CC BY
119
Антибиотики в педиатрической практике: азитромицин
А.Н.Грацианская Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И.Пирогова, Москва
Азитромицин - один из наиболее востребованных у педиатров антибиотиков, эффективность и безопасность которого многократно доказана в клинических исследованиях и на практике. Как и у любого препарата, хорошо зарекомендовавшего себя на фармацевтическом рынке, у азитромицина много генериков. В статье приводятся данные по исследованиям азитромицина в педиатрической практике, а также затрагивается проблема выбора качественного генерика.
Ключевые слова: педиатрия, азитромицин, генери-
Antibiotics in Pediatric Practice:
Azithromycin
A.N.Gratsianskaya Department of Clinical Pharmacology, N.I.Pirogov Russian National Research Medicine University, Moscow
Azithromycin is one of the most prescribed antibiotics in pediatrics; its effectiveness and safety have been proven in clinical trials and in everyday practice. As any well-proven drug, it comes in lots of generics in market. The article presents data on research of azithromycin in pediatrics and also touches upon the problem of choosing a proper generic drug.
Keywords: pediatrics, azithromycin, generics.
Наиболее частой патологией в человеческой популяции вообще и до 90% в педиатрической популяции составляют внебольничные инфекции дыхательных путей - бронхиты и пневмонии, которые, в зависимости от характера клинических проявлений, принято делить на типичные и атипичные.
Типичное течение характеризуется острым началом с выраженной лихорадкой, интоксикацией и кашлем, что обычно обусловлено присутствием пневмококка (Streptococcus pneumonia), моракселлы (Moraxella catarralis) или гемофильной палочки (Haemophilus influenzae).
Атипичное течение болезни обычно малосимп-томное, с нормальной или субфебрильной температурой, отсутствием интоксикации и характерным
навязчивым сухим непродуктивным кашлем. Возбудители атипичных внебольничных респираторных инфекций - хламидия (Chlamydia pneumonia) и микоплазма (Mycoplasma pneumonia). Вероятность микоплазменной или хламидийной этиологии бронхита и пневмонии у детей оценивается до 40%, с пиком в первый год жизни и после 10 лет [1-3]. Показанием к назначению антибиотиков являются признаки, указывающие на бактериальную природу заболевания - слизисто-гнойный и гнойный характер мокроты в сочетании с выраженной интоксикацией и гипертермией более 3 дней. Затяжное течение заболевания, особенно при подозрении на внутриклеточную природу возбудителя, также является показанием к проведению антибактериальной терапии - в этом случае препаратами выбора являются макролиды.
Первый из макролидов - эритромицин был синтезирован в 1952 г., но и до сих пор не утратил своего клинического значения. В 70-80-х гг. ХХ века резко возросло внимание к макролидам, что было обусловлено интенсивным изучением роли внутриклеточных возбудителей заболеваний. Были разработаны и внедрены в клиническую практику новые представители макролидных антибиотиков с улучшенными (по сравнению с эритромицином) микробиологическими и фармакокинетическими параметрами, а также лучшей переносимостью. Для макролидов наступил период «возрождения» - особенно в педиатрической практике, где они завоевали признание из-за высокой эффективности, безопасности и удобства применения.
Привлекательным представителем группы макро-лидов, с точки зрения выбора антибиотика для лечения респираторных инфекций в педиатрической практике, является азитромицин. Азитромицин хорошо знаком практикующим врачам во всем мире и о его эффективности и безопасности существует большое количество надежных сведений.
Азитромицин имеет широкий спектр антимикробного действия, включающий грамположитель-ные и грамотрицательные микроорганизмы: Hae-mophilus influenzae (на первом месте среди макроли-дов), Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Campylobacter jejuni, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis), анаэробы (Bacteroides bivius, Peptostreptococcus spp., Peptococ-cus, Clostridium perfringens), хламидии (Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae), микобактерии (Myco-bacteria avium complex), микоплазмы (Mycoplasma pneumoniae), уреаплазмы (Ureaplasma urealyticum), спирохеты (Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi).
Эффективность азитромицина в отношении внутриклеточных патогенов обусловлена его чрезвычайно высокой способностью проникать в клетки.
