CC BY
104
УДК616.98:615.23 DOI: https://doi.Org/10.22141/2224-0551.15.6.2020.215536
Абатуров А.Е. d , Русакова Е.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Антибиопленочные эффекты муколитических лекарственных средств
For citation: Zdorov'e Rebenka. 2020;15(6):482-488. doi: 10.22141/2224-0551.15.6.2020.215536
Резюме. Муколитические лекарственные средства обладают способностью нарушать структуру матрик-са и разрушать сформированные бактериальные биопленки. Наиболее изученным является N-ацетилцистеин. Впервые антибиопленочная активность N-ацетилцистеина была продемонстрирована Ciro Perez-Giraldo и соавт. в 1997 году. Они показали, что вещество оказывает ингибирующее действие на рост бактерий и способствует диспергированию биопленок, образованных бактериями Staphylococcus epidermidis. В настоящее время установлено, что N-ацетилцистеин обладает выраженной активностью, направленной против биопленок, сформированных различными грамположительными и грамотрицательными бактериями, в том числе и антибиотикорезистентными бактериальными штаммами метициллинрезистентного золотистого стафилококка и хинолонрезистентных синегнойных палочек. N-ацетилцистеин способствует проникновению пенициллинов, полимиксинов, фторхинолонов в самые глубокие слои биопленки, преодолевая антибио-тикорезистентность причинно-значимых бактериальных агентов. N-ацетилцистеин может применяться как антибиопленочное лекарственное средство при хронических бактериально-ассоциированных заболеваниях, в частности при эпизодах респираторных инфекций у больных муковисцидозом, хроническом бронхите, хронической обструктивной болезни легких. Полагают, что N-ацетилцистеин обладает превосходным профилем безопасности и эффективности при лечении заболеваний, которые сопровождаются образованием бактериальных биопленок. N-ацетилцистеин и нанотехнологические лекарственные средства, в которых его молекулы скомбинированы с частицами галлия или серебра, могут стать средствами выбора, диспергирующими биопленки и усиливающими эффективность антибактериальной терапии, особенно при заболеваниях, вызванных антибиотикорезистентными штаммами микроорганизмов. Ключевые слова: бактериальные биопленки; диспергирование; N-ацетилцистеин
Введение
В настоящее время муколитические средства считают важнейшим компонентом антибиопленочной терапии. В многочисленных научных работах продемонстрировано наличие антибиопленочной активности у различных муколитических препаратов. Так, установлено, что муколитические лекарственные средства обладают способностью нарушать структуру матрик-са и разрушать сформированные бактериальные биопленки. Наиболее изучен антибиопленочный эффект N-ацетилцистеина (N-acetylcysteine — NAC), который является предшественником глутатиона и в естественных условиях встречается в луке (Allium cepa) 45 мг/кг
[9, 11, 14, 15, 52]. Муколитический препарат NAC также является антидотом парацетамола [17, 47], прямым антиоксидантом, иммуномодулятором, противовоспалительным агентом [1, 2, 7, 16, 42], модулятором активности глутаматергических, дофаминергических сигнальных путей [34], ингибитором пролиферации фибробластов и кератиноцитов [4].
Впервые антибиопленочная активность NAC была продемонстрирована Ciro Pérez-Giraldo и соавт. в 1997 году [43]. Они показали, что данное муколити-ческое лекарственное средство оказывает ингибиру-ющее действие на рост бактерий и способствует диспергированию биопленок, образованных бактериями
© 2020. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua Full list of author information is available at the end of the article.
Staphylococcus epidermidis. В последующем было установлено, что NAC оказывает деструктивное влияние на биопленки, сформированные как грамположитель-ными, грамотрицательными бактериями, так и грибами [11, 48, 59].
Антибиопленочные механизмы действия N-ацетилцистеина
N-ацетилцистеин вызывает антибиопленочный эффект, оказывая бактерицидное действие, ингиби-рующее действие на синтез полисахаридов матрикса и диспергирующее действие.
Binu Kundukad и соавт. [29] продемонстрировали, что NAC обладает бактерицидным действием и способен проникать на всю глубину микроколоний биопленок в течение 7 минут и вызывать гибель 100 % бактерий. В 1977 году M.F Parry и H.C. Neu [41] показали, что NAC ингибирует рост колоний как грам-положительных, так и грамотрицательных бактерий, включая Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae. Наиболее восприимчивыми к действию NAC являются бактерии Pseudomonas aeruginosa (минимальная ингибирующая концентрация — MIC 2—20 мкг/мл). Механизм антибактериального действия NAC, вероятно, обусловлен или тем, что он конкурентно ингибирует использование цистеина, или наличием сульфгидрильной группы, которая реагирует с протеинами бактериальных клеток и матрикса, вызывая их деградацию [6, 39, 58].
