по весу матери [3].
Соталол. Препарат представляет высокий риск накопления у младенцев, особенно у новорожденных, так как не связывается с белками, 80 - 90% выводится почками и имеет умеренно длительный период полувыведения. Младенец, находящийся на полном грудном вскармливании, может получать 22% от дозы соталола, скорректированной по весу матери. При кормлении грудью, особенно новорожденного или недоношенного ребенка, другие бета-адреноблокаторы предпочтительнее соталола, из-за высокого выделения с молоком, почечной экскреции и минимальных данных по безопасности у детей, находящихся на грудном вскармливании. Использование соталола во время кормления грудью возможно только при тщательном наблюдении за ребенком по поводу симптомов блокады бета-
адренорецепторов. Младенцы старше 2 месяцев имеют более зрелую функцию почек и менее подвержены влиянию соталола в молоке [3].
Лабеталол выделяется с грудным молоком, его концентрация варьирует, но считается совместимым с грудным вскармливанием. Пиковые концентрации лабеталола в молоке приходятся на 2-3 часа после приема [8, 24, 25].
Лабеталол представляет умеренно низкий риск накопления у младенцев так как на 50% связывается с белками, 5% выводится почками и обладает умеренным периодом полувыведения. Из-за низкого уровня лабеталола в грудном молоке, количество, потребляемое младенцем, невелико, и не ожидается, что он вызовет какие-либо побочные эффекты у доношенных младенцев. При лечении артериальной гипертензии, вызванной беременностью, у женщин с синдромом Рейно в анамнезе может развиваться феномен Рейно сосков, который прекращался после отмены лабеталола [3].
Центральные альфа-2-адреномиметики. Метилдопа. В ИП и ОХЛС ЕС рекомендуют оценивать риски и пользу от назначения метилдопы, а FDA советует соблюдать осторожность, потому что препарат выделяется с грудным молоком. Хейл и Роу классифицируют метилдопу как L2, а LactMed сообщает, что употребляемые младенцем количества невелики и не должны вызывать каких-либо побочных эффектов при грудном вскармливании. [1]
У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, вероятность побочных эффектов незначительна и не требуется особых мер предосторожности из-за низкого уровня метилдопы в грудном молоке и количества молока, потребляемого ребенком. При кормлении грудью младенцы могут получить менее 0,2% от общей дозы матери. У грудных детей в возрасте 1 -8 недель, матери которых принимали метилдопу в дозах 0,25-1,5 г/день, не сообщалось о каких-либо острых или отдаленных побочных эффектах [3].
Использование метилдопы, начатое во время беременности, может продолжаться в послеродовом периоде из-за ее безопасности при грудном вскармливании. Из-за высокой антигипертензивной активности и необходимости частого приема (три раза в день), его применение менее желательно, чем большинство других гипотензивных средств [12].
Метилдопа выделяется в низких концентрациях в молоко и совместим с грудным вскармливанием [8, 10].
Клонидин выделяется с грудным молоком в концентрациях, примерно в 2 раза превышающих концентрацию в материнской сыворотке, поэтому кормящим матерям следует соблюдать осторожность [8].
Антигипертензивная терапия клонидином может представлять собой безопасную и эффективную альтернативу для предотвращения послеродовых эпизодов очень высокого артериального давления. Препарат может представлять собой альтернативное лечение каптоприлу, у женщин с острой почечной недостаточностью, которое относительно часто встречается в послеродовом периоде у рожениц с тяжелой преэклампсией или эклампсией. Поскольку клонидин выделяется с грудным молоком в концентрациях примерно в 2 раза выше, чем в материнской сыворотке, рекомендуется соблюдать осторожность при кормлении грудью, хотя последствия использования этого препарата редки. Клонидин, апробирован для лечения преэклампсии, считается безопасным препаратом и с низким риском для применения в период лактации [17].
