Антигипертензивная терапия во вторичной профилактике инсульта и постинсультной деменции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

кардиология

15

Антигипертензивная терапия во вторичной профилактике инсульта и постинсультной деменции

О.Д.Остроумова, О.Б.Степура, О.В.Бондарец, Т.Ф.Гусева МГМСУ

Резюме

Статья посвящена проблеме вторичной профилактики инсульта и сосудистой деменции. Рассмотрены медицинские и социальные последствия данной проблемы. Подчеркивается ключевая роль антигипертензивной терапии во вторичной профилактике церебро-васкулярных осложнений. Приведены данные, полученные из многоцентровых исследований, подтверждающие необходимость антигипертензивной терапии у данной категории больных. Рассмотрены вопросы эффективности и безопасности терапии, основанной на ингибиторе ангиотензинпревращающего фермента периндоприле аргинине (Престариум А, «Лаборатории Сервье»). Ключевые слова: артериальная гипертензия, инсульт, сосудистая деменция, антигипертензивная терапия, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, периндоприл аргинин.

Antihypertensive therapy in the secondary prevention of stroke and poststroke dementia

O.D. Ostroumova, OB. Stepura, O.V. Bondarets, TF. Guseva Moscow State University of Medicine and Dentistry

Summary: the paper deals with the secondary prevention of stroke and vascular dementia. The medical and social consequences of this problem are considered. The key role of antihypertensive therapy in the secondary prevention of cerebrovascular events is emphasized. The data from multicenter studies supporting that there is a need for antihypertensive therapy in this category of patients are given. The efficiency and safety of the therapy based on the angiotensin-converting enzyme inhibitor perindopril arginine are considered.

Keywords: arterial hypertension, stroke, vascular dementia, antihypertensive therapy, angiotensin-converting enzyme inhibitors,perindopril arginine

Сведения об авторах:

Остроумова Ольга Дмитриевна - д-р мед. наук, проф. кафедры факультетской терапии и профболезней Московского государственного медико-стоматологического университета

Степура Ольга Борисовна - д-р мед. наук, проф., зам. директора ГУТА КЛИНИК по лечебной работе

Бондарец Ольга Валентиновна - канд. мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии и профболезней МГМСУ

Гусева Татьяна Федоровна - канд. мед. наук, ассистент кафедры факультетской терапии и профболезней МГМСУ

Сосудистые заболевания мозга занимают 2-е место в структуре смертности от болезней системы кровообращения (39%) и общей смертности населения (23,4%) [1]. Показатель заболеваемости инсультом среди лиц трудоспособного возраста в России увеличился за последние 10 лет более чем на 30% [2]. Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, 1/3 перенесших его больных нуждаются в посторонней помощи, еще 20% не могут самостоятельно ходить, лишь каждый пятый может вернуться к трудовой деятельности [2]. Стоимость лечения одного больного, перенесшего инсульт, включая стационарное лечение, медико-социальную реабилитацию и вторичную профилактику, составляет в нашей стране 127 тыс. руб. в год, т.е. общая сумма прямых расходов на инсульт (из расчета 499 тыс. случаев в год) составляет 63,4 млрд руб. [2]. Непрямые расходы на инсульт, оцениваемые по потере внутреннего валового продукта страны (ВВП) из-за преждевременной смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения, составляют в России около 304 млрд руб. в год [2]. По данным ВОЗ, за период 2005—2015 гг. потеря ВВП в России из-за преждевременных смертей от сосудистых причин может составить 8,2 трлн руб. [2]. Поэтому вопросы вторичной профилактики инсульта являются важной медицинской и социальной задачей.