N-ацетилцистеин модулирует антибактериальную активность антибиотиков. Так, установлено, что низкие концентрации NAC усиливают антибактериальную активность карбенициллина, ципрофлоксацина [39, 58] и колистина [18]. В то же время, согласно результатам исследования, доказано влияние высоких концентраций NAC (10 и 50 мМ) на активность антибиотиков в отношении 40 штаммов респираторных грамположительных и грамотрицательных патогенов. NAC подавляет антибактериальные эффекты карбапе-немов (в основном имипенема и, в меньшей степени, меропенема и эртапенема), цефтриаксона и аминогли-козидов [31].
N-ацетилцистеин оказывает ингибирующее действие на адгезию бактерий [24]. Установлено, что NAC эффективно подавляет бактериальную адгезию большинства штаммов Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis [38, 51, 60].
Препарат NAC ингибирует продукцию внеклеточного полисахарида, одновременно способствуя разрушению зрелой биопленки [38]. Продуцирование внеклеточного полисахаридного вещества (extracellular polysaccharide substance — EPS) бактериями Pseudomonas aeruginosa PAO-1 снижается на 27 и 44 % при концентрациях NAC 0,5 и 1 мг/мл соответственно [58].
Считают, что NAC может вызывать диспергирование сформированных биопленок, дестабилизируя устойчивость структуры матрикса биопленки за счет хелатирования ионов кальция и магния или за счет взаимодействия с компонентами матрикса [38].
Антибиопленочная активность N-ацетилцистеина по отношению к биопленкам, сформированным различными микроорганизмами
Согласно результатам многочисленных исследований, NAC обладает выраженной активностью, направленной против биопленок, сформированных различными микроорганизмами, в том числе и анти-биотикорезистентными бактериальными штаммами метициллинрезистентного золотистого стафилококка (methicillin-resistant Staphylococcus aureus — MRSA) и хинолонрезистентных синегнойных палочек (quino-lone-resistant Pseudomonas aeruginosa — QRPA) [28] (табл. 1).
Mirian Domenech и Ernesto Garcia [21] продемонстрировали высокую антибиопленочную эффективность терапии NAC и цистеамином по отношению к смешанным биопленкам, образованным бактериями Streptococcus pneumoniae и нетипичными Haemophilus тАжщде, при лечении отитов. Авторы считают, что данные лекарственные средства не только эффективны, но и безопасны при клиническом использовании.
Эффективность N-ацетилцистеина как антибиопленочного лекарственного средства
Применение N-ацетилцистеина одобрено при респираторных заболеваниях, которые сопровождаются образованием вязкой мокроты, в частности таких, как муковисцидоз, пневмония, бронхит, трахеобронхит [25]. Эффективность N-ацетилцистеина как антибио-пленочного лекарственного средства исследована при лечении разнообразных заболеваний, протекающих с формированием бактериальных биопленок, таких как муковисцидоз, хронический бронхит, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), рецидивирующий отит.
Муковисцидоз
Более 50 лет назад было установлено, что применение NAC у больных с муковисцидозом является эффективным и безопасным мероприятием. Однако до настоящего времени не решен вопрос об абсолютной необходимости использования NAC у больных с муко-висцидозом [10, 13].
Грамотрицательные бактерии группы проблемных неферментаторов Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia complex и Stenotrophomonas maltophilia являются частыми возбудителями острых респираторных инфекций у детей, больных муковисцидозом. Эти микроорганизмы формируют биопленки и ассоциированы с неблагоприятным течением заболевания [3, 32, 49, 55, 58]. Бактерии Burkholderia cepacia complex представляют собой универсальную группу, состоящую из 21 вида. У больных с муковисцидозом из группы Burkholderia cepacia complex наиболее распространенными являются бактерии Burkholderia cenocepacia и Burkholderia multivorans. Инфицированность бактериями Burkholderia cenocepacia оказывает такое значитель-
ное влияние на риск летального исхода, что является противопоказанием для трансплантации легких [54].
В последнее время для терапии трудно поддающихся лечению инфекций респираторного тракта у больных с муковисцидозом часто используется антибиотик поли-миксиновой группы колистин. Данный антибиотик является одним из препаратов выбора для этиологической терапии хронических инфекций, вызванных грамотри-цательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (multidrug-resistant — MDR). Однако на протяжении нескольких лет отмечается снижение уровня эффективности терапии колистином [56].
