CC BY
12
Антибактериальная терапия воспалительных заболеваний органов малого таза: рациональный выбор в российских условиях
ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» МЗ РФ
таг С.В. Сехин
Оптимальный выбор режимов антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) является предметом многочисленных публикаций в медицинской литературе. Во многих странах разработаны и периодически переиздаются рекомендации по менеджменту этих состояний, которые отражают современные представления как о диагностике, так и о меняющихся спектре и свойствах возбудителей. Подобный интерес, несомненно, является результатом понимания широкой распространенности и исключительной важности данной патологии для репродуктивного здоровья женщины. Так, около 30% всех случаев бесплодия, до 50% эктопических беременностей и значительное число случаев синдрома хронической тазовой боли являются следствиями перенесенных ВЗОМТ [24].
К ВЗОМТ относятся эндометрит, сальпингит, тубо-овариальный абсцесс и пельвиоперитонит по отдельности либо в любой комбинации [7]. В отечественной литературе, в отличие от зарубежной, также встречается термин «хронические ВЗОМТ». Однако, по сути, ВЗОМТ - это всегда острый процесс с выраженной или стертой клинической симптоматикой. То, что подразумевают под «хроническими» эндометритами, сальпингитами и т. д., как правило, является либо малосимптомной формой заболевания, либо последствием перенесенных острых процессов в виде спаек, образования рубцов и непроходимости маточных труб.
В основе успешной борьбы с ВЗОМТ лежат своевременная диагностика и ранняя антибактериальная терапия. К сожалению, большая часть этих инфекций (около 60%) протекает бессимптомно или малосимптомно (суб-клинически), что не мотивирует пациенток обращаться за медицинской помощью и затрудняет их выявление медицинскими специалистами [24]. В исследованиях было показано, что чем раньше поставлен диагноз и начата адекватная антибактериальная терапия, тем реже развиваются осложнения. Так, если лечение начато через 3 и более дней после появления симптомов, частота последующего бесплодия составляет 19,7% по сравнению с 8,3% -если в течение первых 2 дней [12].
Этиология
Инфекции органов малого таза у женщин имеют полимикробную этиологию, и в течение последних 30-40 лет спектр возбудителей остается достаточно стабильным, включая в себя, с незначительными расовыми и географическими вариациями, возбудителей инфекций, передаваемых половым путем (N. gonorrhoeae и C. trachomatis), аэробную и анаэробную эндогенную флору влагалища (например, Prevotella spp., Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Peptostreptococci spp., Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae и аэробные стрептококки) [7, 16, 20, 23, 24]. В последние годы появилось достаточно доказательств этиологической роли Mycoplasma genitalium в инфекционной пато-
логии женской репродуктивной системы [3, 10, 14, 15, 19]. Таким образом, рутинное микробиологическое исследование материала из верхних отделов женского репродуктивного тракта при подозрении на ВЗОМТ не является целесообразным и рациональным, т. к. требует значительных затрат средств и времени. Микробиологическое или молекулярно-биологическое исследование при диагностике ВЗОМТ проводится только с клиническим материалом из цервикального канала для выявления лейкоцитоза, гонококков, хламидий либо M. genitali-um и подтверждения диагноза инфекции малого таза.
Выбор режимов терапии
В основе успешного лечения ВЗОМТ лежит рациональная эмпирическая антибактериальная терапия. В качестве дополнительных методов используются адекватное обезболивание, дезинтоксикация, своевременное хирургическое вмешательство. Традиционно в нашей стране госпитализируют большинство пациентов с ВЗОМТ В исследовании, проведенном в США с участием 831 больной с инфекциями малого таза, было показано, что при легкой и средней степени тяжести заболевания эффективность лечения и отдаленные результаты (наступление беременности, повторные эпизоды ВЗОМТ, развитие эктопической беременности, синдрома хронической тазовой боли) не отличались в группах, получавших пероральную терапию амбулаторно и парентеральную терапию в условиях стационара [16]. С учетом этого, в международной практике легкие и сред-нетяжелые формы ВЗОМТ лечатся амбулаторно перо-ральными формами антибиотиков, а госпитализация и, соответственно, парентеральное введение препаратов производятся при наличии определенных критериев (табл. 1) [7, 20].