Одной из главных задач успешной вторичной профилактики повторного ишемического инсульта или транзитор-ной ишемической атаки (ТИА) является снижение артериального давления (АД). В настоящее время это положение не вызывает сомнений. Так, в ныне действующей 3-й редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертонии (АГ) записано, что «снижение АД высокоэффективно как в первичной, так и во вторичной профилактике мозгового инсульта ишемического и геморрагического типов даже у пациентов с высоким нормальным АД. Если роль снижения АД не вызывает сомнений, то для уточнения способности различных классов ан-тигипертензивных препаратов снижать риск цереброва-скулярных осложнений требуются дальнейшие исследова-

ния» [3]. А ведь еще 15 лет назад перед началом исследования the PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study) имелись лишь немногочисленные данные, которые только косвенно указывали на положительный эффект антигипертензивной терапии в профилактике повторного мозгового инсульта. Более того, многие авторы полагали, что снижение уровня АД у больных с анамнестическими указаниями на цереброваскулярные заболевания небезопасно.

Поэтому, а также учитывая резко увеличившуюся частоту цереброваскулярных заболеваний во всех странах мира, было принято решение провести клиническое исследование PROGRESS, результаты которого позволили бы достоверно оценить эффективность терапии ингибитором ан-гиотензинпревращающего фермента (АПФ) периндопри-лом в предупреждении повторного мозгового инсульта и других сосудистых осложнений. Почему в качестве анти-гипертензивного средства был выбран именно периндо-прил? Известно, что периндоприл в дозе 4 мг обеспечивает эффективный контроль АД в течение 24 ч при однократном суточном приеме, у него нет отрицательного влияния на мозговой кровоток у больных, перенесших инсульт, на фоне терапии периндоприлом риск артериальной ги-потензии очень низок, наконец, имеются данные, что периндоприл обеспечивает восстановление структуры и функции артерий [4-7 ].

Основной конечной точкой исследования PROGRESS являлась частота мозгового инсульта (приведшего к смерти больного или нет). Дополнительные конечные точки: частота мозгового инсульта, приведшего к смерти или инвалидизации больного, суммарная частота сердечнососудистых осложнений (мозговой инсульт и инфаркт миокарда, не приведшие к смерти, а также смертность от любых сердечно-сосудистых заболеваний), общая смертность, частота госпитализаций, деменция и нарушение когнитивных функций [8].

В исследовании PROGRESS под наблюдением находились больные с указаниями на мозговой инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения в анам-

Рис. 1. PROGRESS: протокол исследования.

Включение в исследование

Рандомизация

Окончание исследования

.1

¡г

Больные с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе

Вводный период t

2 мг \ 4 мг

1 раа/сут 1 раз/сут

"/Л

Активная терапия: Престариум 4 мг ± индапамид

Плацебо:

плацебо Престариума ± плацебо индапамида

2 нед 2 нед

4 года

-Ф-

(открытое)

(двойное слепое)

Nest В. MacMahon S. J Hype/tens. 1995:13: 1BS9-73.

незе (в предшествующие 5 лет). Необходимо подчеркнуть, что уровень АД не являлся критерием включения, и поэтому под наблюдением находились не только больные АГ, но и больные с нормальным АД, ранее перенесшие мозговой инсульт [8].

Во время подготовительного периода (4 нед) все больные получали терапию Престариумом (рис. 1). Затем больные были рандомизированы на группы и получали периндоприл (при необходимости в комбинации с инда-памидом) или плацебо. Также очень важно подчеркнуть, что решение о назначении больному индапамида в комбинацию к Престариуму принимал лечащий врач: рандомизации больных на эти две подгруппы не проводили. Больные находились под наблюдением в течение 4 лет.