Применение комбинации колистин/NAC характеризуется более высокой антибактериальной эффективностью, чем монотерапия колистином, за счет антимикробной и антибиопленочной синергии против бактерий Acinetobacter baumannii и Stenotrophomonas maltophilia. Установлено, что NAC в концентрациях, которые достижимы при ингаляционном введении препарата, оказывает два независимых друг от друга эффекта: индуцирует изменение колистинрезистент-ного на колистинчувствительный фенотип бактерий и способствует диспергированию биопленок, сформированных Acinetobacter baumannii [44].
Впервые в 2018 году Simona Pollini и соавт. [45] продемонстрировали, что NAC проявляет антимикробную активность в концентрациях, достижимых при местном применении, против бактерий Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia complex как в планктонной, так и в биопленочной форме.
N-ацетилцистеин значительно повышает антибактериальную активность колистина против биопле-
нок, сформированных бактериями Stenotrophomonas maltophilia [18].
Хронический бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких
Применение NAC при лечении обострений хронического бронхита и ХОБЛ снижает риск обострений. В случаях обструкции дыхательных путей для предотвращения обострений необходимы более высокие дозы (> 1200 мг в день), в то время как регулярные дозы (600 мг в день) достаточны для пациентов с хроническим бронхитом [11, 26, 46]. Несмотря на отсутствие данных о прямой корреляции между наличием биопленок и развитием обострений ХОБЛ, полагают, что биопленки поддерживают порочный круг «патоген — воспаление», который лежит в основе рецидивирова-ния и прогрессирования заболевания [12]. Протекторный эффект NAC обусловлен не только его хорошо документированной муколитической активностью, но и антиоксидантным, противовоспалительным и антибактериальным действием [53].
Нетипируемые бактерии Haemophilus influenzae (non-typeable Haemophilus influenzae — NTHi), Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae являются наиболее распространенными причинно-значимыми патогенами, которые инфицируют нижние дыхательные пути у взрослых с ХОБЛ. Одним из механизмов персистен-ции бактерий NTHi является формирование биопленки [5, 30].
Продемонстрировано, что применение NAC при лечении обострений хронического бронхита сопровождается снижением бактериальной нагрузки слизистой
Таблица 1. Антибиопленочная активность N-ацетилцистеина
Бактерии Эффективная концентрация N-ацетилцистеина (мг/мл) Источники
Грамположительные бактерии
Actinomyces naeslundii 1,56-25 [38]
Enterococcus faecalis 12,5-50 [42]
Lactobacillus salivarius 1,56-25 [38]
Staphylococcus aureus 20 [36]
Staphylococcus epidermidis 4 и 40 [34]
Streptococcus pneumoniae 0,25-0,54 [20]
Грамотрицательные бактерии
Acinetobacter baumannii 0,25-2 [39]
Enterobacter cloacae 80 [8]
Escherichia coli 2-4 [24]
Klebsiella pneumoniae 2,5 [36]
Prevotella intermedia 0,375-3 [37]
Proteus spp. 2,5 [36]
Pseudomonas aeruginosa 2,5 [36]
Pseudomonas mendocina 0,25-2 [39]
Грибы
Candida albicans 0,312-40 [23]
оболочки респираторного тракта микроорганизмами Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae [50]. N-ацетилцистеин повышает эффективность действия антибиотиков в отношении бактерий Streptococcus pneumoniae, ассоциированных с биопленкой [19].
Клиническая эффективность применения NAC при лечении бактериально-ассоциированных заболеваний, которые протекают с формированием бактериальных биопленок, подчеркивает необходимость применения данного препарата в широкой клинической практике.
Новые лекарственные средства, созданные на основе N-ацетилцистеина
Быстрое развитие нанотехнологий позволило создать NAC-ассоциированные лекарственные средства с превосходящими антибактериальными и антибиопле-ночными свойствами. Mikaeel Young и соавт. [57] разработали препарат Ga-NAC, основой которого являются наночастицы галлия (Ga), покрытые NAC. Продемонстрировано, что препарат Ga-NAC обладает выраженной антимикробной эффективностью по отношению к бактериям Pseudomonas aeruginosa PAO1, MIC Ga-NAC составляет 1 мкг/мл. Выраженная антибактериальная и антибиопленочная активность препарата Ga-NAC сочетается с низким уровнем токсичности. Поскольку препарат Ga-NAC не нарушал целостность клеточной мембраны бактерий, авторы считают, что антимикробный механизм действия связан с интернализацией Ga в бактерию с последующим нарушением метаболизма железа. Препарат Ga-NAC ингибирует и разрушает целостность биопленки. Полагают, что препарат Ga-NAC может использоваться для лечения кожных инфекций, вызванных бактериями Pseudomonas aeruginosa, обладающими антибиотикорезистентностью.