Макролиды применяются в основном перорально и хорошо абсорбируются из кишечника. Всасывание азитромицина происходит быстро, максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 ч. Благодаря хорошей растворимости в липидах, азитро-мицин легко проникает в ткани и биологические жидкости, причем значительная его часть поглощается полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами. Фагоциты, «нагруженные» азитромици-ном, при миграции транспортируют его в очаг воспаления, где создается концентрация антибиотика
Сведения об авторе:
Грацианская Анна Николаевна - к.м.н., доцент кафедры фармакологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова
О
сС
VH
Ж.
Р
сС
го
-О
•н
.Ci
о
о
I—
сС
го
-О
на 24-36% выше, чем в здоровых тканях. По способности проникать через гистогематические барьеры (кроме гематоэнцефалического) азитромицин превосходит бета-лактамы и аминогликозиды. Среди макролидов азитромицин создает самую высокую тканевую концентрацию (в 10-100 раз превышающую сывороточную), поэтому уровень его в плазме крови низкий. В наиболее высоких концентрациях азитромицин обнаруживается в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхиальном секрете, альвеолярной жидкости, лимфатических узлах, печени, почках, в меньших (однако более чем в 10 раз превышающих сывороточные) - в мышечной и жировой тканях. Через 24-96 ч после приема азитромицина его концентрация в слизистой оболочке бронхов в 200 раз, а в бронхиальном секрете - в 80 раз превышает сывороточную.
У азитромицина среди макролидов самый длинный период полувыведения (Т1/2) - 35-50 ч, при многократном приеме - до 48-96 ч, что позволяет назначать антибиотик 1 раз в сутки. Период полувыведения из тканей значительно больше. Терапевтическая концентрация азитромицина в тканях сохраняется до 5-7 дней после отмены (эритромицина - в течение 1-3 дней). Макролиды подвергаются биотрансформации в печени при участии цитохрома Р-450 и выводятся с желчью в виде активных или неактивных метаболитов и в неизмененном виде. Азитроми-цин метаболизируется в небольшой степени, в связи с чем не влияет на метаболизм других лекарственных средств. 50% препарата выделяется с желчью в неизмененном виде и около 6% выделяется с мочой.
Макролиды вообще относятся к наиболее безопасным антибиотикам, в частности азитромицин разрешен к применению при беременности (категория безопасности В по классификации FDA). Общая частота развития побочных эффектов азитромицина у детей составляет около 9% (при использовании эритромицина - 30-40%). Частота побочных эффектов, требующих отмены препарата, составляет 0,8%. В двойном-слепом исследовании переносимости азитромицина, проведенном у 2598 детей, побочные эффекты наблюдались у 8,4% больных. Нежелательные реакции встречались достоверно чаще у детей, получавших препараты сравнения (12,9%) - ко-амоксиклав, ампициллин, феноксиметилпеницил-лин, цефалексин, цефаклор, доксициклин, диклок-сациллин, флуклоксациллин, джозамицин и эритромицин [4].
У 5% детей при лечении азитромицином отмечались легкие или умеренные боли в животе, тошнота, рвота или диарея (при приеме эритромицина и других 14-членных препаратов, являющихся стимуляторами мотилиновых рецепторов, диарея встречается значительно чаще).
Нежелательные эффекты со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем нетяжелые и встречаются менее чем в 1% случаев.
В отличие от терапии бета-лактамными антибиотиками дисбактериоз и связанные с ним осложнения при лечении азитромицином не характерны, поскольку, как и остальные макролиды, азитроми-цин не оказывает значимого влияния на нормальную микрофлору кишечника.
Аллергические реакции на азитромицин встречаются менее чем в 1% случаев, в то время как на пе-нициллины они развиваются в 10%, а на цефалоспо-рины - в 4% случаев. Описаны аллергические реакции, развившиеся в течение 3-4 нед после отмены азитромицина. Отмечается перекрестная аллергия с другими макролидами.
Азитромицин противопоказан при повышенной чувствительности к макролидам, тяжелой печеночной и/или почечной недостаточности и в период кормления грудью.
Подавляющее большинство клинических исследований азитромицина было посвящено изучению его эффективности при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей.