Несмотря на большое количество рандомизированных больных, различия в исходных показателях между данными больных, включенных в группы активного лечения и плацебо, полностью отсутствовали. В группах активного лечения и плацебо средний возраст больных составил 64 года, из них мужчин 70%, представителей европеоидной расы - 61%. Большинство больных из двух групп (активного лечения и группы плацебо) перенесли мозговой инсульт (ТИА отмечена только у 22% включенных в исследование лиц). Наиболее распространенной формой мозгового инсульта был инфаркт мозга, что указывает на большую частоту ишемического инсульта по сравнению с геморрагическим. Примерно 20% больных имели сахарный диабет или ишемическую болезнь сердца. На момент включения в исследование средний уровень АД составлял у больных двух групп 147/86 мм рт. ст. Следовательно, в исследовании PROGRESS под наблюдением находились больные с анамнестическими указаниями на цереброва-скулярные заболевания, имеющие как нормальное, так и высокое АД, т.е. АГ (примерно поровну) [8].

Перед началом участия в исследовании около 50% больных уже получали антигипертензивную терапию.

На рис. 2 представлено среднее снижение уровня систолического и диастолического АД, наблюдавшееся в ходе всего исследования у больных из групп активного лечения и плацебо, различия были статистически достоверны и составили 9,0/4,0 мм рт. ст. [8]. Эти данные наглядно демонстрируют стойкое снижение уровня АД у больных, получавших периндоприл в течение 4 лет. Выраженный и продолжительный антигипертензивный эффект перин-доприла имеет большое значение, так как цель исследования PROGRESS заключалась в том, чтобы выяснить, способствует ли антигипертензивная терапия этим препаратом уменьшению риска развития повторного мозгового инсульта. Необходимо отметить, что представленные на графике данные, подтверждающие выраженный антиги-

Рис. 2. PROGRESS: различия в уровне АД.

С№ТйГ№4Ш(Н

J 100

Средни раап*чч» с уровне лд '< OMfi мм рт.ст.

чч -■ плвцеоо

В R 1 Э В 9 12 lfl Й 3D Ж 42

ииусы 2001 ЗЭД 1033*41

Рис. 3. PROGRESS: снижение риска мозгового инсульта.

0,20 I Смижсиие риска на 20% 95% ДИ 17-30% ¿К0.0ГО1

s I ........ Ппоцфба

А | ОАО у................

1 I £ 0,05

0 12 3 4 Период иаблидйнн»- годы

"Лягтмлная пюрагшя Проствриуч 4ма ± инОапамиО Lancet J; 35ft' f 033-4 f-

пертензивный эффект периндоприла, являются усредненными и получены у всех больных, в том числе имевших нормальное АД.

Главным результатом исследования PROGRESS явился тот факт, что активная антигипертензивная терапия, основанная на периндоприле, сопровождается достоверным снижением риска повторного мозгового инсульта на 28% (рис. 3) [8]. Показанные на графике кривые расходятся практически в начале координат (что соответствует первым месяцам лечения). Теоретически это может означать, что положительный эффект терапии периндопри-лом будет проявляться у больных этой категории в ранние сроки после назначения препарата. Более того, эти кривые расходятся на протяжении всего исследования, свидетельствуя о том, что положительный эффект терапии периндоприлом усиливается пропорционально увеличению продолжительности приема препарата. Было

эволюция

ПРОДОЛЖАЕТСЯ...

также выявлено, что антигипертензивная терапия, основанная на периндоприле, обеспечивает достоверное снижение риска повторного мозгового инсульта любого типа (рис. 4). На фоне терапии периндоприлом у больных достоверно уменьшается риск ишемического (наиболее распространенный тип мозгового инсульта) и геморрагического инсультов (в последнем случае на 5096 - результат, имеющий первостепенное значение, поскольку до этого практически не было данных, свидетельствующих об эффективности медикаментозной профилактики повторного геморрагического инсульта). Кроме того, основанная на периндоприле терапия сочетается с достоверным снижением частоты мозговых инсультов различной тяжести (как приводящих, так и не приводящих к смерти или инвалидизации больного). Другими словами, на фоне терапии периндоприлом уменьшается количество больных, у которых может развиться тяжелый мозговой инсульт, при этом количество случаев малого инсульта не изменяется.

