CC BY
36
Антибиотик-ассоциированная диарея у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии
Якубцевич Р.Э., Лемеш А.В.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Yakubtsevich R.E., Lemesh A.V.
Grodno State Medical University, Belarus
Antibiotic-associated diarrhea in patients in intensive care units
Резюме. Проблема нозокомиальной диареи в отделениях интенсивной терапии (ОИТ) вызывает серьезную обеспокоенность для общественного здравоохранения. Противомикробные препараты - краеугольный камень лечения для пациентов с тяжелой инфекцией, находящихся в ОИТ, подвергая их особенно высокому риску развития антибиотик-ассоциированной диареи. Наиболее частым возбудителем нозокомиальной диареи является Clostridium difficile (C. difficile). Инфекция C. difficile (ИКД) может протекать от бессимптомного носительства до развития псевдомембранозного колита и токсического мегаколона, определяя тяжесть течения заболевания. Однако у пациентов ОИТ определение тяжести течения болезни может вызывать некоторые сложности. Диагностика ИКД должна основываться на клинических признаках и симптомах в сочетании с лабораторными исследованиями. Своевременное назначение этиотропной антибактериальной терапии служит основой успешного излечения. Ежегодно разрабатываются и изучаются новые препараты и методы лечения ИКД. Ранняя диагностика и лечение основными и/или альтернативными методами терапии остаются приоритетными направлениями в борьбе с ИКД. Ключевые слова: инфекция C. difficile, отделение интенсивной терапии, антибактериальная терапия.
Медицинские новости. — 2022. — №3. — С. 59—62. Summary. Nosocomial diarrhea in intensive care units is a major public health concern. Antimicrobials are a cornerstone of treatment for severely infected patients in intensive care, placing them at a particularly high risk of developing antibiotic-associated diarrhea. The most common causative agent of nosocomial diarrhea is Clostridium difficile (C. difficile). C. difficile infection (CDI) can progress from asymptomatic carriage to the development of pseudomembranous colitis and the toxic megacolon, determining the severity of the disease, but determining the severity of the disease in ICU patients can be difficult. Diagnosis of CDI should be based on clinical signs and symptoms in conjunction with laboratory testing. The timely appointment of etiotropic antibiotic therapy is the basis for a successful cure. New drugs and treatments for CDI are developed and studied annually. Early diagnosis and treatment wtth primary and /or alternative therapies remain the mainstay in the fight against CDI. Keywords: C. difficile infection, intensive care unit, antibiotic therapy. Meditsinskie novosti. - 2022. - N3. - P. 59-62.
Частым возбудителем нозокомиальной диареи является Clostridium difficile (С. difficile) и представляет собой серьезную проблему современного здравоохранения [47]. За последние три десятилетия резко увеличилась заболеваемость и тяжесть инфекции C. difficile (ИКД) во всем мире [7, 24]. C. difficile - это грамположительная анаэробная, спорообразующая и ток-син-продуцирующая бацилла, принадлежащая к роду Clostridium [43]. Факторами вирулентности C. difficile являются высокомолекулярные клостридиальные токсины: токсин A и токсин B. Однако гипервирулентные штаммы C. difficile способны продуцировать в дополнение к ним третий токсин - бинарный АДФ-рибозилирующий токсин (трансфераза С. difficile) [7, 11]. ИКД встречается примерно у 1-2% пациентов в отделении интенсивной терапии (ОИТ). Лица в ОИТ подвергаются особенно высокому риску ИКД из-за наличия множества факторов риска: лечение большим количеством антибиотиков, кортикостероидов, ингибиторов протонной помпы, энтерального питания, наличия сопутствующих заболеваний (почечная недостаточность, сахарный диабет, иммунодефицит), операций на желудочно-кишечном
тракте. C. difficile является наиболее частой причиной инфекционной диареи в ОИТ [18].
