CC BY
268
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 615.214.32.099
ДРОГОВОЗ С.М.1, ЛУКЬЯНЧУК В.Д.2, ШЕЙМАН Б.С.3
1Кафедра фармакологии Национального фармацевтического университета, г. Харьков 2Кафедра фармакологии ГУ «Луганский государственный медицинский университет» 3Украинский центр детской токсикологии, интенсивной и эфферентной терапии НДСБ «Охматдет» МЗ Украины, г. Киев
АНТИДЕПРЕССАНТЫ В ФОКУСЕ ЛЕКАРСТВЕННОЙ
ТОКСИКОЛОГИИ
Резюме. Антидепрессанты по частоте назначения и использования в медицинской практике среди всех психотропных лекарств занимают второе место после транквилизаторов, что обусловлено большой распространенностью депрессий и субдепрессий в мире. Несмотря на сравнительно обширный арсенал антидепрессантов, они, к сожалению, не отвечают современным требованиям в части их эффективности и особенно безопасности в условиях медицинского применения. Целью настоящей статьи является краткое изложение современных представлений о токсикодинамике и кинетике антидепрессантов различного химического строения. В основе токсикодинамики трициклических антидепрессантов (ТЦА) лежат поражения периферической и центральной нервной системы (ЦНС) и сердца. Клиническую картину передозировки ТЦА и ингибиторов моноаминоксидазы (МАО) можно сгруппировать в соответствии с их влиянием на вегетативную нервную систему (антихолинергическое, адреноблокирующее действие), сердечно-сосудистую систему и ЦНС. Таким образом, средства фармакотерапии депрессивных и субдепрессивных состояний из групп трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО представляют потенциальную и реальную опасность возникновения и развития интоксикаций. Токсикоди-намика этих групп антидепрессантов характеризуется многовекторностью эффектов, что требует проведения соответствующих мер, направленных на предупреждение их реализации. Ключевые слова: токсикодинамика, токсикокинетика, трициклические антидепрессанты, ингибиторы моноаминоксидазы.
Антидепрессанты по частоте назначения и использования в медицинской практике среди всех психотропных лекарств в мире занимают второе место после транквилизаторов, что обусловлено большой распространенностью депрессий и субдепрессий у населения во всех развитых странах. Несмотря на сравнительно обширный арсенал антидепрессантов, они, к сожалению, не отвечают современным требованиям в аспекте их эффективности и особенно безопасности в условиях клинического применения. Именно эти принципы фармакотерапии обеспечивают главный критерий использования лекарств — «польза — вред», что особенно важно с точки зрения государственных гарантий получения населением безопасных (прежде всего в токсикологическом отношении), эффективных и доступных лекарственных средств.
Знания и оценка профиля безопасности любого препарата, в том числе и корректоров психической сферы человека, являются неотъемлемой частью как доклинических исследований, так и постмаркетингового мониторинга осложнений. При этом оценка врачом риска возникновения токсических проявлений при применении психотропных ле-
карств предусматривает наличие систематизированных знаний токсикодинамики и кинетики препаратов. К сожалению, знаниям лекарственной токсикологии со стороны практикующих врачей не всегда уделяется должное внимание.
В связи с этим целью настоящей статьи является краткое изложение современных представлений о токсикодинамике, в том числе о механизмах токсического действия и токсикокинетики антидепрессантов различного химического строения.
Известно, что отравления антидепрессантами протекают крайне тяжело и в ряде случаев могут привести к смертельным исходам. Наибольшей токсичностью обладают трициклические антидепрессанты (ТЦА) и классические ингибиторы моноаминоксидазы (МАО).