Клонидин, применяемый во время беременности и послеродовом периоде для лечения артериальной гипертензии, особенно в высоких дозах (больше 0,15 мг/сутки) может вызвать ряд типичных побочных эффектов (сухость во рту, сонливость, гипотония, судороги, апноэ). У младенцев, находящихся на грудном вскармливании, из-за высоких уровней в сыворотки, возможны побочные эффекты и отрицательные влияние на лактацию. В таких случаях предпочтение отдается другим гипотензивным
средствам, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка. Клонидин, применяемый в качестве однократной послеродовой дозы в качестве вспомогательного средства для нейроаксиальной анальгезии, мало вероятно будет влиять на грудное вскармливание, но может снизить потребность в других лекарствах или их дозировках. На основании данных о среднем уровне в молоке, ребенок, находящийся на исключительно грудном вскармливании, может получить от 4,1 до 8,4% от дозы, скорректированной по весу матери [3].
Диуретики. Данных об использовании диуретиков (петлевых, тиазидных и тиазидо-подобных) во время грудного вскармливания мало. Однако интенсивный диурез может снизить лактацию, что потребует альтернативный препарат, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка. Диуретики, наряду с ограничением жидкости, использовались для подавления послеродовой лактации, но эффект не совсем уточнен. Нет данных о влиянии диуретиков на установленную, продолжающуюся лактацию [3].
Фуросемид в ИП и ОХЛС ЕС классифицируют как противопоказанный при лактации так как выделяется с молоком и может ингибировать лактацию. FDA сообщает, что, поскольку препарат выделяется с грудным молоком, следует соблюдать осторожность. Согласно Хейлу и Роу фуросемид является препаратом L3 так как был обнаружен в молоке, но достаточно широко используется в педиатрии. Данные о том, что диуретики могут потенциально снизить выработку молока за счет уменьшения объема крови, недостаточно обоснованы. LactMed советует использовать альтернативные препараты из-за недостатка информации и из-за опасений, что увеличение диуреза может снизить лактацию [1].
Применение фуросемида во время грудного вскармливания, особенно у новорожденного или недоношенного ребенка, из-за усиления диуреза может снизить объем молока. Кратковременное применение фуросемида у кормящих матерей не выявили побочных эффектов в послеродовом периоде у новорожденных [3].
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Тиазиды попадают в грудное молоко и используются для подавления лактации, однако Американская академия педиатрии считает, что хлоротиазид, гидрохлоротиазид, бендрофлуметиазид и хлорталидон совместимы с грудным вскармливанием [8].
Гидрохлортиазид. В период лактации допустимы дозы гидрохлоротиазида ниже 50 мг/день. Интенсивный диурез при приеме больших доз может снизить выработку грудного молока. После перорального приема 50 мг гидрохлоротиазида пиковый уровень в молоке достигается через 3 часа, а младенец получает дневную дозу около 2% от дозы матери. У ребенка, находившегося на грудном вскармливании с рождения, не было обнаружено никаких нарушений электролитного баланса при использовании матерью 50 мг гидрохлоротиазида [3].
Хлорталидон. Количество хлорталидона в молоке невелико, но из-за его медленного клиренса может привести к его накоплению у младенца, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного ребенка, предпочтительнее альтернативный препарат. Он также может подавлять лактацию. При применении 50 мг хлорталидона ежедневно младенец может получать около 6% от дозы, скорректированной по весу матери [3].
Индапамид. В ИП и СХП ЕС не рекомендуют грудное вскармливание, потому что индапамид выделяется с грудным молоком, и его воздействие на ребенка вполне вероятно. FDA сообщает, что неизвестно, выделяется ли этот препарат с молоком, но в случае его использования мать должна прекратить кормление грудью, поскольку большинство лекарств выделяется с молоком. Хейл и Роу классифицируют индапамид как L3. Согласно LactMed, если матери необходимо принимать индапамид, это не будет причиной для прекращения грудного вскармливания, но при больших дозах из-за увеличенного диуреза может снизить выработку грудного молока [1].
Информация о количестве индапамида в грудном молоке отсутствует. Интенсивный диурез при приеме больших доз может снизить выработку грудного молока. Другие диуретики в низких дозах предпочтительнее индапамида [3].
Калийсберегающие диуретики. Спиронолактон. Препарат превращается в канренон, основной метаболит, который поступает в молоко и ребенок может получать до 0,2% от общей суточной дозы матери в форме канренона. Спиронолактон также может вызвать гинекомастию. Препарат можно использовать во время грудного вскармливания [3].