Продемонстрировано, что наночастицы серебра (AgNP) в сочетании с NAC обладают высоким уровнем антибактериальной активности против штаммов ATCC Staphylococcus aureus (ATCC 9144), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853), Escherichia coli (O157: H7). Синергизм действия AgNPs и NAC был подтвержден при помощи анализа шахматной доски. Наночастицы AgNPs подавляют активность дегидрогеназы дыхательной цепи микроорганизмов и способствуют высвобождению мураминовой кислоты из бактерий Staphylococcus aureus. Исследование при помощи просвечивающего электронного микроскопа (Transmission Electron Microscope — TEM) показало, что наночасти-цы AgNP вызывают разрушение клеточной стенки как у бактерий, так и у грибов. Полагают, что создание препаратов на основе комбинации AgNP и NAC обеспечит новый, безопасный, эффективный и недорогой терапевтический подход к лечению инфекций, вызванных MDR-инфектами [27].
Выводы
N-ацетилцистеин оказывает выраженное антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии, способен препятствовать образованию биопленок и вызывает дисперги-
рование биопленки. Препараты NAC способствуют проникновению антибактериальных средств (пени-циллинов, полимиксинов, фторхинолонов) в самые глубокие слои биопленки, преодолевая антибиоти-корезистентность причинно-значимых бактериальных агентов. N-ацетилцистеин может применяться как антибиопленочное лекарственное средство при хронических бактериально-ассоциированных заболеваниях, в частности при эпизодах респираторных инфекций у больных муковисцидозом, хроническом бронхите, хронической обструктивной болезни легких. Simona Dinicola и соавт. [20] на основании систематического обзора литературы о клинических испытаниях с использованием NAC в качестве вспомогательного средства для деградации сформированных зрелых биопленок и для ингибирования образования новых биопленок утверждают, что NAC обладает превосходным профилем безопасности и эффективности при лечении заболеваний, сопровождающихся образованием бактериальных биопленок. N-ацетилцистеин и лекарственные средства, разработанные на его основе, могут стать препаратами выбора, диспергирующими биопленки и усиливающими эффективность антибактериальной терапии, особенно при заболеваниях, вызванных антибиоти-корезистентными инфектами.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.
References
1. Abaturov AE, Volosovets AP, Borisova TP. Drug management of oxidation-reduction state of the body in respiratory tract diseases (part 3). Zdorove rebenka. 2018,-5(13): 197-202. doi:10.22141/2224-0551.13.5.2018.141574. (in Russian).
2. Ivashev MN, Sergienko AV. Clinical pharmacology of acetylcysteine. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniia. 2013;5:116-117. (in Russian).
3. Adegoke AA, Stenstrom TA, Okoh AI. Stenotroph-omonas maltophilia as an Emerging Ubiquitous Pathogen: Looking Beyond Contemporary Antibiotic Therapy. Front Microbiol. 2017 Nov 30;8:2276. doi:10.3389/ fmicb.2017.02276.
4. Adil M, Amin SS, Mohtashim M. N-acetylcysteine in dermatology. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2018 Nov-Dec;84(6):652-659. doi:10.4103/ijdvl.IJDVL_33_18.
5. Ahearn CP, Gallo MC, Murphy TF. Insights on persistent airway infection by non-typeable Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease. Pathog Dis. 2017 Jun 1;75(4):ftx042. doi:10.1093/femspd/ftx042.
6. Albini E, Belluco G, Berton M, Schioppacassi G, Ungheri D. In vitro antibacterial activity of thiampheni-col glycinate acetylcysteinate against respiratory pathogens. Arzneimittelforschung. 1999 Jun;49(6): 533-7. doi:10.1055/s-0031-1300456.
7. Aldini G, Altomare A, Baron G, et al. N-Acetylcys-teine as an antioxidant and disulphide breaking agent: the reasons why. Free Radic Res. 2018 Jul;52(7):751-762. doi : 10.1080/10715762.2018.1468564.
8. Aslam S, Darouiche RO. Role of antibiofilm-anti-microbial agents in controlling device-related infections.
Int J Artif Organs. 2011 Sep;34(9):752-8. doi: 10.5301/ ijao.5000024.