ТЦА имеют очень малую широту терапевтического действия, т.е. терапевтические дозы очень близки к токсическим. Они вызывают отравления при однократном приеме более 1 г (летальность
© Дроговоз С.М., Лукьянчук В.Д., Шейман Б.С., 2014 © «Медицина неотложных состояний», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
при приеме более 1 г превышает 20 %). Из-за различной токсичности антидепрессантов их введение в дозах от 10 до 20 мг/кг представляет риск возникновения отравления от легкой до тяжелой степени. Поэтому в центрах токсикологии, реанимации и интенсивной терапии, неотложной помощи следует подвергать мониторингу пациентов (особенно детей), получивших дозу, превышающую таковую высшую терапевтическую, которую следует рассматривать как токсическую дозу. Для всех ТЦА, за исключением дезипрамина, нор-триптилина и тримипрамина, эта доза составляет > 5 мг/кг; для дезипрамина, нортриптилина, тримипрамина — > 2,5 мг/кг.
В основе токсикодинамики ТЦА лежат нейроток-сичность и кардиотоксичность — поражения периферической и центральной нервной системы (ЦНС) и сердца. В связи с этим клинические проявления передозировки ТЦА можно систематизировать в соответствии с их влиянием на вегетативную нервную систему (антихолинергическое, адреноблокирующее действие), сердечно-сосудистую систему и ЦНС.
Нарушения функции ЦНС развиваются в результате блокады центральных холинорецепторов и проявляются психомоторным возбуждением, атропиноподобными галлюцинациями, делирием, психовегетативными и вестибулярными расстройствами («рушатся» стены, «переворачивается» кровать), метаморфопсиями (нарушением схемы тела), миоклонией, резким снижением температуры тела. Затем нарастают процессы оглушения с последующим развитием сопора и комы с угнетением дыхания.
Нарушение функции сердечно-сосудистой системы под действием ТЦА проявляется нарушением проводимости и развитием аритмий (синусовой тахикардии, переходящей в трепетание и мерцание предсердий, желудочковой тахикардии или фибрилляции). Гипертензия, возникающая в первые 8 часов отравления, сменяется гипотензи-ей (через 9—12 часов после развития отравления) по типу ортостатической гипотонии, которая также является одной из основных причин смерти.
При отравлении антидепрессантами на электрокардиограмме отмечаются синусовая тахикардия, увеличение интервала РЯ, QT и комплекса QRS, а также блоки проведения различного уровня и различной степени. Основные проявления токсического действия на миокард выражены на протяжении первых 12 часов, но могут развиваться в течение первых 6 суток после отравления.
Для передозировки ТЦА характерным является развитие адренергического синдрома, что приводит к повышению артериального давления (АД). Альфа-адреноблокирующее действие более выражено у препаратов с четвертичным атомом азота (амитриптилин, доксепин, тримипрамин) по сравнению с соединениями, содержащими вторичный атом азота (дезипрамин, нортриптилин).
Мембранодепрессивные (хининоподобные) свойства ТЦА усугубляют имеющееся угнетение
автоматизма, возбудимости и сократимости миокарда, что способствует развитию сердечных блокад и аритмий. Сочетание хининоподобного и адреноблокирующего эффектов усугубляет также ортостатическую гипотонию.
Опасным при передозировке ТЦА является сочетание антихолинергического и судорожного синдромов. Такое сочетание приводит к нарушению терморегуляции и является основой для развития гипертермии, приводящей к повреждению мозга, рабдомиолизу, почечной недостаточности и смерти.
Смерть при передозировании ТЦА может наступать в течение 24 ч после приема препарата.
Механизм токсического действия ТЦА обусловлен их антихолинергическими и антигиста-минными свойствами, чрезмерной блокадой обратного захвата нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина и дофамина), прямой альфа-адре-нергической блокадой и блокадой мембранных каналов натрия с последующей деполяризацией мембраны, что оказывает хинидиноподобное действие на миокард.