Спиронолактон в организме превращается в основной и активный метаболит канренон, который проникает в грудное молоко. Воздействие на новорожденного относительно не велика, так как относительная доза составляет 1,2% от суточной дозы кормящей матери. В экспериментальных исследованиях было показано, что эплеренон, более селективный антагонист альдостерона, обнаруживается в грудном молоке крыс с максимальной концентрацией через 30-60 минут после перорального приема. Эплеренон может быть использован при кормлении грудью у женщин для лечения первичного гиперальдостеронизма [19].
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Каптоприл, в соответствии с ИП и ОХЛС НКО, следует использовать, если лечение считается необходимым, но следует наблюдать за младенцем из-за возможных побочных эффектах. ОХЛС FDA сообщает, что содержание в молоке составляет 1% от уровня в крови матери и следует ли прекратить грудное вскармливание или применение каптоприла должно быть оценено с учетом важности лечения для матери и потенциальной неблагоприятной реакции у младенца. Хейл и Роу классифицируют каптоприл как L2. Согласно LactMed он совместим с кормлением грудью, но с наблюдением за ребенком [1].
Каптоприл. У матерей, принимавших каптоприл перорально по 100 мг 3 раза в день, пиковый уровень каптоприла в молоке составлял около 1% от максимального уровня в плазме, тогда как средний уровень в молоке в течение 12 часов после введения дозы составлял около 3% от среднего уровня в сыворотке. Исходя их этих данных, максимальная суточная доза, которую мог бы получать младенец, составляет менее 0,014% от суточной дозы матери. Не было обнаружено свидетельств наличия метаболитов дисульфида каптоприла в грудном молоке женщины, длительно принимавшей препарат. Из-за низкого уровня каптоприла в грудном молоке, мала вероятность каких-либо побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании [3, 7].
Эналаприл по данным НКО, может быть обнаружен в грудном молоке, и поэтому его использование в первые недели после родов не рекомендуется из-за гипотетического риска сердечно-сосудистых и почечных эффектов. В случае ребенка более старшего возраста, использование эналаприла возможно если это выгодно для матери. В ОХЛС ЕС приводятся данные о фармакокинетике эналаприла, тогда как FDA придерживается более осторожного подхода, утверждая, что «из-за возможных побочных реакций у младенцев следует принять решение о том, следует ли прекратить кормить грудью или прием эналаприла. Хейл и Роу классифицируют эналаприл как L2. Согласно LactMed препарат в малых количествах проникает в молоко и соответственно не должен вызывать побочных эффектов [1].
Эналаприл - неактивный препарат, который метаболизируется до активного метаболита эналаприлата, который плохо всасывается после попадания в кишечник младенца. На основании данных о пиковом уровне в молоке ребенок может получать около 0,16-0,2% от дозы, скорректированной по весу матери, что вдвое меньше, чем у эналаприлата. Из-за низких уровней эналаприла в грудном молоке и относительно малого количества потребляемого молока ребенком, мала вероятность каких-либо побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Рекомендуется избегать приема препарата в первые несколько недель после родов из-
за риска тяжелой неонатальной гипотензии, а при необходимости его можно использовать при кормлении младенцев старшего возраста, но рекомендуется контролировать артериальное давление младенца [3, 7, 18].
Лизиноприл и рамиприл. Поскольку информация об использовании лизиноприла, рамиприла и его активного метаболита рамиприлата во время грудного вскармливания отсутствует, предпочтительным может быть альтернативный препарат, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка [3, 7].
