CC BY
118
ТОМ 2
НОМЕР 1
ЯНВАРЬ - МАРТ 2009
клиническая
OI II/ Ч СЕМИНАР ПО ГЕМАТОЛОГИИ
Н КОгематология
Antifibrinolytic agents can be used in the treatment of bleeding complications in oncology
I. A. Kurmukov
summary
Bleeding is often and serious complication of hematology and non-hematology malignancies. Antifibrinolytic agents are effective in reducing blood loss in patients undergoing various types of surgery. Prior small randomize studies suggest that antifibrinolytic agents may reduce bleeding and transfusion need in patients with hematology and nonhematology malignancies too.
Keywords:
bleeding, oncology, hematologic malignancies, aprotinin, tranexamic acid.
N. N. Blokhin Cancer Research Center, Moscow
Антифибринолитики — вспомогательные препараты профилактики и лечения кровотечений в онкологии
И. А. Курмуков
__________________РЕФЕРАТ______________________
Кровотечение — частое и серьезное осложнение онкологических и онкогематологических заболеваний. Антифибринолитические препараты являются важным компонентом профилактики и сопроводительного лечения кровотечений во многих областях медицины. В последнее время в рандомизированных клинических исследованиях получены положительные результаты использования антифибринолитиков в онкологии и онкогематологии.
Ключевые слова
кровотечение, онкология, онкогематология, апротинин, транексамовая кислота.
Контакты: i_a_kurmukov@list.ru Принято в печать: 4 февраля 2009 г.
Кровотечение — частый спутник онкологических заболеваний вообще и онкогематологических заболеваний (и их лечения) в частности. Далеко не все кровотечения при злокачественных заболеваниях можно предотвратить или остановить хирургическими методами; при этом не всем и не всегда помогает трансфузионная терапия.
К сожалению, надежды, связываемые с повышением эффективности противоопухолевой терапии и, как следствие, снижением частоты и тяжести кровотечений, зачастую либо не оправдываются, либо оправдываются частично. Так, за 20 лет, несмотря на значительно возросшую эффективность противоопухолевой химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза, летальность от кровотечений снизилась с 9,33 до 7,13 %.1,2 Современные антиангиогенные препараты, применяемые в лечении солидных опухолей, даже увеличили частоту кровотечений, связанных с противоопухолевым лечением.
Потенциал стандартной тактики терапии, заключающейся в трансфузии донорских тромбоцитов (при тромбоцитопении) и донорской плазмы, по-видимому, исчерпан. Нестандартные решения, такие как введение активи-
рованных факторов свертывания крови (сейчас в моде, например, НовоСевен), не аргументированы, повышают риск тромботических осложнений и чрезвычайно дороги. Вместе с тем и без дополнительного введения факторов свертывания риск развития тромбозов и тромбоэмболий у больных с онкологическими заболеваниями, и отнюдь не только солидными, также высок.3 В цитировавшемся уже исследовании2 летальность при остром промиелоци-тарном лейкозе, связанная с тромботическими осложнениями, превысила 5 %. Назначение гепарина, возможно, снижает риск тромботических осложнений, но почти в той же степени повышает риск кровотечений.4
Выходом из этой ситуации может стать дополнительное (к стандартному трансфузионному лечению) использование препаратов, избирательно влияющих на процесс фибринолиза и оказывающих минимальное влияние на другие компоненты гемо- и гомеостаза. Применяемые в настоящее время антифибринолитические препараты включают две разные группы. С одной стороны, это апротинин (коммерческие названия: Трасилол, Гордокс, Контри-кал и др.), с другой — ингибиторы фибринолиза эпсилон-аминокапроновая
ГУ РОНЦ им Н. Н. Блохина РАМН, Москва
59
Антифибринолитики в онкологии
кислота (АКК) и транексамовая кислота (ТК). Некоторые особенности этих препаратов, определяющие их эффективность и возможные осложнения, приведены ниже.