Прием противомикробных препаратов - основной фактор риска развития инфекции, вызванной C. difficile. Антибиотики подавляют нормальную микрофлору кишечника и создают условия для развития вегетативных форм клостридий. Развитию заболевания может способствовать прием любых противомикробных препаратов, но чаще амоксициллина, цефалоспоринов 2-3-го поколения, клиндамицина и фторхинолонов. Следует рассмотреть возможность ограничения данных антибиотиков при ИКД. Наименьшим «колитогенным» действием обладают макролиды, тетрациклины, тигециклин и карбапенемы [14, 23]. Использование нескольких противомикробных препаратов было связано с еще более высоким риском ИКД. Например, исследование, проведенное Gerding и соавт., показало, что пациенты, у которых развилось заболевание, с большей вероятностью, чем соответствующая контрольная группа, получали несколько противо-микробных препаратов (80% против 56%; р<0,002) [12].
ИКД может проявляться в виде спектра симптомов: от бессимптомного
носительства до фульминантного (псевдомембранозного) колита и токсического мегаколона, приводящих к перфорации кишечника, сепсису и/или полиорганной недостаточности [7]. Определение тяжести течения болезни у лиц ОИТ вызывает сложность, так как трудно отделить тяжелобольного пациента с легкой степенью ИКД от человека, находящегося в критическом состоянии из-за тяжелой ИКД [35].
Диагноз ИКД должен основываться на клинических признаках и симптомах в сочетании с лабораторными исследованиями. Так как C. difficile может колонизировать кишечник здоровых людей, анализ стула следует проводить у пациентов из группы риска с признаками кишечной диспепсии (>3 эпизодов жидкого стула за 24 часа) без очевидного альтернативного объяснения. В ОИТ у пациентов с тяжелой ИКД бывают случаи, когда классический симптом диареи сменяется параличом кишечника или токсическим мегаколоном [42]. Для лиц с кишечной непроходимостью, которые могут быть не в состоянии получить образцы кала, тестирование ректальных мазков с помощью полимеразной цепной реакции является приемлемой альтернативой анализу образцов кала [37]. В отличие от большинства других
№3 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
бактериальных инфекций, выделение C. difficile в культуре не является достаточным для доказательства заболевания из-за наличия в стуле непатогенных C. difficile. Основной метод подтверждения диагноза ИКД - определение присутствия токсина A, токсина B или генов фактора вирулентности [42].
Посев стула с последующей идентификацией токсина считается золотым стандартом диагностики. ИФА на токсин A/B является быстрым, недорогим и высокоспецифичным, но его не рекомендуется использовать отдельно из-за относительно низкой чувствительности. Метод определения глутаматдегидрогеназы для C. difficile чувствителен, но не дает различий между токсигенными и неток-сигенными штаммами [37]. Эндоскопия может оказаться полезной, поскольку с ее помощью постановка диагноза может ускориться, на что будет указывать визуализация псевдомембран. Имеются данные о том, что около 25% пациентов с ИКД могут быть диагностированы на основании результатов эндоскопии [18]. Однако проводить колоноскопию опасно при фульминантном колите, когда имеет место повышенный риск возникновения перфорации [15]. В определенных клинических условиях для диагностики ИКД полезны дополнительные методы диагностики. Компьютерная томография (КТ) нацелена помочь в ранней диагностике и определении тяжести заболевания у пациентов с ИКД. Утолщение стенки толстой кишки более 4 мм, наличие тяжей, узловатости стенки и асцит часто встречаются у лиц с ИКД при проведении КТ [28]. Ультразвук должен использоваться для диагностики и ведения пациентов в условиях ОИТ которых нельзя перевести в радиологическое отделение. При ультразвуковом исследовании псев-домембранозный колит проявляется утолщением стенки толстой кишки с неоднородной эхогенностью, а также сужением просвета толстой кишки [29].