Периндоприл. Определение концентрации периндоприла и периндоприлата в грудном молоке показало низкие или неопределяемые концентрации периндоприла и низкие для периндоприлата. Для пролекарства периндоприла это возможно частично объясняется относительно низким накоплением исходного соединения в плазме из-за его короткого периода полувыведения из плазмы (0,8-1 час) и интенсивного метаболизма в печени. Концентрации периндоприлата, активного метаболита, в грудном молоке были низкими, хотя можно было ожидать относительно более высокие концентрации из-за фармакокинетических параметров, благоприятствующих транспорту в грудном молоке: низкое связывание с белком (10-20%), малая молекулярная масса (368,5) и длительный период полувыведения (30-120 ч). Полученные данные сопоставимы с другими ИАПФ (каптоприл, эналаприл, квинаприл), которые также определялись в низких или неопределяемых концентрациях в грудном молоке. Периндоприл может иметь преимущества для клинической практики из-за дозирования один раз в день, что обеспечит приверженность к терапии у кормящих матерей [13, 20].
Диапазоны доз для младенцев с поправкой на вес составляли 0,0005- 0,2% для периндоприла и о 0,03-4,6% для периндоприлата. Ограниченная информация указывает на то, что в грудном молоке обнаруживаются только низкие уровни периндоприла и его активного метаболита, что согласуется с другими препаратами этого класса. Количество, потребляемое младенцем, невелико и не ожидается, что оно вызовет какие-либо побочные эффекты у младенцев, находящихся на грудном вскармливании [3, 7].
Квинаприл - неактивный препарат, который метаболизируется в активный метаболит - квинаприлат, который плохо всасывается при приеме внутрь и младенец, находящийся на грудном вскармливании, получит около 1,6% дозировки квинаприла, скорректированной по весу матери. Из-за низкого уровня квинаприла в грудном молоке, количество молока, потребляемое младенцем, не ожидаются какие-либо побочные эффекты у младенцев, находящихся на грудном вскармливании [3, 7].
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов. В ИП и ОХЛС ЕС лозартан и валсартан не рекомендуют их использовать во время грудного вскармливания из-за недостатка информации и рекомендуют использовать альтернативные препараты при кормлении новорожденного. По данным FDA рекомендуется принять решение о приеме блокаторов ангиотензиновых рецепторов, принимая во внимание важность терапии для матери, а также возможные неблагоприятные воздействия на ребенка. Хейл и Роу классифицируют эти препараты как L3, а LactMed открыто рекомендует использовать альтернативные препараты, так как нет данных об их использовании во время кормления грудью [1].
Поскольку информация об использовании лозартана, валзартана и телмисартана во время грудного вскармливания отсутствует, может быть предпочтительным альтернативный препарат, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка. Предварительные данные свидетельствуют о том, что кандесартан плохо проникает в молоко и практически не обнаруживается в плазме грудных детей. Приводятся сообщения, что младенец получит от 0,8 до 1% от дозы матери. Использование кандесартана не является поводом для прекращения
кормления грудью, но следует проявлять осторожность у новорожденных и недоношенных детей [3].
Альфа-адреноблокаторы. Поскольку информация об использовании празозина и теразозина во время грудного вскармливания отсутствует, предпочтение отдается альтернативному препарату, особенно при кормлении грудью новорожденного или недоношенного ребенка. Ограниченная информация по применению доксазозина указывает то, дозы 4 мг/день определяют очень низкие уровни в молоке и мала вероятность каких-либо побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Младенец, находящийся на грудном вскармливании может получать около 0,6% от дозы, скорректированной по весу матери [3, 7].
Доксазозин редко используется для лечения артериальной гипертензии, но может назначаться при тяжелой гипертензии или камнях в мочевыводящих путях. Препарат может незначительно проникать в грудное молоко, так как представляет собой слабую кислоту, интенсивно связывается с белками, имеет относительно низкий объем распределения и малую молекулярную массу. Было показано, что пиковая концентрация в плазме и грудном молоке через 1 час после материнской дозы, была менее 0,1% от дозы матери [12].
Вазодилататоры. Гидралазин. После назначения гидралазина по 10-40 мг/день в первую неделю после родов средняя концентрация препарата в молоке составила 240 нмоль/л, примерно половину одновременной концентрации в плазме матери. Суточная доза для младенца, находящегося на грудном вскармливании, вероятно, не превысит 25 мкг. Не сообщалось о побочных эффектах у младенца, находившегося на грудном вскармливании в течение 8 недель. Ограниченные данные об уровне в молоке и сыворотке у младенцев, а также длительная история применения у кормящих в послеродовом периоде указывают на то, что гидралазин является приемлемым антигипертензивным средством для кормящих матерей и новорожденных [3].