9. Balsamo R, Lanata L, Egan CG. Mucoact-ive drugs. Eur Respir Rev. 2010 Jun; 19(116): 127-33. doi:10.1183/09059180.00003510.
10. Bear CE. 50 years ago in the Journal of Pediatrics: the effect of N-acetylcysteine on the viscosity of tracheobronchial secretions in cystic fibrosis of the pancreas. J Pediatr. 2013 Jan;162(1):85. doi:10.1016/j. jpeds.2012.08.006.
11. Blasi F, Page C, Rossolini GM, et al. The effect of N-acetylcysteine on biofilms: Implications for the treatment of respiratory tract infections. Respir Med. 2016 Aug;117:190-7. doi:10.1016/j.rmed.2016.06.015.
12. Calzetta L, Matera MG, Rogliani P, Cazzola M. Multifaceted activity of N-acetyl-l-cysteine in chronic obstructive pulmonary disease. Expert Rev Respir Med. 2018 Aug; 12(8):693-708. doi: 10.1080/17476348.2018.1495562
13. Cantu-Gonzalez G. 50 years ago in The Journal of Pediatrics: The use of N-acetylcysteine in the treatment of cystic fibrosis. J Pediatr. 2014 Oct; 165(4):721. doi:10.1016/j.jpeds.2014.04.028.
14. Cataldi M, Sblendorio V, Leo A, Piazza O. Biofilm-dependent airway infections: a role for ambroxol? Pulm Pharmacol Ther. 2014 Aug;28(2) :98-108. doi:10.1016/j. pupt.2013.11.002.
15. Cazan D, Klimek L, Sperl A, Plomer M, Kölsch S. Safety of ambroxol in the treatment of airway diseases in adult patients. Expert Opin Drug Saf. 2018 Dec;17(12): 1211-1224. doi:10.1080/14740338.2018.1533 954.
16. Chertoff J. N-Acetylcysteine's Role in Sepsis and Potential Benefit in Patients With Microcirculatory Derangements. J Intensive Care Med. 2018 Feb;33(2):87-96. doi:10.1177/0885066617696850.
17. Chughlay MF, Kramer N, Spearman CW, Werfalli M, Cohen K. N-acetylcysteine for non-paracetamol drug-induced liver injury: a systematic review. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jun;81(6):1021-9. doi:10.1111/bcp.12880.
18. Ciacci N, Boncompagni S, Valzano F, et al. In Vitro Synergism of Colistin and N-acetylcysteine against Stenotrophomonas maltophilia. Antibiotics (Basel). 2019 Jul 25;8(3):101. doi:10.3390/antibiotics8030101.
19. del Prado G, Ruiz V, Naves P, Rodriguez-Cerrato V, Soriano F, del Carmen Ponte M. Biofilm formation by Streptococcus pneumoniae strains and effects of human serum albumin, ibuprofen, N-acetyl-l-cysteine, amoxicillin, erythromycin, and levofloxacin. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Aug;67(4):311-8. doi:10.1016/j.diagmicro-bio.2010.03.016.
20. Dinicola S, De Grazia S, Carlomagno G, Pintucci JP. N-acetylcysteine as powerful molecule to destroy bacterial biofilms. A systematic review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Oct;18(19):2942-8.
21. Domenech M, Garcia E. N-Acetyl-l-Cysteine and Cysteamine as New Strategies against Mixed Biofilms of Nonencapsulated Streptococcus pneumoniae and Non-typeable Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Jan 24;61 (2):e01992-16. doi:10.1128/ AAC.01992-16.
22. El-Baky RMA, El Ela DMMA, Gad GFM. N-acet-ylcysteine inhibits and eradicates Candida albicans biofilms. Am J Infect Di. Microbiol. 2014;2(5): 122-130. doi:10.12691/ajidm-2-5-5.
23. El-Feky MA, El-Rehewy MS, Hassan MA, Abolel-la HA, Abd El-Baky RM, Gad GF. Effect of ciprofloxacin and N-acetylcysteine on bacterial adherence and biofilm
formation on ureteral stent surfaces. Pol J Microbiol. 2009;58(3):261-7.
24. Eroshenko D, Polyudova T, Korobov V. N-acetyl-cysteine inhibits growth, adhesion and biofilm formation of Gram-positive skin pathogens. Microb Pathog. 2017 Apr;105:145-152. doi:10.1016/j.micpath.2017.02.030.
25. Ershad M, Vearrier DN. N Acetylcysteine. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020.
26. Fowdar K, Chen H, He Z, et al. The effect of N-acetylcysteine on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A meta-analysis and systematic review. Heart Lung. 2017 Mar-Apr;46(2):120-128. doi:10.1016/j. hrtlng.2016.12.004.