В международных рекомендациях по лечению ИКД объем терапевтических мероприятий указан для различных групп пациентов. Несмотря на то, что наиболее частой причиной развития являются антибиотики, именно своевременное назначение этиотропной антибактериальной терапии служит основой успешного излечения. Дополнительные лечебные меры включают прекращение ненужной антимикробной терапии, адекватную замену жидкости и электролитов, исключение лекарств, снижающих моторику
кишечника [8]. При любой степени тяжести ИКД прекращение приема провоцирующих антибиотиков является первым шагом в лечении, если это возможно в условиях интенсивной терапии, когда прекращать антибактериальную терапию небезопасно, целесообразно по возможности перейти на режим более узкого спектра действия [36]. Метронидазол (500 мг 3 раза в день в течение 10 дней), ванкомицин (125-500 мг 4 раза в день в течение 10 дней) и, в меньшей степени, фидаксомицин (200 мг 2 раза в день в течение 10 дней) считались краеугольным камнем лечения ИКД [8, 40].
Ванкомицин связывается с основным строительным блоком стенки бактериальной клетки, образуя водородные связи. При взаимодействии с ванкомицином предшественники не могут обрабатываться трансгликозилазой, тем самым предотвращая сборку функциональной клеточной стенки. Впоследствии бактерии не выживают из-за неполной и поврежденной клеточной стенки, что делает их уязвимыми для внешних сил, таких как осмотическое давление [26]. Если перо-ральное лечение невозможно из-за того, что у пациента развивается токсический мегаколон или нарушена перистальтика кишечника, которая часто наблюдается у лиц в ОИТ, внутривенная форма ванко-мицина может применяться перорально, через назогастральный зонд или местно, с помощью клизмы или эндоскопического катетера (500-1000 мг 4 раза в день) [35].
Фидаксомицин - первый макроци-клический антибиотик, который ингиби-рует РНК-полимеразу, следовательно, предотвращает транскрипцию. Фидаксомицин (и его активный метаболит OP-1118) обладает бактерицидным действием в отношении C. difficile и проявляет длительный постантибиотический эффект (примерно 10 часов) [46].
Механизм действия метронидазола состоит из четырех этапов. Он диффундирует в организм, подавляет синтез белка, взаимодействуя с ДНК, вызывает потерю спиральной структуры, разрывает цепи и дестабилизирует спирали ДНК [44]. Метронидазол был рекомендован в качестве терапии первой линии при нетяжелой ИКД, а ванкомицин - как препарат первого выбора при тяжелой ИКД. Однако после публикации ESCMID (Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных болезней) результаты крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований показывают, что метрони-
дазол уступает ванкомицину в лечении ИКД [17]. Рекомендованная схема терапии фульминантной формы ИКД: пероральный ванкомицин (500 мг 4 раза в день) в комбинации с внутривенным ме-тронидазолом (500 мг 3 раза в день) [30].
Как и ванкомицин, тейкопланин для перорального применения является давно признанным гликопептидным антибиотиком. Он не уступает ванкомицину по эффективности и связан с более низкой частотой нежелательных явлений, чем ванкомицин [41]. Имеются сообщения об излечении пациентов, получавших тейкопланин в ОИТ с тяжелой формой ИКД, не отвечающих на стандартную схему перорального ванкомицина и внутривенного метронидазола [34].
Другой часто применяемой стратегией борьбы с ИКД является прием про-биотиков. Живые микроорганизмы в про-биотической формуле предназначены для восстановления непатогенной флоры толстой кишки, подавления выработки токсина C. difficile и стимуляции иммунной системы. Сочетание пробиотиков Saccharomyces или Lactobacillus с традиционной терапией антибиотиками не показало статистически значимое преимущество для лечения ИКД в нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях [22]. Что касается профилактики, существует множество исследований с различными конечными результатами. Мета-анализ, проведенный J.Z. Goldenberg и соавт. (2017) показал, что пробиотики эффективны для предотвращения заболевания и кратковременное их применение является безопасным и эффективным средством в комбинации с антибиотиками у пациентов с тяжелой формой [13].