При амбулаторном или стационарном лечении легких и среднетяжелых форм ВЗОМТ предпочтительны перо-ральные режимы терапии, причем к таковым относят и те, где используется не более чем однократное парентеральное введение препаратов в начале терапии [23]. Лечение тяжелых форм всегда необходимо начинать с парентерального назначения антибиотиков. В дальнейшем, через 24-48 ч после клинического улучшения, возможен переход на пероральный прием [7, 20, 23]. Такая тактика (ступенчатая антибактериальная терапия) позволяет не только экономить ресурсы, но и более комфортна для пациента. Если пероральная терапия продолжается тем же препаратом, можно в значительной степени быть уверенным в сохранении эффективности и хорошей переносимости в течение всего курса лечения, в то время как при смене препарата нельзя гарантировать, что он будет также эффективен и/или хорошо переносим.
Необходимо отметить, что адекватных контролируемых клинических исследований по эффективности той или иной схемы антимикробной терапии ВЗОМТ проведено не так много, поэтому в наиболее авторитетных и
широко используемых в международной практике американских (табл. 2) и европейских (табл. 3) рекомендациях выбор антибактериальных препаратов достаточно ограничен [7, 20]. Кроме того, не все препараты, рекомендуемые, например, в США (цефотетан, цефокси-тин), доступны или широко распространены в России или других странах. Поэтому рекомендации по режимам антибактериальной терапии ВЗОМТ, в отличие от диагностики, варьируют в зависимости от страны, но основные принципы выбора схемы лечения ВЗОМТ являются общепринятыми:
- препараты должны обеспечивать элиминацию всего спектра возможных возбудителей (гонококков, хламидий, генитальной микоплазмы, грамположитель-ных и грамотрицательных аэробов и анаэробов);
Таблица 1. Критерии госпитализации при ВЗОМТ [7, 20]
Рекомендации CDC 2010 г.
»Невозможность исключения острой хирургической патологии (например, аппендицита) »Беременность
» Отсутствие эффекта от перо-ральной терапии »Неспособность пациента соблюдать или переносить амбулаторный пероральный режим терапии
»Тяжелая форма заболевания, тошнота, рвота, высокая лихорадка
Тубоовариальный абсцесс
Европейские рекомендации 2007 г.
1 Диагностическая неопределенность Неэффективность перорального лечения Тяжелые симптомы 1 Тубоовариальный абсцесс Непереносимость перорального лечения Беременность
- одновременное использование меньшего количества препаратов (предпочтительна монотерапия) с большим интервалом дозирования и хорошо переносимых (повышается комплаентность);
- препараты должны создавать высокие концентрации в тканях репродуктивных органов;
- желательно выбирать препараты, имеющие как парентеральную, так и пероральную формы выпуска (для осуществления ступенчатой терапии);
- эффективность препаратов должна быть подтверждена в контролируемых исследованиях.
На основании этих принципов группой российских экспертов были предложены режимы пероральной и парентеральной терапии ВЗОМТ (табл. 4) [1 с изм.].
Ингибитор-защищенные пенициллины рекомендуются в качестве альтернативных препаратов в американских руководствах по ВЗОМТ Они активны в отношении гонококков и условно-патогенной флоры аногенитальной области, включая неспорообразующие анаэробы. В России наиболее распространенным представителем этой группы препаратов является амоксициллин/клавуланат. В контролируемых исследованиях он продемонстрировал высокую эффективность (93-96%) при ВЗОМТ [8, 17, 25]. Препарат хорошо переносится и имеет парентеральную и пероральную форму выпуска (возможна ступенчатая терапия), а также удобный режим дозирования. При его использовании необходимо лишь дополнительное назначение противохламидийных, противомикоплазменных препаратов, и в первую очередь азитромицина.
Препаратом выбора для лечения хламидийной инфекции, в т. ч. и у беременных, в большинстве международных рекомендаций является азитромицин. В дозе 1 г однократно внутрь он высокоэффективен при лечении неосложненного хламидиоза любой локализации. Другие макролиды (эритромицин, джозамицин, кларитроми-цин), противохламидийные фторхинолоны и доксицик-
Таблица 2. АБТ ВЗОМТ: рекомендации CDC 2010 г. [7]
Рекомендованные режимы
Альтернативные режимы
те
к
Режим А
Цефотетан 2 г в/в каждые 12 ч или
цефокситин 2 г в/в каждые 6 ч +
доксициклин 100 мг внутрь или в/в каждые 12 ч Режим Б
Клиндамицин 900 мг в/в каждые 8 ч +
гентамицин 2 мг/кг в/в или в/м, затем 1-5 мг/кг каждые 8 ч или 3-5 мг/кг каждые 24 ч
Ампициллин/сульбактам 3 г в/в каждые 6 ч
+
доксициклин 100 мг внутрь или в/в каждые 12 ч
Цефтриаксон 250 мг в/м 1 р.