27. Hamed S, Emara M, Shawky RM, El-Domany RA, Youssef T. Silver nanoparticles: Antimicrobial activity, cytotoxicity, and synergism with N-acetyl cysteine. J Basic Microbiol. 2017 Aug;57(8):659-668. doi:10.1002/ jobm.201700087.
28. Jun Y, Youn CK, Jo ER, Cho SI. In vitro inhibitory activity of N-acetylcysteine on tympanostomy tube biofilms from methicillin-resistant Staphylococcus aureus and qui-nolone-resistant Pseudomonas aeruginosa. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2019 Nov ; 126:109622. doi: 10.1016/j. ijporl.2019.109622.
29. Kundukad B, Schussman M, Yang K, Seviour T, Yang L, Rice SA, Kjelleberg S, Doyle PS. Mechanistic action of weak acid drugs on biofilms. Sci Rep. 2017 Jul 6;7(1):4783. doi:10.1038/s41598-017-05178-3.
30. Kyd JM, McGrath J, Krishnamurthy A. Mechanisms of bacterial resistance to antibiotics in infections of COPD patients. Curr Drug Targets. 2011 Apr;12(4):521-30. doi:10.2174/138945011794751519.
31. Landini G, Di Maggio T, Sergio F, Docquier JD, Rossolini GM, Pallecchi L. Effect of High N-Acetylcyste-ine Concentrations on Antibiotic Activity against a Large Collection of Respiratory Pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Nov 21;60(12):7513-7517. doi:10.1128/ AAC.01334-16.
32. Lee CR, Lee JH, Park M, et al. Biology of Acineto-bacter baumannii: Pathogenesis, Antibiotic Resistance Mechanisms, and Prospective Treatment Options. Front Cell Infect Microbiol. 2017 Mar 13;7:55. doi:10.3389/ fcimb.2017.00055.
33. Leite B, Gomes F, Teixeira P, Souza C, Pizzolitto E, Oliveira R. Combined effect of linezolid and N-acet-ylcysteine against Staphylococcus epidermidis biofilms. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013 Dec;31(10):655-9. doi:10.1016/j.eimc.2012.11.011.
34. Minarini A, Ferrari S, Galletti M, et al. N-acetyl-cysteine in the treatment of psychiatric disorders: current status and future prospects. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2017 Mar;13(3):279-292. doi:10.1080/17425255.201 7.1251580.
35. Mohsen A, Gomaa A, Mohamed F, et al. Antibacterial, anti-biofilm activity of some non-steroidal antiinflammatory drugs and N-acetyl cysteine against some biofilm producing uropathogens. Am J Epidemiol Infect Dis. 2015;3:1-9. doi:10.12691/ajeid-3-1-1.
36. Moon JH, Jang EY, Shim KS, Lee JY. In vitro effects of N-acetyl cysteine alone and in combination with antibiotics on Prevotella intermedia. J Microbiol. 2015 May;53(5):321-9. doi:10.1007/s12275-015-4500-2.
37. Moon JH, Choi YS, Lee HW, Heo JS, Chang SW, Lee JY. Antibacterial effects of N-acetylcysteine against endodontic pathogens. J Microbiol. 2016 Apr;54(4):322-9. doi:10.1007/s12275-016-5534-9.
38. Olofsson AC, Hermansson M, Elwing H. N-acetyl-L-cysteine affects growth, extracellular polysaccharide production, and bacterial biofilm formation on solid sur-
faces. Appl Environ Microbiol. 2003 Aug;69(8):4814-22. doi:10.1128/aem.69.8.4814-4822.2003.
39. Onger ME, Gocer H, Emir D, Kaplan S. N-acet-ylcysteine eradicates Pseudomonas aeruginosa biofilms in bone cement. Scanning. 2016 Nov;38(6):766-770. doi:10.1002/sca.21326.
40. Palaniswamy U, Lakkam SR, Arya S, Aravelli S. Effectiveness of N-acetyl cysteine, 2% chlorhexidine, and their combination as intracanal medicaments on En-terococcus faecalis biofilm. J Conserv Dent. 2016 Jan-Feb;19(1):17-20. doi:10.4103/0972-0707.173186.
41. Parry MF, Neu HC. Effect of N-acetylcysteine on antibiotic activity and bacterial growth in vitro. J Clin Microbiol. 1977 Jan;5(1):58-61.