Трансплантация фекальной микро-биоты (ТФМ) - общепризнанный клинический метод лечения ИКД. ТФМ восстанавливает состав и функциональность микробиоты кишечника, включая возобновление устойчивости к колонизации, синтез вторичных желчных кислот и ингибирование прямого подавления вторичных желчных кислот антимикробными пептидами и/или повторное введение бактериофагов [31]. Механизм, лежащий в основе эффективности инфузии донорских фекалий, заключается в восстановлении нормальной микробиоты в качестве защиты организма от C. difficile [19]. Перед ТФМ пациенты проходят лечение антибиотиками, направленными на ИКД, в течение не менее 4 дней. Кроме того, за 1 день до ТФМ у большинства больных проводится промывание кишечника.
Рекомендуется использовать не менее 50 г донорских фекалий для однократной обработки ТФМ [2]. Высокие показатели излечения были достигнуты с помощью ТФМ, вводимого посредством клизмы. Однако эффективность этого метода может быть ограничена логистическими трудностями при подготовке свежего материала. Напротив, использование замороженных и размороженных ТФМ дает ряд преимуществ: меньшие затраты при сокращении количества и частоты проверок доноров, немедленная доступность ТФМ, возможность доставки ТФМ в центры, у которых нет лабораторных помещений [5]. Помимо фекальных бактерий, ТФМ передает коллекцию клеток-хозяев, протистов, археев (археи -хорошо известные, но относительно малоизученные представители кишечной микробиоты человека), вирусоподобные частицы (~90% фагов), грибов и сигнальных молекул без понимания того, как эти компоненты влияют на реципиента [3]. Недавнее клиническое исследование продемонстрировало терапевтический потенциал этих суббактериальных компонентов с использованием фекальной суспензии, отфильтрованных для удаления бактерий, в качестве эффективного клинического лечения ИКД [25].
Введение посредством колоноско-пии имеет преимущество видимости соответствующей патологии, но этот метод доставки несет в себе риск перфорации, особенно у пациентов с тяжелой или осложненной ИКД. Для более длительного прохождения через толстую кишку фекальную суспензию лучше вводить в проксимальный отдел восходящей кишки [38]. Комбинированное использование ТФМ и ванкомицина было значительно более эффективным, чем один фекальный трансплантат с последующим введением ванкомицина в лечении тяжелой ИКД, резистентной к антибиотикам [16]. Дополнительное лечение ИКД антибиотиками (ванкомицином, метронидазолом) после ТФМ с последующим повторным ТФМ может улучшить исходы у пациентов с тяжелой ИКД [10].
Ежегодно разрабатываются и изучаются новые препараты и методы лечения ИКД. Одним из таких методов является применение а-дефенсинов человека (антимикробные пептиды, обладающие ингибирующей способностью к некоторым бактериальным токсинам). Эффективное целевое ингибирование токсинов С. сИШ1е, помимо применения противомикробных препаратов, имеет
высокое значение, поскольку токсины вызывают болезнь. Оптимальные ингибиторы должны воздействовать на сами бактерии, а также на высвобождаемые экзотоксины. О таких свойствах сообщалось для а-дефенсинов человека. В основном а-дефенсин-5 и а-дефенсин-1 продуцируются кишечными клетками Панета и предотвращают локальную чрезмерную колонизацию микробов [39]. В своем исследовании S. Fischer и соавт., а затем M. Korbmacher и соавт. описали инги-биторное действие а-дефенсинов в отношении всех 3 токсинов С. difficile [21].
При молниеносном течении псев-домембранозного колита или развитии токсической дилатации толстой кишки, кишечной непроходимости или перфорации толстой кишки показано хирургическое лечение (тотальная или субтотальная колэктомия). Исследование, проведенное у группы пациентов в возрасте от 18 до 89 лет, перенесших колэктомию по поводу токсического мегаколона, вызванного C. difficile, показало, что колэктомия, выполненная до проявления септического шока, снижает смертность на 24% в сравнении с пациентами, которым колэктомия проведена после начальных его проявлений [1].