+
доксициклин 100 мг 2 р./сут 14 дней
±
метронидазол 500 мг 2 р./сут 14 дней или
цефокситин 2 г в/м 1 р. с пробенецидом 1 г внутрь +
доксициклин 100 мг 2 р./сут 14 дней
±
метронидазол 500 мг внутрь 2 р./сут 14 дней или
цефалоспорин III поколения 1 доза +
доксициклин 100 мг внутрь 2 р./сут 14 дней
±
метронидазол 500 мг внутрь 2 р./сут 14 дней
Амоксициллин/клавуланат 625 мг 3 р./сут 14 дней
+
доксициклин 100 мг 2 р./сут 14 дней или
цефтриаксон 250 мг в/м 1 р.
+
азитромицин 1 г 1 р./нед. 2 р.
+
метронидазол 500 мг 2 р./сут 14 дней
лин также показаны с этой целью, однако значительно менее удобны, т. к. требуют курсового применения. Кроме того, фторхинолоны и доксициклин противопоказаны при беременности и грудном вскармливании. Азитроми-цин доступен в парентеральной и пероральной формах, что делает возможным ступенчатую терапию. Как и остальные противохламидийные препараты, он эффективен и в отношении М. двпНаНит, однако в этом случае, по-видимому, необходимо его двукратное применение с интервалом в неделю, т. к. есть данные о недостаточно высокой эффективности одной дозы у пациентов с мико-плазменной инфекцией [6]. Перечисленные свойства азитромицина в совокупности со способностью накапливаться в тканях женских репродуктивных органов в концентрациях, намного превышающих минимальные подавляющие концентрации в отношении потенциальных возбудителей, позволяют рекомендовать его использование в составе режимов выбора терапии ВЗОМТ. Также следует отметить, что в лабораторных условиях азитро-мицин в сочетании с амоксициллином/клавуланатом обладают синергизмом в отношении гонококков со сниженной чувствительностью к цефалоспоринам, что может быть потенциально полезно в современных условиях роста распространенности подобных штаммов [18].
Доксициклин при лечении ВЗОМТ следует использовать только в случае, если азитромицин или противохламидийные фторхинолоны (мокси-, лево-, офлокса-цин) по каким-либо причинам применять невозможно. Это обусловлено его малой эффективностью в отношении М. двп'^аНит [10].
В последних американских рекомендациях 2010 г фторхинолоны не входят ни в рекомендованные, ни в альтернативные режимы терапии ВЗОМТ в связи с повсе-
местной распространенностью резистентных к ним гонококков. Однако при невозможности применения цефа-лоспоринов все же допускается назначение офлоксацина и левофлоксацина, если высокочувствительным методом N. gonorrhoeae в цервикальном канале не обнаружена. Если же обнаружена, то терапию корректируют с учетом чувствительности выделенного штамма или, при невозможности ее определения, к любому фторхинолону добавляют 2 г азитромицина однократно для эрадикации гонококков [7]. С практической точки зрения противохламидийные, противомикоплазменные фторхинолоны могут применяться для лечения ВЗОМТ, но обязательно в сочетании с однократным введением эффективных про-тивогонококковых препаратов (цефалоспоринов II-IV поколений, предпочтительно цефтриаксона).
В последние годы были опубликованы результаты нескольких исследований эффективности и безопасности перорального моксифлоксацина при ВЗОМТ [11, 13, 22]. Данный препарат обладает высокой активностью в отношении основных возбудителей ВЗОМТ, в т. ч. анаэробов, хламидий и генитальных микоплазм (даже резистентных к доксициклину и азитромицину) [1, 4-6, 9, 26]. Эффективность монотерапии указанным фторхинолоном была не ниже, чем у традиционно используемых комбинаций препаратов. Эти данные уже нашли отражение в европейских (2007 и 2012 гг) и британских (2011 г) руководствах по ведению ВЗОМТ, где моксифлоксацин рекомендуется для амбулаторного лечения [20, 21].
В качестве альтернативного режима терапии в условиях ограниченных ресурсов допустимо применять сочетание аминогликозида, доксициклина и линкозамида.