Токсикокинетика ТЦА характеризуется быстрой абсорбцией препарата из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Максимум концентрации в сыворотке регистрируется через 2—8 ч после приема терапевтических доз, но при передозировании, вследствие антихолинергического действия, возможно замедление опорожнения желудка и скорости всасывания. Тем не менее признаки интоксикации ТЦА возникают, как правило, быстро, и в большинстве случаев летальность наступает в течение считанных часов. Всосавшийся препарат подвергается печеночному метаболизму первого прохождения, но при приеме высоких доз возможно насыщение. Это обстоятельство, а также энтеропеченочная рециркуляция увеличивают биодоступность, которая для амитриптили-на составляет 30—60 %, дезипрамина — 33—51 %, доксепина — 13—45 %, имипрамина — 22—77 %, нортриптилина — 46—70 %. ТЦА обладают высокой способностью связываться с белками плазмы (амитриптилин — 95 %, дезипрамин — 92 %, ими-прамин — 85 %, нортриптилин — 93 %), имеют большой объем распределения (от 10 до 20 л/кг). Для некоторых тканей концентрация в 10—100 раз превышает таковую в крови. Это обусловливает увеличение периода полувыведения, который в основном превышает 24 ч, а для амитриптилина составляет 31—46 ч.
Антидепрессанты преимущественно накапливаются в ткани мозга, печени и миокарда. Продукты метаболизма ТЦА в печени обладают фармакологической активностью, подвергаются конъюгации и выделяются почками. Действие активных метаболитов обусловливает токсичность ТЦА через 12—24 ч после его передозирования. Ацидификация мочи усиливает выведение ами-триптилина в 1000 раз, однако это количество препарата составляет всего 5 % от принятой дозы. Де-
зипрамин, доксепин, имипрамин и нортриптилин выводятся почками в неизмененном виде.
К факторам риска возникновения отравлений ТЦА относятся: пожилой возраст, патология сердечной деятельности, генетический полиморфизм цитохрома P450-2D6, который обусловливает медленное гидроксилирование (дезипрамин). Однако для оценки риска возникновения аритмий или сердечного приступа в случае передозирования ТЦА исследование концентрации препарата в крови не используется. Назначение препаратов, нарушающих проводимость и обладающих мем-браностабилизирующим действием (хинидин, новокаинамид, аймалин, верапамил, сердечные гликозиды, ß-адреноблокаторы), противопоказано при отравлении антидепрессантами (усиление кардиотоксических эффектов).
Комбинация ТЦА и ингибиторов МАО может инициировать лихорадку, сокращение мышц, ги-потензию, метаболический ацидоз и сердечно-сосудистую недостаточность.
При сочетании антидепрессантов с нейролептиками, транквилизаторами происходит усиление седативного эффекта препаратов и их депри-мирующего влияния на ЦНС. Одновременное применение ТЦА с нейролептиками, противо-паркинсоническими препаратами (центральных холиноблокаторов) потенцирует центральные и периферические холиноблокирующие эффекты, что создает возможность развития делирия. Усиление угнетающего действия на ЦНС и седативного эффекта ТЦА наблюдается также при их комбинации с ß-адреноблокаторами.
Оральные контрацептивы, эстрогенные препараты, противовоспалительные средства (сали-цилаты, амидопирин, фенилбутазон), изониазид, вальпроат натрия угнетают биотрансформацию антидепрессантов, повышают концентрацию в крови и усиливают их основное действие и побочные эффекты. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина способны замедлять метаболизм трициклических антидепрессантов.
Описаны случаи возникновения острого психоза при сочетании амитриптилина с фуразолидо-ном.
В настоящее время неселективные ингибиторы МАО используют редко, что связано с их высокой токсичностью. Более новые средства этого класса, избирательные ингибиторы МАО-А, применяются шире, так как вызывают значительно меньше побочных эффектов, лучше переносятся и не требуют соблюдения специальной диеты. Они совместимы со многими лекарствами, с которыми несовместимы неизбирательные ингибиторы МАО.