С 1991 по 2001 гг. эффективность азитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей изучалась в 29 исследованиях в целом у 7240 больных, в том числе 4263 детей. В 5 исследованиях (п=1687) изучалась эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином, а в качестве препаратов сравнения применяли рокситромицин, кларитромицин, ко-амоксиклав или цефаклор в течение 7-14 дней. В 3 исследованиях азитромицин по клинической и бактериологической эффективности был сопоставим с препаратами сравнения, а в 1 превосходил их. В 1 исследовании были оценены результаты 3- и 5-дневного курса лечения азитромицином, которые оказались сравнимыми.
В течение 10 лет эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей изучалась в 29 крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у 5901 больного, в том числе 762 детей [5]. В 12 исследований были включены больные с различными инфекциями, в 9 - больные с обострением хронического бронхита, в 9 - больные с пневмонией. В 22 исследованиях изучалась эффективность 3-дневного курса терапии азитро-мицином, в 5 - 5-дневного, в 2 - ступенчатой терапии (внутривенно, а затем внутрь) и в 1 - однократного приема. В качестве препаратов сравнения в 8 исследованиях использовали макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритро-мицин), в 13 - пенициллины (ко-амоксиклав, амок-сициллин, бензилпенициллин), в 4 - пероральные цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен), в 1 - фторхинолоны (моксифлокса-цин). Чаще всего (9 исследований) азитромицин сравнивали с ко-амоксиклавом. Длительность применения препаратов сравнения обычно составляла 10 дней. Эффективность как 3-дневного, так и 5-дневного курсов терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. В 5 исследованиях азитро-мицин превосходил по эффективности препараты сравнения (ко-амоксиклав, эритромицин, бензилпе-нициллин и цефтибутен). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, хотя в 4 исследованиях азитромицин вызывал нежелательные эффекты реже, чем ко-амоксиклав или цефуроксим аксетил. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой желудочно-кишечных расстройств. Ни в одном исследовании азитромицин по переносимости не уступал препаратам сравнения.
Эффективность азитромицина при инфекциях нижних отделов дыхательных путей у детей, таких как острый гнойный бронхит и внебольничная пневмония, так же высока, как и у взрослых [6]. Результаты сравнительных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что по клинической эффективности, которая превышает 90%, азитроми-цин при таких инфекциях не уступает эритромицину, джозамицину, ко-амоксиклаву и цефаклору. В многоцентровом двойном слепом исследовании выявлена высокая эффективность азитромицина при микоплазменных пневмониях у детей.
При внебольничных пневмониях у детей (39 человек получали азитромицин 10 мг/кг 1 раз в день и 34 - ко-амоксиклав 40 мг/кг в 3 приема) клиническая эффективность составила 100 и 94% для азитромицина и ко-амоксиклава [7].
В сравнительном исследовании азитромицина (10 мг/кг 1 раз в день) и ко-амоксиклава (40 мг/кг в 3 приема) у 97 и 96 детей с инфекциями нижних отделов дыхательных путей клиническая эффективность составила 97 и 96% соответственно [8]. При этом у детей, получавших азитромицин, выздоровление наступало достоверно быстрее, а частота побочных эффектов терапии была меньше.
В целом показана сравнимая эффективность короткого курса азитромицина и традиционных курсов лечения внебольничных пневмоний у детей [9].
Свидетельством высокой эффективности коротких курсов азитромицина (3-дневный курс при назначении внутрь 1 раз в сутки 500 мг взрослым и 10 мг/кг детям) при лечении острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей различной локализации являются результаты проспективного несравнительного изучения препарата в 235 медицинских центрах у 1574 взрослых и 781 ребенка. Излечение или быстрое улучшение наблюдалось более чем в 96% случаев, эрадикация возбудителей - в 85,4% [10].
Таким образом, многократно и достаточно убедительно показано, что у детей азитромицин относится к препаратам первого ряда при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, особенно вызванных внутриклеточными возбудителями. Вместе с тем, необходимо признать, что данные по эффективности и безопасности азитромицина получены, в основном, в исследованиях с оригинальным препаратом. Допустимо ли считать все данные по оригинальному азитромицину относящимися также и к его многочисленным генерикам? Этот вопрос уместен, разумеется не только когда речь идет об азит-ромицине, но и вообще касается всех генериков.