Очень важным результатом исследования явился тот факт, что антигипертензивная терапия, основанная на периндоприле, способствует снижению риска мозгового инсульта и других сердечно-сосудистых осложнений не только у больных АГ, но и у лиц с нормальным уровнем АД (рис. 5) [8]. Другими словами, положительный эффект терапии периндоприлом у больных этой категории не зависел от исходного уровня АД, а также возраста больных или анамнестических указаний на другие заболевания.

Также необходимо отметить небольшие различия в частоте побочных эффектов, возникавших у больных в группах активного антигипертензивного лечения и плацебо. Следовательно, больные переносили активную терапию так же хорошо, как и прием плацебо. Во-вторых, следует обратить внимание на то, что в группе активного лечения периндоприлом сухой кашель и артериальная гипотензия наблюдались лишь у небольшого количества больных. Именно эти побочные эффекты - наиболее частая причина отмены ингибиторов АПФ, однако в исследовании PROGRESS на фоне терапии периндоприлом сухой кашель или артериальная гипотензия возникали у больных крайне редко. Низкая частота артериальной ги-потензии является тем более значимым показателем, если учитывать, что около 5096 больных из этой группы на момент включения в исследование имели нормальный уровень АД. Эти данные полностью подтверждают безопасность применения периндоприла у больных, перенесших мозговой инсульт.

Результаты исследования PROGRESS внесли ясность в вопрос о необходимости снижения АД для эффективной вторичной профилактики инсульта. Однако крайне важно помнить, что у данной категории больных АД следует снижать постепенно с использованием этапной схемы, учитывая индивидуальную переносимость и избегая эпизодов гипотонии (!). Особый контроль АД необходим в ночные часы [3].

Еще одним осложнением АГ со стороны головного мозга как органа-мишени является сосудистая деменция. Сосудистая деменция - синдром, возникающий при различных цереброваскулярных заболеваниях и характеризующийся множественным нарушением когнитивных функций (память, мышление, внимание и т.д.), приводящих к социальной дезадаптации [9]. Если же нарушения когнитивных функций имеют место, но они не приводят к дезадаптации пациента (в быту и в профессиональной сфере), принято употреблять термин «когнитивные нарушения».

Постинсультную деменцию принято диагностировать при наличии ее временной связи с клинически явным эпизодом нарушения мозгового кровообращения. Она может проявляться в первые 3 мес после инсульта (ранняя постинсультная деменция) или в более поздние сроки, но обычно не позднее года после инсульта (поздняя постинсультная деменция) [10].

Престариум А -

■ • *

гарантия

* * * *

«доказанной

« < ■ .

... • эффективности

115054, Москва, Павелецкая пл., д. 2, стр. 3. тел.: (495) 93707 00*; факс: (495) 937 0701 * Per. номер: ЛСР-000257/08 от 29.01.2008

' SERVIER

18

кардиология

Рис. 4. PROGRESS: тип мозгового инсульта.

Осложнение Активная терапия* n=3051 Плацебо n=3054 Преимущественно активное Преимущественно плацебо Снижение риска (95% ДИ)

Тип мозгового инсульта

Летальный или инвалидизирующий 123 181 -■— 33% (15-46)

Нелетальный и неинвалидизирующий 201 262 24% (9-37)

Ишемический инсульт 246 319 -ш- 24% (10-35)

Геморрагический инсульт 37 74 50% (26-67)

Инсульт неизвестной этиологии 42 51 18% (-24-45)

Всего инсультов 307 420 О 28% (17-38)

*Активная терапия: Престариум 4 мг ± Lancet 2001; 358: 1033-41. индапамид 1 1 0,5 1,0 2,0 Отношение рисков

Рис. 5. PROGRESS: снижение риска у больных с повышенным и нормальным уровнем АД.