Отравления ингибиторами MAO подразделяются на следующие типы:
1. Фактическое отравление в результате передозировки (встречается редко). Симптомы преднамеренной передозировки могут проявляться через 32 ч после приема препарата, но в основном наблюдаются в течение 24 ч.
2. Взаимодействие препарата с продуктами питания, тираминовая реакция (или реакция на сыр). Она развивается довольно быстро и проявляется в течение 15—90 мин после приема. Большинство симптомов исчезают через 6 ч. Летальные исходы могут наступать в результате осложнений на фоне гипертонического криза и острой сердечно-сосудистой недостаточности.
3. Взаимодействие с препаратами, вызывающими высвобождение катехоламинов, может быть опасным для жизни у лиц, которые также принимают ингибиторы МАО.
Симптомы и проявления интоксикации для всех трех указанных типов одинаковы и обусловлены избытком катехоламиновых нейромедиато-ров. Острое отравление ингибиторами МАО протекает по типу острого адренергического криза.
Клиническую картину интоксикации ингибиторами МАО условно можно разделить на 4 фазы.
Фаза 1 (асимптоматический период) длится 12—24 ч. Для симпатомиметической 2-й фазы характерными являются головная боль, возбуждение, расширение зрачков, тахикардия, сонливость, гиперрефлексия, приливы и тошнота. Симптомы могут усугубляться вплоть до комы, мышечной ригидности, гиперпирексии, гипо-тензии, приступа эпилепсии и угнетения сердечной деятельности. В 3-й фазе наблюдается острая сердечно-сосудистая недостаточность и коллапс, нарушения со стороны ЦНС. В последней, 4-й фазе имеют место вторичные осложнения, включающие почечную недостаточность, отек легких и асистолию.
Со стороны органов и систем регистрируются следующие токсические реакции:
— центральная и периферическая нервная система: головная боль, головокружение, напряжение мускулатуры шеи, боли в затылке, бессонница, светобоязнь, отсутствует восприятие красного и зеленого цветов, тошнота, рвота, запоры, нарушения мочеиспускания, парестезии, мышечная слабость, затрудненность движений, тревожное возбуждение, неистовая двигательная активность со стонами и гримасничаньем, невнятная речь, гиперрефлексия, периферическая нейропатия, галлюцинации, злокачественная гипертермия, тризм, тонико-клонические судороги (вначале кратковременные, по 1—2 мин, затем переходят в приступообразные с последующим развитием комы), опистотонус;
— сердечно-сосудистая система: тахикардия, желудочковые тахиаритмии, экстрасистолии, гипертонический криз, осложняющийся геморрагическим инсультом или инфарктом миокарда; сердечная недостаточность;
— дыхательная система: острый отек легких;
— печень: у лиц с медленным ацетилировани-ем ингибиторов МАО в печени возможно развитие острой печеночной недостаточности;
— метаболические нарушения: развитие метаболического ацидоза.
Наиболее тяжелые отравления развиваются при одновременном применении ТЦА и ингибиторов МАО. Для таких отравлений характерны резкое возбуждение, гипертермические реакции, обильное потоотделение, делирий, судороги, ригидность мышц, кома. Предвестником летального исхода при данном виде отравления является резкое снижение АД, которое приводит к смерти через 6 часов. Смерть наступает на фоне сердечной и дыхательной недостаточности.
Механизм токсического действия ингибиторов МАО связан с ингибированием моноами-ноксидазы, ответственной за разрушение моно-аминовых нейромедиаторов (норадреналина, адреналина, допамина и серотонина), что приводит к их накоплению. Ингибиторы МАО не влияют на образование МАО, и фермент регенерирует в течение многих недель. В высоких дозах ингибиторы МАО ингибируют и другие ферменты, что может вызывать ряд токсических эффектов. Острый адренергический криз обусловлен инги-бированием моноаминооксидаз, расщепляющих моноамины и тирамин, превращающийся при условии блокады МАО в норадреналин и поступающий в организм с тираминсодержащими продуктами питания. В результате развивается гиперстимуляция адренорецепторов большим количеством долгоживущих моноаминов и, как результат, гипертензивный синдром. Поскольку МАО локализована во многих органах, то отравление препаратами этой группы часто сопровождается развитием ишемических повреждений, таких как некрозы печени, инфаркты миокарда и плаценты. В результате накопления дофамина наблюдаются бред, галлюцинации и другие психические нарушения. Развитие маниакальных состояний является следствием блокады обратного захвата серотонина и возбуждения центральных серотониновых рецепторов.