B настоящее время разрабатываются дополнительные вакцины, или моноклональные антитела, против токсинов C. difficile. Исследование 2020 года C. Cairns и соавт. посвящено разработке моноклональных антител, специфичных к консервативному антигену клеточной поверхности - липотейхоевой кислоте C. difficile. Эти антитела могут быть полезны в качестве терапевтических средств (автономных, в сочетании с известными подходами к антитоксину или в качестве средств доставки для конъюгатов антитело - лекарство, нацеленных на бактерию), в качестве диагностических агентов и в приложениях для борьбы с инфекциями [4].
Также разрабатываются новые антибактериальные подходы для достижения более устойчивого клинического излечения при ИКД, каким является суротомицин. Суротомицин представляет собой селективный бактерицидный циклический липопептид узкого спектра действия, вводимый перорально, минимально всасываемый в желудочно-кишечный тракт. Он обладает в четыре раза большей эффективностью, чем ванкомицин, в отношении C. difficile и других грамположительных бактерий, с минимальным воздействием на грам-отрицательные организмы кишечной
микробиоты [27]. Другим представителем новой генерации препаратов является неабсорбируемый гибридный антибиотик кадазолид, обладающий мощным антимикробным эффектом против C. difficile. Препарат ограниченно уничтожает микробиоту хозяина, потенциально воздействует на споры и способствует препятствию продукции токсина. В клинических испытаниях фазы I и II было показано, что кадазо-лид безопасен, хорошо переносится и эффективно позиционирует себя как потенциальный будущий вариант лечения ИКД [9]. Ридинилазол - новый антибиотик, разрабатываемый для лечения ИКД. Ридинилазол завершил два испытания фазы II и III. Исследования in vitro показали его высокую ингибирующую активность против C. difficile и минимальную активность против грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных кишечных микроорганизмов [6].
Эпидемиологические и экспериментальные исследования продемонстрировали связь между воздействием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и повышенной восприимчивостью и тяжестью ИКД [32]. НПВП нацелены на ферменты циклооксигеназы и блокируют выработку простагландинов. Экзогенное введения простагланди-на Е1 - мистропростола - имитирует цитопротекторный эффект, необходимый для поддержания целостности эпителия и снижения проницаемости слизистой оболочки, а также способствует восстановлению микробиома кишечника после лечения антибиотиками. Однако неясно, снижает ли препарат выделение спор C. difficile, тем самым уменьшая риск рецидива заболевания [45].
Считается, что внутривенное введение р-лактамных антибиотиков связано с высоким риском инфицирования C. difficile из-за их выделения с желчью в желудочно-кишечный тракт и нарушения микробиома кишечника.Рибаксамаза (SYN-004) представляет собой перо-рально вводимую р-лактамазу, которая была разработана для введения с внутривенными р-лактамными антибиотиками для разложения избытка антибиотиков в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, прежде чем они нарушат микробиом кишечника и приведут к ИКД. Исследование фазы IIb показало, что у пациентов, получавших цефтриаксон внутривенно по поводу инфекций нижних дыхательных путей, пероральная рибаксамаза снижала частоту инфекций,
№3 • 2022
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
вызываемых C. difficile, по сравнению с плацебо [20].
Интенсивные терапевты могут столкнуться с рецидивами заболевания у лиц, которые длительное время находились в ОИТ. Рецидивирующий ИКД можно определить как повторное появление симптомов в течение 8 недель после завершения курса терапии с полным исчезновением симптомов. Факторы риска повторного заболевания аналогичны факторам, связанным с первым эпизодом ИКД [33]. При рецидивирующих случаях ИКД для первого рецидива рекомендуется пероральный прием ван-комицина 125 мг 4 раза в день в течение 14 дней или фидаксомицин перорально 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней. Метронидазол не рекомендуется в качестве начального лечения рецидивирующей ИКД, поскольку частота устойчивого ответа ниже, чем у ванкомицина. Кроме того, метронидазол не следует использовать для длительной терапии из-за потенциальной кумулятивной ней-ротоксичности [37].