Апротинин (Ап) — полипептид с молекулярной массой около 6512 Да, получаемый из тканей животных (чаще всего из легких крупного рогатого скота). Молекула Ап состоит из 58 аминокислотных остатков, собранных в одну цепь. Стабильность и третичная структура Ап обусловлены попарными связями между атомами серы 6 аминокислот цистеина (в положении 5 и 55, 14 и 38, 30 и 51). Активный центр молекулы составляют лизин и аланин (положение 15 и 16 соответственно). С биохимической точки зрения Ап относится к серпинам, т. е. ферментам, блокирующим действие сериновых протеиназ путем связывания с их серинсодержащим активным центром. Ап обратимо ингибирует действие целого ряда сериновых протеиназ, большой группы ферментов с разнообразным физиологическим действием. Ап свободно фильтруется в почечных клубочках, но почти полностью реабсорбируется в канальцах и вновь поступает в кровоток, а метаболизируется, в основном, лизосомными ферментами печени. В связи с особенностями фармакокинетики концентрация Ап в отдельных органах и тканях (а следовательно, и выраженность антипротеиназной активности) может значительно превышать плазменную.
Некоторые сериновые протеиназы плазмы, непосредственно связанные с системой коагуляции крови и фибринолиза, а также ингибирующие их дозы Ап представлены в табл. 1.
Таблица 1. Ингибирующее действие апротинина на некоторые сериновые протеиназы свертывающей системы крови
Сериновая протеиназа Содержание в плазме ИФА50, KIU/мл
Плазмин 50-125
Комплекс PAR-1-тромбин 50-160
Эластаза нейтрофилов 167
Активированный протеин C 66-214
Калликреин плазмы 200-250
Тромбин Более 1290
Комплекс ТФ-VIIa 1430
Примечание. ИФА50 — 50%-я инактивация активности фермента; KIU — калликреиновая ингибирующая единица; PAR-1 (protease-activated receptor-1) — активируемый протеиназой рецептор (тромбина) 1-го типа; ТФ-VIIa — комплекс тканевого фактора и активированного VII фактора свертывания.
Действие Ап на систему свертывания крови обусловлено как прямым ингибированием плазмина (антифибринолитический эффект), так и уменьшением образования активированного XII фактора свертывания в связи с ингибированием калликреина. При введении лекарственного препарата Ап в нагрузочной дозе 1 000 000 KIU с последующей поддерживающей инфузией 250 000 KIU/ч равновесная концентрация Ап в плазме составляет около 140 KIU/мл и определенно ингибирует трипсин, химотрипсин и плазмин (ИФА50 < 125 KIU/мл), калликреин (ИФА50 < 250 KIU/ мл) и целый ряд других ферментов, не имеющих отношения к системе гемокоагуляции. В поливалентности Ап (широком спектре ингибируемых протеиназ) скрыта, по-видимому, и его ахиллесова пята. В дозах, применяемых для подавления фибринолиза, Ап угнетает также реакцию воспаления (ингибируя ряд провоспалительных цитокинов) и процессы репарации поврежденных тканей. Возможно, именно этим объясняются результаты некоторых контролируемых исследований последних лет, демонстрирующие увеличение числа серьезных осложнений (например, острой почечной недостаточности или острого инфаркта миокарда) и даже летальности при использовании Ап. Так, опубликованные в прошлом году результаты крупного рандомизированного клинического исследования (РКИ) по сравнению кровосбережения при
лечении разными антифибринолитическими препаратами BART (The Blood Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial) свидетельствуют о том, что Ап уменьшает кровопотерю, но по сравнению с ТК или АКК значительно увеличивает летальность при сердечно-сосудистых операциях.5,6 По данным этого же исследования, применение ТК привело к равноэффективному с Ап уменьшению кровопотери; использование АКК не способствовало кровосбережению. В результате РКИ BART использование апротинина (но не ТК и АКК) в США и Европе в настоящее время ограничено.7
ТК и АКК — синтетические структурные аналоги лизина, одной из заменимых аминокислот. Свойства ТК и АКК сходны. Механизм антифибринолитического действия их терапевтических концентраций заключается в образовании конкурентной (обратимой) связи с лизинсвязывающим участком молекулы плазминогена или плазмина. Поскольку процесс спонтанного фибринолиза подразумевает, что плазминоген или плазмин действуют на молекулу фибрина только после того, как образуется связь между лизинсвязывающим участком молекулы плазминогена и соответствующим активным центром молекулы фибрина, блокирование этого активного центра плазминогена надежно предотвращает фибринолиз. Если АКК хорошо известна медицинской общественности нашей страны, то ТК появилась у нас недавно (но уже присутствует в Перечне лекарственных средств для оказания медицинской помощи в условиях стационара8).