Токсикокинетика ингибиторов МАО характеризуется тем, что они быстро и полностью всасываются из ЖКТ, пик концентрации в плазме крови достигается через 2—3 ч после приема. Им свойственны большой объем распределения (1—5 л/кг) и высокая степень связывания с белками. Препараты метаболизируются в печени путем окисления и ацетилирования. Неактивные метаболиты выводятся из организма почками. Период полувыведения препаратов колеблется в пределах от 15 мин до 3,5 ч.
К факторам, повышающим токсичность ингибиторов МАО, относится одновременное их назначение с антидепрессантами других групп, антигипертензивными, противоаритмическими препаратами, так как это может привести к летальному исходу в результате развития серотонинового синдрома.
Серотониновый синдром, как правило, возникает при одновременном назначении ингибиторов МАО с другими серотонинергическими средствами, а также развивается после передозировки
или использования в терапевтических дозах препаратов, повышающих активность серотонина в мозге. Чаще всего серотониновый синдром вызывает одновременное применение ингибиторов МАО с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, кломипрамином и триптофаном.
Большинство лекарственных средств из группы неселективных ингибиторов МАО не сочетаются с некоторыми препаратами из-за инактивирования ряда ферментов печени, а также пищевыми продуктами, что требует соблюдения специальной диеты для предупреждения развития тираминового (сырного) синдрома, характеризующегося стойкой артериальной гипертензией. Развитие «сырного» синдрома связано с нарушением дезаминирования аминокислоты тирамина, основного пищевого амина, содержащегося в некоторых пищевых продуктах (сыр, кофе, бобовые, копчености, шоколад, красные вина и др.). Тирамин не проходит через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает периферические эффекты «сырной» реакции, характеризующейся повышением АД и токсическими эффектами тирамина на паренхиматозные органы (печень, почки). Ингибиторы МАО способны инактивировать пиридоксинзависимые ферментные системы (пиридоксин фосфокиназу, ДОФА-декарбоксилазу, глутаматдекарбоксилазу) и тем самым провоцировать развитие судорожного синдрома. Повышенная опасность интоксикации возникает при патологии сердечно-сосудистой системы, ЦНС (эпилепсия, острые геморрагические инсульты, атеросклероз, депрессия, алкоголизм), печени, почек, сахарном диабете. Интоксикация редко наблюдается при применении новых ингибиторов МАО и ингибиторов обратного захвата серотонина, если эти средства применяются раздельно.
Сочетание ингибиторов МАО с наркотическими анальгетиками, анестетиками, барбитуратами может вызывать гипотонию, токсические явления, коматозные состояния, угнетение дыхания, гипертермию, судороги.
При сочетанном применении карбамазепина и ингибиторов МАО возможно появление токсических эффектов. Усиление нежелательных эффектов ингибиторов МАО может спровоцировать также применение их совместно с гормональными препаратами щитовидной железы и анорексиген-ными средствами (фепранон и дезопимон).
Таким образом, средства фармакотерапии депрессивных и субдепрессивных состояний из групп ТЦА и ингибиторов МАО представляют потенциальную и реальную опасность возникновения и развития острых отравлений. Токсикоди-намика этих групп антидепрессантов характеризуется многовекторностью эффектов, что требует проведения соответствующих мер, направленных на предупреждение их реализации.