Магния сульфат. У женщин с преэклампсией, которые получали 4 г сульфата магния внутривенно, а затем 1 г в час в течение 24 часов после родов средний уровень магния в сыворотке крови был выше почти в 2 раза, чем у тех которые не принимали препарат. Уровень магния в молозиве был почти на 30% выше у женщин, получающих магния сульфат, который нормализовался спустя 72 ч. Внутривенное введение магния сульфат лишь незначительно увеличивает концентрацию магния в молоке, а введение препарата перед родами может повлиять на способность кормить грудью. Послеродовое внутривенное введение сульфата магния более 6 часов, по-видимому, задерживает начало лактации. Некоторые исследования выявили тенденцию к увеличению времени до первого кормления или уменьшению сосания у младенцев от матерей, получавших внутривенное введение сульфата магния во время родов из-за транспорта магния через плаценту. У женщин с тяжелой преэклампсией, которые получали сульфат магния внутривенно в течение одного дня после родов, грудное вскармливание было нормальным в 69-85% случаев [3].
Нитропруссид натрия. Препарат имеет короткий период полураспада (около 2-х минут), так как быстро превращается в цианид, а затем в тиоцианат. Оба этих метаболита токсичны и имеют более длительный период полураспада: 7,3 часа для цианида и от 3-х дней до 2-х недель для тиоцианата. Ряд исследований показали, что концентрации тиоцианата в грудном молоке человека могут варьировать от 1,4 до 82% от уровня в сыворотки матери. Нитропруссид натрия не проникает в молоко из-за короткого периода полувыведения. Тиоцианат выделяется с молоком и может быть непосредственно токсичным для младенца, а также может ингибировать транспорт йодида в грудное молоко. Поэтому во время грудного вскармливания предпочтение отдается другому препарату, а если применение нитропруссида натрия неизбежно, матери следует воздержаться от грудного вскармливания [3].
Обобщенные данные о применении антигипертензивных препаратов при лактиции суммированы в таблице 2.
Таблица 2. Антигипертензивные препараты при лактации
Препарат Связывание с белками (%) Растворимость в липидах Период полувыведения (ч) Процент дозы, получаемый ребенком Категория при лактации по Хейл и Роу
Ацебутолол 25 + 10,1-15,6ч 3,5% L3
Атенолол 6-16 - 6-9 5,7-19,2% L3
Бетаксолол 80-90 ++ 16-22 Нет данных L3
Бисопролол 30 ++ 10-12 Нет данных L3
Карведилол 95 +++ 6-7 Нет данных L3
Метопролол 10 + 3-4 0,5% L2
Надолол 25 - 14-24 5,1% L3
Небиволол 98 ++ 10-44 Нет данных L3
Пиндолол 60-90 ++ 3-4 0,36% L3
Пропранолол 87-93 +++ 2-5 0,1-0,9% L2
Соталол 0 - 7-18 22% L4
Лабеталол 50 + 3-5 0,004%-0,07% L2
Нифедипин 92-98 ++ 3-11 0,1% L2
Амлодипин 93-98 ++ 35-50 1,72-4,2% L3
Верапамил 90 ++ 2,8-7,4 0,01-0,5% L2
Дилтиазем 70-85 + 2-7 0,9% L3
Никардипин 98-99 ++ 4-5 0,14% L2
Метилдопа 20 + 1,8 0,2% L2
Клонидин 20-40 - 8-24 0,9-8,4% L3
Гидралазин 90 ++ 2-4 25 мкг L3
Фуросемид 95 ++ 1-2,2 Нет данных L3
Буметанид 97 ++ 1-1,5 Нет данных L3
Гидрохлортиазид 58 + 2,5-10 2% L3
Индапамид 90 ++ 14-25 Нет данных L3
Спиронолактон 90 ++ 1-35 1,2% L3
Каптоприл 25-30 + 3 0,014-0,02% L2
Эналаприл 50 ++ 11 0,16% L2
Периндоприл/ периндоприлат 20-30 +++ 9 0,005-0,2 (0,034,6%) L3
Лозартан 98-99 ++ 6-9 Нет данных L3
Валсартан 95 ++ 6 Нет данных L3
Кандезартан 99 +++ 9 0,8-1% L3