Осложнение/больные Плацебо АТ* Преимущественно активное Преимущественно плацебо Снижение риска (95% ДИ)

Мозговой инсульт Больные с АГ 163/1464 235/1452 32% (17-44)

Больные без АГ 144/1587 185/1602 - 27% (8-42)

Всего 307/3051 420/3054 О 28% (17-38)

Сосудистые осложнения Больные с АГ 240/1464 331/1452 я 29% (16-40)

Больные без АГ 218/1587 273/1602 я 24% (9-37)

Всего 458/3051 604/3054 о 26% (16-34)

0,5 1,0 2,0

Отношение рисков

*Активная терапия (АТ): Престариум 4 мг ± индапамид Lancet 2001; 358: 1033-41.

Когнитивные нарушения различной степени тяжести выявляются у 40-70% пациентов, перенесших инсульт, в среднем примерно у половины пациентов [11]. Распространенность деменции в первые 3-6 мес после инсульта колеблется от 5 до 32%, а спустя 12 мес - от 8 до 26% [12]. Большинство исследований показывает, что наиболее высок риск развития деменции в первые 6 мес после инсульта, однако повышенный риск возникновения деменции у лиц, перенесших инсульт, сохраняется по крайней мере в течение нескольких лет. В популяционных исследованиях доля пациентов с деменцией среди общего числа лиц, перенесших инсульт, составила 7%, после 3 лет - 10%, после 25 лет - 48%. В клинических исследованиях доля пациентов с деменцией спустя год после инсульта варьирует от 9 до 17%, после 3 лет - от 24 до 28%, спустя 5 лет она составляет 32%. Таким образом, в 5-летней перспективе риск развития деменции у лиц, перенесших инсульт, оказывается примерно в 4-5 раз выше, чем в общей популяции [11, 12].

Более частой причиной сосудистого поражения мозга, ведущего к постинсультной деменции, является поражение экстра- и интракраниальных сосудов крупного и среднего калибра (церебральная макроангиопатия). Наиболее распространенной формой церебральной макроангиопатии является атеросклероз. Более редкая причина - кардиоген-ная эмболия, обычно повторная (при постоянной форме мерцательной аритмии, пороках сердца и т.д.) [13].

В основе развития постинсультной деменции могут лежать следующие варианты поражения мозга [14]:

- инфаркт «стратегической зоны» мозга, имеющей наиболее тесное отношение к регуляции психических функций (угловая извилина, таламус, лимбиче-ские структуры, лобная доля, базальные ганглии);

- мультиинфарктное состояние;

- внутримозговое кровоизлияние;

- сочетание инфарктов или кровоизлияния с диффузным поражением белого вещества;

- сочетание сосудистого поражения мозга и альцгей-меровских изменений в мозге.

Более корректно постинсультную деменцию рассматривать как мультифакторное состояние, в развитии которого важную роль, помимо самого инсульта, может играть целый ряд других факторов (пожилой возраст, преморбидные когнитивные нарушения, дополнительная церебральная патология, АГ, сахарный диабет, сердечная недостаточность, мерцательная аритмия и т.д.) [14].

Ключевое значение в предупреждении деменции имеет адекватная коррекция сосудистых факторов риска, прежде всего АГ [14]. В цитируемом выше исследовании PROGRESS было впервые изучено влияние антигипертен-зивной терапии на профилактику постинсультной де-менции. Методом выявления деменции и/или когнитивных нарушений в исследовании PROGRESS явился опросник MMSE. На момент включения в исследование средний балл по этому опроснику достоверно не отличался между группами активной антигипертензивной терапии и плацебо. Согласно полученным результатам, терапия, основанная на периндоприле, достоверно снижает частоту новых случаев постинсультной деменции в подгруппе больных, у которых за время участия в исследовании случился повторный инсульт, на 34% (рис. 6) [15]. Что касается когнитивных нарушений, то антигипертензивная терапия периндоприлом+/-индапамид снижала вероятность их появления на 19% (рис. 7) [15]. Особенно эффе-