Получено 20.01.14 ■
Ароговоз С.М.1, Лук'янчукВ.А.2, Шейман Б.С.3 1Кафедра фармакологи Национального фармацевтичного унверситету, м. Харк1в
2Кафедра фармакологи АУ «Луганський державний медичний ун1верситет>>
3Укранськийцентр дитячоI токсикологи, IнтенсивноI та еферентноI терапП НАСЛ «Охматдит» МОЗ Укра'ни, м. Ки1в
АНТИДЕПРЕСАНТИ У ФОКУС ЛкАРСЬКОТ
токсикологи
Резюме. Антидепресанти за частотою призначення та використання в медичнiй практицi серед устх психотроп-них лiкiв займають друге мюце пiсля транквiлiзаторiв, що обумовлено великою поширенiстю депресiй i субдепресiй у свiтi. Незважаючи на порiвняно великий арсенал анти-депресантав, вони, на жаль, не вщповщають сучасним вимогам у частинi гх ефективностi i особливо безпеки в умовах медичного застосування. Метою ще1 статтi е короткий виклад сучасних уявлень про токсикодинамiку та кшетику антидепресантiв рiзноi хiмiчноi будови. В осно-вi токсикодинамiки трициктчних антидепресантiв (ТЦА) лежать ураження периферичноi та центральноi нервовоi системи (ЦНС) i серця. Клiнiчну картину передозуван-ня ТЦА та iнгiбiторiв моноамшоксидази (МАО) можна згрупувати вiдповiдно до '¿х впливу на вегетативну нервову систему (антихолшерпчна, адреноблокуюча дiя), серце-во-судинну систему i ЦНС. Таким чином, засоби фарма-котерапii депресивних i субдепресивних станiв iз груп три-циклiчних антидепресантiв та шпбтгс^в МАО становлять потенцiйну й реальну небезпеку виникнення й розвитку штоксикацш. Токсикодинамiка цих груп антидепресантiв характеризуеться багатовекторшстю ефектiв, що вимагае проведення вiдповiдних заходiв, спрямованих на поперед-ження '¿х реалiзацii.
Ключовi слова: токсикодинамжа, токсикокiнетика, три-циклiчнi антидепресанти, шпбттори моноамiноксидази.
DrogovozS.M.1, Lukyanchuk V.D.2, Sheyman B.S.3 Department of Pharmacology of National University of Pharmacy, Kharkiv
2Department of Pharmacology of State Institution «Lugansk State Medical University»
3Ukrainian Center for Pediatric Toxicology, Intensive and Efferent Therapy of National Children's Specialized Hospital «Mother and Child Healthcare» of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
ANTIDEPRESSANTS IN THE FOCUS OF DRUG TOXICOLOGY
Summary. Antidepressants by frequency of administration and use in medical practice among all psychotropic drugs take the second place after the tranquilizers, due to the high prevalence of depression and subdepression in the world. Despite the relatively extensive arsenal of antidepressants, they unfortunately do not meet modern requirements in terms of their effectiveness and especially safety in a medical application. The purpose of this article is a summary of modern ideas about toxicodynamics and kinetics of antidepressants of different chemical structure. The basis of toxicodynamics of tricy-clic antidepressants (TCAs) are disorders of the peripheral and central nervous system (CNS) and the heart. Clinical picture of overdose with TCA and monoamine oxidase inhibitors (MAOs) can be grouped according to their influence on the autonomic nervous system (anticholinergic, adrenoblocking action), cardiovascular system and CNS. Thus, pharmacotherapy of depressive states and subdepressive states from groups of tricyclic antidepressants and MAO inhibitors are potential and real danger of the emergence and development of intoxication. Toxicodynamics of these groups of antidepressants is characterized by multivector nature of effects, which requires appropriate measures to prevent their implementation.
Key words: toxicodynamics, toxicokinetics, tricyclic antidepressants, monoamine oxidase inhibitors.