Заключение. Врачи и, в первую очередь, акушеры-гинекологи, семейные врачи и кардиологи должны помнить о последствиях возобновления или продолжения приема лекарств у кормящих женщин. Врачи должны объяснить женщинам с артериальной гипертензией, которые кормят грудью, что прием антигипертензивных препаратов не мешает им кормить грудью и лечение может быть адаптировано к грудному вскармливанию. Они также должны знать, что гипотензивные препараты могут попадать в грудное молоко, но, как правило, в очень низких концентрациях, которые вряд ли будут иметь какой-либо клинический эффект. Производители достаточно часто не рекомендуют принимать антигипертензивные препараты при лактации, но это не связано с какими-либо конкретными проблемами безопасности или доказательствами вреда, а отказ от ответственности, так как большинство лекарств
не тестируются на кормящих женщинах. Решение о лечении принимайте вместе с кормящей матерью, исходя из ее предпочтений. Поскольку антигипертензивные средства могут проникать в грудное молоко необходимо рассмотреть возможность контроля артериального давления у детей, особенно у недоношенных, у которых в течение первых нескольких недель наблюдаются симптомы низкого артериального давления. Кроме того, при назначении большинства препаратов, женщины должны следить за своими младенцами на предмет сонливости, вялости, бледности, переохлаждения или плохого кормления. При лечении женщин антигипертензивными препаратами в послеродовый период, предпочтение следует отдать лекарствам, которые имеют длительный период полувыведения и принимаются один раз в день. Лечение может быть продолжено с использованием препаратов, которые мать принимала до родов, если они относятся к группам Л1-Л3 по безопасности по Хейлу и Роу. Если женщина ранее использовала блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, амлодипин) или бета-адреноблокаторы (лабеталол, пропранолол, метопролол и др.) для успешного контроля артериального давления, то их применение следует продолжать. При назначении кормящим женщинам бета-адреноблокаторов или блокаторов кальциевых каналов у младенцев может отмечаться увеличение веса, плохое кормление, бледность, вялость и сонливость. При необходимости можно назначить ИАПФ (эналаприл, периндоприл, каптоприл), которые были противопоказаны во время беременности. ИАПФ (каптоприл, эналаприл) можно использовать во время кормления грудью, но необходимо контролировать вес младенца каждые 4 недели. Для женщин с артериальной гипертензией в послеродовом периоде, если артериальное давление не контролируется одним лекарством, нужно рассмотреть возможность комбинации нифедипина или амлодипина с эналаприлом или с лабеталолом, метопрололом. По возможности следует воздержаться от использования диуретиков или блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Женщины, принимающие диуретики, могут отмечать снижение выработки молока, а со сторных детей - вялость, сонливость, обезвоживание.
Список литературы /References
1. Colaceci S., Guisti A., Chapin E.M. et al. The Difficulties in Antihypertensive Drug Prescription During Lactation: Is the Information Consistent?// Breastfeed Med., 2015. Dec 1; 10 (10): 468-473. doi: 10.1089/bfm.2015.0086.
2. Cursino T., Katz L., Coutinho I. et al. Diuretics vs. placebo for postpartum blood pressure control in preeclampsia (DIUPRE): a randomized clinical trial. // Reprod Health. 2015; 12, 66. doi.org/10.1186/s12978-015-0057-0.
3. Drugs and Lactation Database (LactMed), 2018-2020. CASRN: 4205-90-7.
4. Hale T. W. Drug Therapy and Breastfeeding: Pharmacokinetics, Risk Factors, and Effects on Milk Production. //NeoReviews, 2004. 5(4): e164.
5. Hale T.W., Rowe H.E. Medications & Mothers' Milk. //A Manual of Lactational Pharmacology, 2017. 25p. ed.17. ISBN: 978-0-8261-2858-4.