Дискуссии вокруг генериков ведутся давно и в профессиональной медицинской среде, и в немедицинском сообществе.
Предмет дискуссий - генерик (generic (англ. - общий, групповой, родовой) - воспроизведенный лекарственный препарат, т.е. лекарственный продукт, который обладает свойствами, воспроизводящими свойства запатентованного оригинального лекарства и терапевтической взаимозаменяемостью с ним [11].
Требования к производству генериков совпадают с нормами международных стандартов качества (Good Manufactured Practice, GMP [12]), которые применяются к производству оригинальных препаратов и поэтому их ни в коем случае нельзя путать с фальсифицированными лекарствами.
Правила выхода генериков на фармацевтический рынок принципиально отличаются от таковых для оригинальных препаратов. Создание оригинального, инновационного лекарства - это сложный многолетний процесс многоступенчатых до- и пострегистрационных испытаний для получения данных об эффективности и безопасности препарата у разных категорий пациентов, изучения отдаленных результатов лечения и редких нежелательных реакций. Именно гарантированное соответствие стандартам GMP и изученность в хорошо спланированных крупных клинических исследованиях является основным преимуществом оригинального препарата. Огромные расходы на эти исследования (требования к испытаниям инновационных препаратов все более ужесточаются) фармацевтические компании возмещают за счет высокой стоимости конечного
продукта. Таким образом, высокая стоимость оригинального препарата - его единственный недостаток, но для многих пациентов совершенно исключающий возможность воспользоваться его достоинствами. При производстве генериков компании не несут рискованных расходов, в этом случае задача состоит в том, чтобы максимально точно повторить (и представить убедительные доказательства точности воспроизведения) лекарство, которое за время патентной защиты зарекомендовало себя как эффективное, безопасное и востребованное средство. К гене-рикам предъявляются требования по эквивалентности оригинальному препарату, а именно -фармацевтической эквивалентности, биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности.
Фармацевтическая эквивалентность определяется специальными фармакопейными тестами и считается подтвержденной, если препараты содержат аналогичные активные ингредиенты в одной лекарственной форме, предназначенные для одного способа введения и являющиеся идентичными по силе действия или концентрации активных веществ. По химическому составу генерик не является дубликатом оригинального препарата, различия по составу вспомогательных веществ («наполнителей») возможны и допустимы, поскольку на действие препарата влияния не оказывают (могут, правда, изменить профиль безопасности), но формула активного компонента всегда одна и та же.
Биологическая эквивалентность (биоэквивалентность) определяется с участием здоровых добровольцев. Препараты считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают сравнимую биодоступность после приема однократной дозы. После введения двух лекарственных веществ (оригинального препарата и генерика) в одинаковой дозе их биодоступность должна быть сходна в такой степени, чтобы эффективность и безопасность данных препаратов существенно не различались.
Принято считать, что корректно проведенные исследования фармацевтической и биоэквивалентности практически гарантируют сравнимость эффективности и безопасности генерика и оригинального препарата. Вместе с тем, даже при условии доказанной биоэквивалентности существует возможность различий в эффективности с оригинальным препаратом. В случае использования при производстве ге-нерика вспомогательных веществ, отличных от тех, что в оригинальном препарате, то даже при сохранении биодоступности активного вещества (то есть биоэквивалентности) может быть изменен профиль безопасности генерика по сравнению с оригинальным препаратом.
Объективным способом доказать лечебную взаимозаменяемость генерика с оригинальным лекарством является исследование терапевтической эквивалентности. Хорошо спланированное исследование терапевтической эквивалентности можно описать как «сравнительное (пациенты основной группы получают генерик, пациенты контрольной группы -оригинальный препарат) двойное-слепое (ни пациент, ни врач-исследователь не знают, генерик или оригинальный препарат получает конкретный пациент) рандомизированное (распределение в основную и контрольную группы происходит случайным образом) клиническое исследование эффективности и безопасности оригинального препарата и гене-рика», то есть по тем же стандартам и правилам, что и для оригинальных препаратов [13]. Разумеется, затраты производителя генерика в этом случае возрастают, что потом не может не отразиться на конечной
о сС
VH
Ж.