Таким образом, ИКД остается актуальной проблемой для современного здравоохранения и, в частности, для пациентов ОИТ. Широкое использование антибиотиков в ОИТ подвергает пациентов высокому риску развития инфекции, вызванной C. difficile. Ранняя диагностика и лечение основными и/или альтернативными методами терапии остаются фундаментом в борьбе с ИКД.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ahmed N., Kuo YH. // South. Med. J. - 2020. -Vol.113, N7. - P.345-349.
2. Allegretti J.R., Kassam Z., Osman M., et al. // Gastrointest. Endosc. - 2018. - Vol.87, N1. - P.18-29.
3. Bojanova D.P., Bordenstein S.R. // PLoS Biol. -2016. - Vol.14, N7. - e1002503.
4. Cairns C.M., van Faassen H., St Michael (F, et al. // ACS Chem. Biol. - 2020. - Vol.15, N4. - P.1050-1058.
5. Cammarota G., laniro G., Gasbarrini A. // J. Clin. Gastroenterol. - 2014. - Vol.48, N8. - P.693-702.
6. Carlson TJ., Endres BT, Bassères E., Gonzales-Luna A.J., Garey K.W. // Expert Opinlnvestig Drugs. -
2019. - Vol.28, N4. - P.303-310.
7. Clostridium difficile infection // Nat. Rev. Dis. Primers. - 2016. - Vol.7, N2. - P.16021. doi: 10.1038/ nrdp.2016.21
8. Debast S.B., Bauer M.P., Kuijper E.J. // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol.20, N2. - P.1-26.
9. Endres BT, Bassères E., Alam M.J., Garey K.W. // Expert Opin. Investig Drugs. - 2017. - Vol.26, N4. -P.509-514.
10. Fischer M., Sipe B.W., Rogers N.A., et al. // Aliment Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol.42, N4. - P.470-476.
11. Gerding D.N., Johnson S., Rupnik M., Aktories K. // Gut. Microbes. - Vol.5. - P.15-27.
12. Gerding D.N., Olson M.M., Peterson L.R., et al. // Arch. Intern. Med. - 1986. - Vol.146, N1. - 95-100.
13. Goldenberg J.Z., Yap C., Lytvyn L., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. - Vol.12, N12. - CD006095.
14. Hensgens M.P., Goorhuis A., Dekkers O.M., Kuijper E.J. // J. Antimicrob. Chemother. - 2012. -Vol.67, N3. - P.742-748.
15. Hookman P., Barkin J.S. // World J. Gastroenterol. -2009. - Vol.15, N13. - P.1554-1580.
16. laniro G., Masucci L., Quaranta G., el.al. // Aliment Pharmacol. Ther. - 2018. - Vol.48, N2. - P.152-159.
17. Johnson S., Louie T.J., Gerding D.N., et al. // Clin. Infect. Dis. - 2014. - Vol.59, N3. - P.345-354.
18. Karanika S., Paudel S., Zervou FN., et al. // Open Forum Infect. Dis. - 2015. - Vol.3, N1. - P.186.
19. Khoruts A., Dicksved J., Jansson J.K., Sadowsky M.J. // J. Clin. Gastroenterol. - 2010. -Vol.44, N5. - P.354-360.
20. Kokai-Kun J.F, Roberts T., Coughlin O., et al. // Lancet Infect. Dis. - 2019. - Vol.19, N5. - P.487-496.
21. Korbmacher Michael, Fischer Stephan, Landenberger Marc, et al. // Front. Pharmacol. -
2020. - Vol.11. - P.1204.
22. Lawrence S.J., Korzenik J.R., Mundy L.M. // Med. Microbiol. - 2005. - Vol.54, Pt.9. - P.905-906.
23. L Clifford McDonald, Dale N. Gerding, Stuart Johnson, et al. // Clinical. Infect. Dis. - 2018. - Vol.66, N7. - P.1-48.