Оптимальная продолжительность назначения антибиотиков при ВЗОМТ базируется не на сравнительных
Таблица 3. АБТ ВЗОМТ: Европейские рекомендации 2012 г. [20]
Рекомендованные режимы
Альтернативные режимы
Цефокситин 2 г в/в 4 р./сут
или
цефотетан 2 г в/в 2 р./сут
доксициклин 100 мг внутрь или в/в каждые 12 ч затем
доксициклин 100 мг внутрь 2 р./сут до 14 дней
+
метронидазол 400 мг внутрь 2 р./сут до 14 дней
• Клиндамицин 900 мг в/в 3 р./сут +
гентамицин 2 мг/кг в/в, затем 1,5 мг/кг 3 р./сут
или 3-5 мг/кг 1 р./сут
затем
клиндамицин 450 мг 4 р./сут до 14 дней или
доксициклин 100 мг внутрь 2 р./сут до 14 дней
+
метронидазол 400 мг внутрь 2 р./сут до 14 дней
ж е
• Цефтриаксон 500 мг в/м 1 р.
или
цефокситин 2 г в/м 1 р. с пробенецидом 1 г внутрь +
доксициклин 100 мг внутрь 2 р./сут 14 дней
+
метронидазол 400 мг внутрь 2 р./сут 14 дней
• Офлоксацин 400 мг внутрь 2 р./сут
или
левофлоксацин 500 мг внутрь 1 р./сут
+
метронидазол 500 мг внутрь 2 р./сут 10-14 дней
• Офлоксацин 400 мг в/в 2 р./сут 14 дней
+
метронидазол 500 мг в/в 3 р./сут 14 дней
• Ципрофлоксацин 200 мг в/в 2 р./сут 14 дней
+
доксициклин 100 мг внутрь или в/в 2 р./сут
+
метронидазол 500 мг в/в 3 р./сут 14 дней
• Цефтриаксон 500 мг в/м 1 р.
+
азитромицин 1 г внутрь в 8 дней
• Моксифлоксацин 400 мг 1 р./сут 14 дней
У пациентов высокого риска по гонококковой инфекции необходим цефтриаксон 500 мг в/м 1 р. при использовании фторхинолонов
+
исследованиях, а на данных по фармакокинетике и фар-макодинамике препаратов и основанных на них заключениях экспертов. Большинство авторов считают что независимо от вида терапии (парентеральная, ступенчатая или пероральная) общая ее продолжительность должна составлять 14 дней [1, 7, 20].
В процессе лечения необходимы тщательный контроль эффективности и своевременное принятие решения о смене антимикробного препарата. Это следует делать при отсутствии эффекта в течение 2-3 сут или еще раньше в случае утяжеления состояния, развития нежелательных лекарственных реакций у пациента и при применении антибиотиков с кумулятивной токсичностью (аминогликозиды). Также в случае отсутствия признаков клинического улучшения в течение 72 ч от начала лечения требуется уточнение диагноза (возможно, необходимо хирургическое вмешательство) и переход с перо-рального на парентеральное применение препаратов.
Заключение
Антибактериальная терапия ВЗОМТ основывается на понимании их полимикробной этиологии и тесной связи с инфекциями, передаваемыми половым путем. Для оптимального выбора режимов лечения необходимо использовать существующие национальные и международные рекомендации, а также вновь появляющиеся данные по резистентности возбудителей и результаты контролируемых клинических исследований. При невозможности использовать стандартные комбинации (недоступность, непереносимость, неэффективность) индивидуальный подбор препаратов целесообразно проводить совместно с клиническим фармакологом и клиническим микробиологом. Следует помнить, что большинство пациенток могут лечиться амбулаторно пероральными режимами и только при тяжелом течении требуется госпитализация и парентеральное введение препаратов. При этом терапия должна быть начата как можно раньше после появления первых симптомов. Конечными целями лечения ВЗОМТ являются не только купирование текущего эпизода, но и предотвращение или
снижение количества и выраженности негативных последствий для репродуктивного здоровья женщины.
Литература
1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчун-ского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова Смоленск: МАКМАХ, 2007. 464 с.
2. Aldridge K.E, Ashcraft D.S. et al. Comparison of the in vitro activities of Bay 12-8039, a new qui-nolone, and other antimicrobials against clinically important anaerobes // Antimicrob. agents che-mother. 1997. Vol. 41(3). P. 709-711.