кардиология

19

Рис. 6. PROGRESS: эффективность предупреждения деменции. События АТ* Плацебо АТ Плацебо Снижение риска (95% ДИ)

Деменция После инсульта 43 65 -Без инсульта 150 152 —р Итого 193 217 —В | 0,5 1, Отношен *Активная терапия (АТ): Престариум 4 мг ± индапамид 2,5 мг Reference: Arch Int Med 2003; 163: 1069-75. 34% (3-55) Ь— 1% (-24-22) 12% (-8-28) ■ 0 2,0 е рисков

Рис. 7. PROGRESS: эффективность предупреждения когнитивных нарушений.

События АТ* Плацебо АТ Плацебо Снижение риска (95% ДИ)

Когнитивные нарушения с инсультом 48 86 45% (21-61)

без инсульта 228 248 1—1 9% (-10-84)

tu

Итого 276 334 19% (4-32)

0,5 1,0 2,0

Отношение рисков

*Активная терапия (АТ): Престариум 4 мг ± индапамид 2,5 мг Reference: Arch Int Med 2003; 163: 1069-75.

ктивна терапия периндоприлом аргинином (Престариум А, «Лаборатории Сервье») в отношении профилактики когнитивных нарушений, также была в подгруппе больных, у которых за время участия в исследовании все-таки развился повторный инсульт: риск развития у них когнитивных нарушений снизился на 45% (см. рис. 7) [15].

Таким образом, результаты исследования PROGRESS демонстрируют, что антигипертензивная терапия может отсрочить появление когнитивной дисфункции и/или деменции.

В настоящее время проблема вторичной профилактики цереброваскулярных осложнений АГ (инсульта, деменции) по-прежнему является крайне актуальной и активно изучается. Существует еще много нерешенных вопросов, ответы на которые будут получены после проведения крупных многоцентровых рандомизированных исследований.

Литература

1. Смертность населения Российской Федерации, 1998 г. (статистические материалы). М: Минздрав РФ, 2006; 36.

2. Гусев ЕИ, Скворцова ВИ, Стаховская Л.В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий. Журн. неврол. и психиатр. 2007; 8:4-10.

3. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (3-й пересмотр). Кардиоваск. тер. и проф. 2008; 6 (Прил 2): 3-32.

4. Matsumoto K,Morishita R,MoriguchiA et al. Inhibition of neointima by angiotensin-converting enzyme inhibitor in porcine coronary artery balloon-injury model.Hypertension. 2001;37:270-4.

- *

5. Candido R,Jandeleit, Dahm K et al. Prevention of accelerated atherosclerosis by angiotensin converting enzyme inhibition in diabetic apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 2002; 106:246-53.

6. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial function. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. CardiovascRes. 2007;73:237-46.

7. Tropeano A, Boutouyrie P, Pannier B et al. Brachial pressure independent reduction in carotid stiffness after long-term angiotensin-convert-ing enzyme inhibition in diabetic hypertensives.Hypertension. 2006; 48: 1-7.

8. PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial of a perindopril-basedblood-pressure-lowering regimenamong 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358:

1033-41-

9.ДамулинИВ. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера.М, 2002.

10.Левин О.С., Усольцева НА, Юнищенко НА Постинсультные когнитивные нарушения. Трудный пациент 2007; 8:26-9.

11. Robinson RG. The clinical neuropsychiatry of stroke. Cambridge: University Press, 2006; С470.

12. Leys D, Henon H, Mackowiak-CondolianiMA, Pasquier F. Poststroke dementia. Lancet Neurol 2005; 752-9.

13. Суслина ЗА., Варакин ЮА, Верещагин НВ. Сосудистые заболевания головного мозга. М: Медпресс-информ, 2006.

14. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике.М:МЕДпресс-информ, 2010.

15. PROGRESS Collaborative Group. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Int Med. 2003; 163: 1069-75.