24. Legenza L., Barnett S., Rose W., et al. // BMJ Glob. Health. - 2018. - Vol.3, N4. - e000889.
25. Lin D.M., Koskella B., Ritz N.L., et al. // Front Cell Infect. Microbiol. - 2019. - Vol.9. - P.348.
26. Mühlberg E., Umstätter [F, Kleist C., et al. // Can. J. Microbiol. - 2020. - Vol.66, N1. - P.11-16.
27. Mascio CT, Chesnel L., Thorne G., Silverman J.A. // Antimicrob. Agents Chemother. -2014. - Vol.58, N7. - P.3976-3982.
28. Napolitano L.M., Edmiston C.E. Jr. // Surgery. -2017. - Vol.162, N2. - P.325-348.
29. O'Malley M.E., Wilson S.R. // Radiographics. -2003. - Vol.23, N1. - P.59-72.
30. Oksi J., Anttila V.J., Mattila E. // Ann. Med. -
2020. - Vol.52, N1-2. -P.12-20.
31. Ott S.J., Waetzig G.H., Rehman A., et al. // Gastroenterol. - 2017. - Vol.152, N4. - P.799-811.
32. Permpalung N., Upala S., Sanguankeo A., Sornprom S. // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. -2016. - Vol.2016. - P.7431838.
33. Petrosillo N. // Med. Mal. Infect. - 2018. - Vol.48, N1. - P.18-22.
34. Popovic N., Korac M., Nesic Z., et.al. // J. Infect. Dev. Ctries. - 2015. - Vol.9, N10. - P.1062-1067.
35. Prechter FF, Katzer K., Bauer M., Stallmach A. // Crit, Care. - 2017. -Vol.21, N1. - P.260.
36. Riddle D.J., Dubberke E.R. // Dis. Clin. North Am. - 2009. - Vol.23, N3. - P.727-743.
37. Sartelli M., Di Bella S., McFarland L.V., et al. // World J. Emerg. Surg. - 2019. - Vol.28, N14. - P.8.
38. Shin JY, Ko E.J., Lee S.H. // Intest. Res. - 2016. -Vol.14, N1. - P.83-88.
39. Spencer R.C. // Antimicrob. Chemother. - 1998. -Vol.41. - P.5-12.
40. Surawicz C.M., Brandt L.J., Binion D.G., et.al. // Am. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol.108, N4. -P.478-498.
41. Svetitsky S., Leibovici L., Paul M. // Antimicrob. Agents Chemother - 2009. - Vol.53, N10. - P.4069-4079.
42. Triadafilopoulos G., Hallstone A.E. // Gastroenterol. - 1991. - Vol.101, N3. - P.685-691.
43. Weese J.S. // Clin. Microbiol. Infect. - 2010. -Vol.16, N1. - P.3-10.
44. Weir C.B., Le J.K. // Stat. Pearls Publishing. -
2021. - PMID: 30969550.
45. Zackular J.P., Kirk L., Trindade B.C., Skaar E.P., Aronoff D.M. // Anaerobe. - 2019. - Vol.58. - P.89-94.
46. Zhanel G.G., Walkty A.J., Karlowsky J.A. // Can. J. Infect. Dis. Med. Microbiol. - 2015. - Vol.26, N6. -P.305-312.
47. Zimlichman E., Henderson D., Tamir O., et al. // JAMA Intern. Med. - 2013. - Vol.173, N22. -P.2039-2046.
Поступила 25.11.2021 г.
Журнал «Медицинские новости» открывает новую рубрику «Ароматерапия: актуальные проблемы науки и практики» К публикации принимаются работы различного формата: лекции, научные обзоры, обмен опытом, оригинальные исследования, а также рефераты статей из отечественной и зарубежной литературы, информация о предстоящих выставках и иных событиях в этой сфере. Кроме этого журнал «Медицинские новости» и наш инстаграм @mednovbelarus планирует консолидировать усилия всех специалистов, работающих по проблеме «Ароматерапия», для развития указанной проблемы. Свои работы для публикации и предложения присылайте по электронному адресу: mednovosti1995@mail.ru. Требования к оформлению публикаций на сайте www.mednovosti.by.