В 1960—1970 гг. в лабораторных исследованиях и доклинических испытаниях было показано, что в одинаковых дозах побочные эффекты ТК и АКК почти не различаются, а антифибринолитическое действие ТК в 8—10 раз сильнее. Начиная с середины 1970-х годов ТК стала применяться в клинической практике для профилактики и лечения кровотечений при состояниях избыточного фибринолиза. В терапевтических концентрациях ТК не влияет ни на агрегацию тромбоцитов, ни на время свертывания крови. В крови ТК не связана ни с какими белками, за исключением плазминогена. В первые сутки после введения терапевтической дозы до 90 % препарата выводятся с мочой в неизмененном виде, почечный клиренс практически равен плазменному и составляет около 110 мл/мин. Даже после однократного введения терапевтической дозы концентрация ТК в крови, достаточная для подавления фибринолиза, сохраняется около 8 ч, а в тканях — около 17 ч. Хорошо изученные и предсказуемые профиль токсичности и фармакокинетика препарата, а также большая терапевтическая широта обусловили его широкое применение во многих областях медицины.
За несколько десятилетий клинического применения антифибринолитических препаратов проведено значительное число РКИ во многих областях медицины. До настоящего времени, судя по поиску в базе Medline, больших РКИ действия антифибринолитических препаратов для профилактики и лечения кровотечений в онкологии и онкогематологии не опубликовано. В последнее время, однако, наметилась тенденция к улучшению этой ситуации: так, например, из 24 РКИ транексамовой кислоты, зарегистрированных на сайте Национальных институтов здоровья США, 6 проводятся у пациентов с онкологическими заболеваниями.9
В ожидании публикаций результатов РКИ по использованию антифибринолитических препаратов у больных с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями приходится действовать либо по аналогии с другими областями медицины, либо на основании нескольких относительно небольших исследований, либо единичных наблюдений.10 Применение антифибринолитиков «по аналогии» строится на большой доказательной базе эффективности этих препаратов в уменьшении кровопотери при маточных кровотечениях
www.medprint.ru
61
И. А. Курмуков
у рожениц, малых хирургических вмешательствах у больных гемофилией, хирургии печени, кардиохирургических вмешательствах и многих других областях медицины. Данные о высокой эффективности ингибиторов фибринолиза для уменьшения кровопотери получены, например, при метаанализе РКИ при ортопедических вмешательствах.11 А в систематическом обзоре D. A. Henry и соавт. (2007) обобщены результаты 83 РКИ в хирургии, опубликованных только в последние 10 лет и отобранных из нескольких сотен исследований по весьма строгим критериям.12 Результаты метаанализа довольно убедительны: у оперируемых в плановом порядке пациентов Ап (61 РКИ, 7027 пациентов) и ТК (18 РКИ, 1342 пациента) снижают необходимость в трансфузии донорских эритроцитов на 30 и 34 % соответственно. По совокупным данным 8 прямых сравнительных исследований Ап и ТК, препараты уменьшают кровопотерю одинаково эффективно. Результаты применения АКК, по данным авторов обзора, свидетельствуют о неэффективности препарата по уменьшению донорских трансфузий.