42. Pei Y, Liu H, Yang Y, et al. Biological Activities and Potential Oral Applications of N-Acetylcysteine: Progress and Prospects. Oxid Med Cell Longev. 2018 Apr 22;2018:2835787. doi:10.1155/2018/2835787.
43. Pérez-Giraldo C, Rodríguez-Benito A, Morán FJ, Hurtado C, Blanco MT, Gómez-García AC. Influence of N-acetylcysteine on the formation of biofilm by Staphylococcus epidermidis. J Antimicrob Chemother. 1997May;39(5):643-6. doi:10.1093/jac/39.5.643.
44. Pollini S, Boncompagni S, Di Maggio T, et al. In vitro synergism of colistin in combination with N-acetylcysteine against Acinetobacter baumannii grown in planktonic phase and in biofilms. J Antimicrob Chemother. 2018 Sep 1;73(9):2388-2395. doi:10.1093/jac/dky185.
45. Pollini S, Di Pilato V, Landini G, et al. In vitro activity of N-acetylcysteine against Stenotrophomonas maltophilia and Burkholderia cepacia complex grown in planktonic phase and biofilm. PLoS One. 2018 Oct 1;13(10):e0203941. doi:10.1371/journal.pone.0203941.
46. Poole P, Sathananthan K, Fortescue R. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019May 20;5(5):CD001287. doi:10.1002/14651858. CD001287.pub6.
47. Ramachandran A, Jaeschke H. Acetaminophen Toxicity: Novel Insights Into Mechanisms and Future Perspectives. Gene Expr. 2018 Mar 21;18(1):19-30. doi:1 0.3727/10522161 7X150843 71374138.
48. Rasmussen K, Nikrad J, Reilly C, Li Y, Jones RS. N-Acetyl-l-cysteine effects on multi-species oral biofilm formation and bacterial ecology. Lett Appl Microbiol. 2016 Jan;62(1):30-8. doi:10.1111/lam.12513.
49. Rhodes KA, Schweizer HP. Antibiotic resistance in Burkholderia species. Drug Resist Updat. 2016 Sep;28:82-90. doi:10.1016/j.drup.2016.07.003.
50. Riise GC, Larsson S, Larsson P, Jeansson S, An-dersson BA. The intrabronchial microbial flora in chronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteine therapy?
Eur Respir J. 1994 Jan;7(1):94-101. doi:10.1183/090319 36.94.07010094.
51. Riise GC, Qvarfordt I, Larsson S, Eliasson V, An-dersson BA. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro. Respiration. 2000;67(5):552-8. doi:10.1159/000067473.
52. Salamon S, Kramar B, Marolt TP, Poljsak B, Milisav I. Medical and Dietary Uses of N-Acetylcysteine. Antioxidants (Basel). 2019 Apr 28;8(5):111. doi:10.3390/ antiox8050111.
53. Sanguinetti CM. N-acetylcysteine in COPD: why, how, and when? Multidiscip Respir Med. 2016 Feb 3;11:8. doi:10.1186/s40248-016-0039-2.
54. Snell G, Reed A, Stern M, Hadjiliadis D. The evolution of lung transplantation for cystic fibrosis: A 2017 update. J Cyst Fibros. 2017 Sep;16(5):553-564. doi:10.1016/j.jcf.2017.06.008.
55. Trifonova A, Strateva T. Stenotrophomonas maltophilia - a low-grade pathogen with numerous virulence factors. Infect Dis (Lond). 2019 Mar;51(3):168-178. doi:10.1080/23744235.2018.1531145.
56. Vardakas KZ, Voulgaris GL, Samonis G, Falagas ME. Inhaled colistin monotherapy for respiratory tract infections in adults without cystic fibrosis: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2018 Jan;51(1):1-9. doi:10.1016/j.ijantimicag.2017.05.016.
57. Young M, Ozcan A, Lee B, et al. N-acetyl Cysteine Coated Gallium Particles Demonstrate High Potency against Pseudomonas aeruginosa PAO1. Pathogens. 2019 Aug 1;8(3):120. doi:10.3390/pathogens8030120.
58. Zhan SH, French L. Sequence similarity searches for morphine biosynthesis enzymes in bacteria yield putative targets for understanding associations between infection and opiate administration. J Med Microbiol. 2019 Jun;68(6):952-956. doi:10.1099/jmm.0.001001.
59. Zhao T, Liu Y. N-acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa. BMC Microbiol. 2010 May 12;10:140. doi:10.1186/1471-2180-10-140.