6. Hale T.W., Rowe H.E. Medications and Mothers*Milk, 2017. 1043 p.
7. Hypertension in pregnancy: diagnosis and management. NICE guideline [NG133], 2019. 25 June. [Электронный ресурс]. Режим доступа: www.nice.org.uk/guidance/ng133/ chapter/Recommendations#antihypertensive treatment-during-the-postnatal-period-including-during-breastfeeding/ (дата обращения: 04.09.2020).
8. Ghanem F.A., Movahed A. Use of Antihypertensive Drugs during Pregnancy and Lactation. // CardiovascularTherapeutics, 2008. 26: 38-49.
9. Jones W. Breastfeeding and Medication. 2nd Edition Routledge, 2018. 326 р. ISBN-13: 978-1138298309.
10. Kamiya C.A., Yoshimatsu J. Pharmacological treatment for cardiovascular disease during pregnancy and lactation. // J Cardiol., 2019. 73 (5):363-369. doi:10.1016/j .jjcc.2018.12.020.
11. Kaye А.В., Bhakta А., Moseley A.D. et al. Review of Cardiovascular Drugs in Pregnancy. //J Womens Health (Larchmt). 2019; 28(5): 686-697. doi:10.1089/jwh.2018.7145.
12. Kelse J.J. Drug Principles in Lactation. //PSAP, block 3; 2016.7-26.
13. Leggett C., Lwin E.M.P., Ritchie U. et al. Perindopril in Breast Milk and Determination of Breastfed Infant Exposure: A Prospective Observational Study. //Drug Des Devel Ther. 2020;14:961-967. doi:10.2147/DDDT.S239704.
14. Mito A., Murashima A., Wada Y. et al. Safety of Amlodipine in Early Pregnancy. //Journal of the American Heart Association, 2019. August; 8 (15): doi.org/10.1161/JAHA. 119.012093.
15. Morgan J.L., Kogutt B.K., Meek C. et al. Pharmacokinetics of amlodipine besylate at delivery and during lactation. // Pregnancy Hypertens., 2018. 11: 77-80. doi:10.1016/j.preghy.2018.01.002.
16. Nice F.J., Luo A.C. Medications and breastfeeding: Current concepts. //J. Am. Pharm. Assoc. 2012; 52: 86-94. doi: 10.1331/JAPhA.2012.10139.
17. Noronha Neto C.C., Maia S.S.B., Katz L., Coutinho I.C. et al. Clonidine versus Captopril for Severe Postpartum Hypertension: A Randomized Controlled Trial. // PLoS ONE, 2017. 12 (1): e0168124. doi.org/10.1371/journal.pone.0168124.
18. Podymow T., August P. Update on the Use of Antihypertensive Drugs in Pregnancy. // Hypertension, 2008. 51(4): 960-969.
19. Riester A., Reincke M. Mineralocorticoid receptor antagonists and management of primary aldosteronism in pregnancy. // European Journal of Endocrinology, 2015; 172: R23-R30. doi.org/10.1530/EJE-14-0444.
20. Sachs H.C. The Transfer of Drugs and Therapeutics Into Human Breast Milk: An Update on Selected Topics. // Pediatrics, 2013, 132 (3) e796-e809. doi.org/10.1542/peds.2013-1985.
21. Verstegen R.H.J., Ito S. Drugs in lactation. // J.Obstet Gynaecol Res., 2019; 45(3):522-531. doi:10.1111/jog.13899.
22. Wanat K. Biological barriers, and the influence of protein binding on the passage of drugs across them. // Mol.Biol.Rep., 2020; 47(4): 3221-3231. Doi:10.1007/s11033-020-05361-2.
23. Левадная A.B., Жданова С.И. Лекарственная терапия во время грудного вскармливания. // Неонатология: новости, мнения, обучение, 2019. 7(4): 79-84. doi: 10.24411/2308-2402-2019-14006.
24. Диагностика и лечение артериальной гипертензии у беременных. // Клинические рекомендации. Москва, 2010. 84 с.
25. Диагностика и лечение артериальной гипертонии у беременных. // Федеральные клинические рекомендации. Москва, 2010. 30 с.