Недавно опубликованы небольшие, но хорошо спланированные и выполненные РКИ в онкоурологии13 и онкогематологии.14 В первом было показано, что двухдневное использование ТК в дозе 6 г в сутки позволило вдвое снизить кровопотерю при трансуретральной простатэктомии, не увеличив частоту тромботических осложнений. Во втором РКИ, включавшем 38 пациентов, продемонстрировано, что применение ТК приводило к значимому снижению частоты кровотечений, уменьшению потребности в трансфузиях, в т. ч. тромбоцитов, но не увеличивало частоту тромботических осложнений.
Заключение
Несмотря на отсутствие крупных РКИ ингибиторов фибринолиза в профилактике кровотечений и по уменьшению кровопотери у больных с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, имеющиеся се-
годня данные позволяют считать применение препаратов-антифибринолитиков у больных с высоким риском геморрагических осложнений оправданным и целесообразным.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Early deaths and antihemorrhagic treatments in acute promyelocytic leukemia. A GIMEMA retrospective study in 268 consecutive patients. Blood 1990; 75: 2112-7.
2. Rickies F. R., Falanga A, Montesinos P. et al. Bleeding and thrombosis in acute leukemia: what does the future of therapy look like? Thromb. Res. 2007; 120(2): 99-106.
3. White R. H, Chew H. K, Zhou H. et al. Incidence of venous thromboembolism in the year before the diagnosis of cancer in 528,693 adults. Arch. Intern. Med. 2005; 165: 1782-7.
4. Falanga A, Rickies F. R. Management of Thrombohemorrhagic Syndromes (THS) in Hematologic Malignancies. Hematology 2007: 165-71.
5. Schneeweiss S, Seeger J. D, Landon J. et al. Aprotinin during Coronary-Artery Bypass Grafting and Risk of Death. N. Engl. J. Med. 2008; 358(8): 771-83.
6. Fergusson D. A. et al. A Comparison of Aprotinin and Lysine Analogues in High-Risk Cardiac Surgery. N. Engl. J. Med. 2008; 358(22): 2319-31.
7. Ray W. A., Stein C. M. The Aprotinin Story — Is BART the Final Chapter?
N. Engl. J. Med. 2008; 358(22): 2398-9.
8. Перечень лекарственных средств для оказания медицинской помощи в условиях стационара (стационарный формуляр) http://www.rspor.ru/mods/ formular/Perechen_stac_formular.pdf
9. РКИ транексамовой кислоты, зарегистрированные на сайте Национальных институтов здоровья США http://clinicaltrials.gov/ct2/ results?intr=TRANEXAMIC±ACID
10. Koseki M, Asada N, Uryu H. et al. Successful combined use of tranexamic acid and unfractionated heparin for life-threatening bleeding associated with intravascular coagulation in a patient with chronic myelogenous leukemia in blast crisis. Int. J. Hematol. 2007; 86(5): 403-6.
11. Kagoma Y. K, Crowther M. A., Douketis J. et al. Use of antifibrinolytic therapy to reduce transfusion in patients undergoing orthopedic surgery: A systematic review of randomized trials. Thrombosis Research. Available online November 11,2008 www.elsevier.com/locate/thromres
12. Henry D. A, Moxey A. J., Carless P. A. et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Update. Cochrane Database Syst Rev. 2007; 4: CD001886.
13. Rannikko A, Petas A, Taari K. Tranexamic acid in control of primary hemorrhage during transurethral prostatectomy. Urology 2004; 64: 955-8.
14. Shpilberg O., Blumenthal R., Sofer O. et al. A controlled trial of tranexamic acid therapy for the reduction of bleeding during treatment of acute myeloid leukemia. Leuk. Lymphoma. 1995; 19(1-2): 141-4.
62
Клиническая онкогематология