Р
сС
го
-О
•н
.а.
о
о
I—
сС
го
-О
стоимости продукта: качественный проверенный ге-нерик не может быть дешевым.
Правильно проведенные исследования эквивалентности позволяют считать все сведения, полученные об эффективности и безопасности оригинального препарата за все время его применения в клинической практике, относящимися также и к «добросовестному» генерику.
В современном мире, где, по мнению экспертов ВОЗ, «ни в одной стране нет достаточных средств на здравоохранение», рациональное использование лекарств является одним из наиболее эффективных инструментов оптимизации распределения бюджетов здравоохранения [14]. Представление, что использование генериков - удел бедных или развивающихся стран, в настоящее время является ошибочным: увеличение доли генериков является устойчивой тенденцией развития фармацевтических рынков всех, в том числе и благополучных стран. Независмо от страны происхождения компании-производители «добросовестных» генериков гарантируют качество своих препаратов, подвергая контролю все этапы производства, так что при эквивалентных свойствах генерики менее дорогие только благодаря тому, что требуют объективно меньших финансовых вложений по сравнению с оригинальными препаратами. Миссия генериков - делать доступными (благодаря более низкой стоимости) для широкого круга потребителей наиболее эффективные и безопасные лекарства, с одной стороны, и стимулировать большие фармацевтические компании к производству инновационных фармацевтических продуктов (которые можно опять запатентовать) -с другой.
В России генериков много, и к сожалению, они не все добросовестные, поэтому, не будет лишним напомнить общие рекомендации по выбору препара-та-генерика:
• обращать внимание на репутацию производителя (сейчас многие фармацевтические компании-производители оригинальных препаратов имеют «ге-нериковые» подразделения, многие «генерико-вые» компании давно известны на фармацевтическом рынке);
• в пользу выбора генерика говорит факт регистрации этого генерика в стране происхождения компании-производителя (для европейских компаний);
• независимо от компании-производителя, в пользу генерика говорит регистрация его в странах ЕС и США, которые предъявляют жесткие требования по выходу генериков на рынок;
• помнить, что качественный генерик должен быть
менее дорогим, чем оригинальный препарат, может быть даже недорогим, но не будет совсем дешевым.
Таким образом, применяя оригинальный препарат или его добросовестный генерик, врач может рассматривать азитромицин как проверенный временем эффективный, безопасный и один из наиболее простых в применении антибиотиков для лечения инфекции соответствующей бактериальной этиологии у детей.
Литература
1. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. Под ред. Р. Беркоу. М.: 1997; 1: 449-450.
2. Самсыгина Г. А., Зайцева О. В., Брашнина Н. П., Казюкова Т. В. Педиатрия. 1998; 3: 50-53.
3. Самсыгина Г. А., Охлопкова К. А., Суслова О. В. Болезни органов дыхания у детей. Матер. конф. М.: 21-22.09.99: 112
4. Hopkins S.J. Clinical Toleration and Safety of Azithromycin in Adults and Children. Rev Contemp Pharmacother. 1994; 5: 383-9.
5. Моисеев С.В., Левшин И.Б. Азитромицин: старые и новые показания. Клин. фармакол. и тер. 2001; 10 (5).
6. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. antibiotic.ru.
7. Tredway G., Goyo R., Suares J. et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of community-asquired in peadiatric patients. Zithromax ICMAS Poster Book. 1996; 82-3.
8. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П., Квирквелия М.А. и др. Лечение внебольничной пневмонии у детей коротким курсом азитроми-цина. Педиатрия. 1997; 5: 91-6.
9. Foulds G, Johnson RB. Selection of dose regimens of azithromycin. J Antimicrob Chemother 1993; 31: Suppl. E: 39-50.
10. Буданов С.В. Азитромицин (сумамед): основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии. Антибиотики и химиотер. 2000; 10: 28-37.
11. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7: Multiso-urce (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability.
12. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 20 мая 2009 г N 159-ст) Good manufacturing practice for medicinal products (GMP).
13. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 "Надлежащая клиническая практика" (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 сентября 2005 г. N 232-ст) Good Clinical Practice (GCP).
14. Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б. Генерики антибактериальных препаратов: за и против. Справочник поликлинического врача. 2012; 5.