60. Zheng CH, Ahmed K, Rikitomi N, Martinez G, Na-gatake T. The effects of S-carboxymethylcysteine and N-acetylcysteine on the adherence of Moraxella catarrhalis to human pharyngeal epithelial cells. Microbiol Immunol. 1999;43(2):107-13. doi: 10.1111/j. 1348-0421.1999. tb02381.x.
Получено/Received 15.05.2020 Рецензировано/Revised 29.05.2020 Принято в печать/Accepted 03.06.2020 ■
Information about authors
A.E. Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua; ORCID iD: http://orcid.org/0000-0001-6291-5386
O.O. Rusakova, PhD, Associate Professor at Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine'; Dnipro, Ukraine
Абатуров O.e., Русакова O.O.
ДЗ «Д^пропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. Д^про, Укра'на
Aнтибiоnлiвковi ефекти мукол^ичних лкарських заcобiв
Резюме. Муколггичш лшарсьш засоби мають здатшсть по-рушувати структуру матриксу й руйнувати сформоваш бак-терiальнi бiоплiвки. Найбшьш вивченим e N-ацетилцистеш. Уперше антибiоплiвкова актившсть N-ацетилцистешу була
продемонстрована Ciro Pérez-Giraldo i ствавт. у 1997 рощ. Вони показали, що речовина шпбуе рют бактерш i сприяе диспергуванню бюплшок, утворених бактершми Staphylococcus epidermidis. Сьогодш встановлено, що N-ацетилцистеш
мае виражену актившсть, спрямовану проти 6ioraiBOK, сформованих рiзними грампозитивними та грамнегативни-ми бактер1ями, у тому чи^ й антибiотикорезистентними бактерiальними штамами метицилгнрезистентного золотистого стаф1локока i хшолонрезистентних синьогнiйних па-личок. N-ацетилцистеïн сприяе проникненню пенiцилiнiв, полiмiксинiв, фторхiнолонiв у найглибшi шари бiоплiвки, долаючи антибютикорезистенттсть причинно-значущих бактерiальних агентiв. N-ацетилцистеïн може застосовува-тися як антибiоплiвковий лшарський засiб при хронiчних бактерiально-асоцiйованих захворюваннях, зокрема при епiзодах респiраторних шфекцш у хворих на муковiсцидоз,
хротчному бронхiтi, хронiчнiй обструктивнiй хворобi легень. Вважають, що ^ацетилцистеш мае чудовий проф1ль безпеки та ефективностi при лшувант захворювань, що супроводжу-ються утворенням бактерiальних бiоплiвок. ^ацетилцистеш i нанотехнологiчнi лiкарськi засоби, в яких його молекули скомбiнованi з частинками галш або срiбла, можуть стати препаратами вибору, що диспергують бюплгвки i пщсилюють ефективнiсть антибактерiальноl терапй, особливо при захворюваннях, викликаних антибiотикорезистентними штамами мiкроорганiзмiв.
Ключовi слова: бактерiальнi бiоплiвки; диспергування; ^ацетилцистеш
A.E. Abaturov, O.O. Rusakova
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Antibiofilm effects
Abstract. Mucolytic drugs have the ability to disrupt the structure of the matrix and destroy the formed bacterial biofilms. The most studied is N-acetylcysteine. Ciro Perez-Giraldo et al. first demonstrated the antibiofilm activity of N-acetylcysteine in 1997, which showed that it has an inhibitory effect on bacterial growth and induces the dispersion of biofilms formed by bacteria Staphylococcus epidermidis. N-acetylcysteine has been established to have a pronounced activity against biofilms formed by various grampositive and gram-negative bacteria, including antibiotic-resistant bacterial strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and quinolone-resistant Pseudomonas aeruginosa. N-acetylcysteine promotes penetration of penicillins, polymyxins, fluoroquinolones into the deepest layers of the biofilm, overcoming the antibiotic re-
of mucolytic drugs
sistance of causative bacterial agents. N-acetylcysteine can be used as an antibiotic drug for chronic bacterial-associated diseases, in particular, episodes of respiratory infections in patients with cystic fibrosis, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease. N-acetylcysteine is believed to be a drug with an excellent safety and efficacy profile in the treatment of diseases that are accompanied by the formation of bacterial biofilms. N-acetylcysteine and nanotechnological drugs, in which its molecules are combined with gallium or silver particles, are medicines that can become the drugs of choice that disperse biofilms and enhance the effectiveness of antibiotic therapy, especially for diseases caused by antibiotic-resistant strains of microorganisms.
Keywords: bacterial biofilms; dispersion; N-acetylcysteine