3. Barzynska A., Funch P., Fedder J. et al. Morphology of human Fallopian tubes after infection with Mycoplasma genitalium and Mycoplasma hominis: in vitro organ culture study // Human Reprod. 2007. Vol. 22(4). P. 968-979.
4. Bauernfeind A. Comparison of the antibacterial activities of the quinolones Bay 12-8039, gatiflo-xacin (AM 1155), trovafloxacin, clinafloxacin, levofloxacin and ciprofloxacin // J. Antimicrob. Chemother. 1997. Vol. 40(5). P. 639-651.
5. Bebear C.M., de Barbeyrac B., Pereyre S. et al. Activity of moxifloxacin against the urogenital mycoplasmas Ureaplasma spp., Mycoplasma hominis and Mycoplasma genitalium and Chlamydia trachomatis // Clin. Microbiol. Infection. 2008. Vol. 14(8). P. 801-805.
6. Bradshaw C.S., Chen M.Y., Fairley C.K. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy// PLoS ONE. 2008. Vol. 3(11). P. e3618. doi:10.1371/journal.pone.0003618.
7. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010 // Morbidity and Mortality Weekly Report. 2010. Vol. 59(No. RR-12). 110 p.
8. Cirau-Vigneron N., Barrier J., Becue J. et al. Amoxycillin/clavulanic acid ('Augmentin') compared with combination of aminopenicillin, aminoglycoside and metronidazole in the treatment of pelvic inflammatory disease // Pharmatherapeut. 1989. Vol. 5(5). P. 312-319.
9. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones // Expert Opinion on investigational drugs. 1999. Vol. 8(2). P. 123-137.
10. Haggerty C.L., Taylor B.D. Mycoplasma genitalium: an emerging cause of pelvuc inflammatory disease // Infectious Diseases Obstetrics Gynecol. 2011. Vol. 11. P. 9.
11. Heystek M., Ross J.D., PID Study Group. A randomized double-blind comparison of moxifloxa-cin and doxycycline/metronidazole/ciprofloxacin in the treatment of acute, uncomplicated pelvic inflammatory disease // International journal of STD & AIDS. 2009. Vol. 20(10). P. 690-695.
12. Hillis S.D., Joesoef R., Marchbanks P.A. et al. Delayed care of pelvic inflammatory disease is a risk factor for impaired fertility//Amer. J. Obstetrics Gynecol. 1993. Vol. 168. P. 1503-1509.
13. Judlin P., Lao Q., Liu Z. et al. Efficacy and safety of moxifloxacin in uncomplicated pelvic inflammatory disease: the MONAUSA study. BJOG // Internat. J. Obstetrics Gynaecol. 2010. Vol. 117(12). P. 1475-1484.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
Таблица 4. АБТ ВЗОМТ: рациональный выбор в российских условиях [1 с изм.]
Сочетания препаратов
Препарат I Препарат II Препарат III
Пероральная терапия Амоксициллин/клавуланат 0,625 г каждые 8 ч или 1,0 г каждые 12 ч 14 дней + Азитромицин 1 г 1 р./нед. 2 раза или доксициклин 0,1 г 2 р./сут 14 дней
Для эрадикации N. gonorrhoeae -цефтриаксон 0,5 г 1 р. в/м + Моксифлоксацин 0,4 г 1 р./сут
+ Азитромицин 1 г 1 р./нед. 2 раза или доксициклин 0,1 г 2 р./сут 14 дней + Метронидазол 0,5 г 2 р./сут 14 дней
+ Офлоксацин 0,4 г 2 р./сут 14 дней или левофлоксацин 0,5 г 1 р./сут 14 дней
Парентеральная терапия Амоксициллин/клавуланат 2,4 г каждые 6-8 ч в/в + Азитромицин 0,5 г в/в в 1-й день + 1 г внутрь на 8-й день или доксициклин 0,1 г 2 р./сут в/в
Для эрадикации N. gonorrhoeae -цефтриаксон 0,5 г 1 р. в/м + Моксифлоксацин 0,4 г 1 р./сут в/в
+ офлоксацин 0,4 г 2 р./сут в/в или левофлоксацин 0,5 г 1 р./сут в/в + Метронидазол 0,5 г 2 р./сут 14 дней
Гентамицин 5-6 мг/кг/сут в 1 введение в/в, в/м + Доксициклин 0,1 г 2 р./сут в/в + Клиндамицин 0,6-1,2 г каждые 6 ч в/в, в/м или линкомицин 0,6-1,2 г каждые 12 ч в/в, в/м
