CC BY
35© Л.А. Синякова, 2014
Антибактериальная терапия острого цистита в эру растущей резистентности возбудителей
Л.А. СИНЯКОВА
Кафедра урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва
Antibacterial therapy for acute cystitis in the age of growing pathogen resistance
L.A. SINYAKOVA
Department of Urology and Surgical Andrology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow Аннотация
Острый цистит относится к неосложненным инфекциям нижних мочевых путей, причем частота рецидивирования после первого эпизода цистита составляет 50%. Основным методом лечения указанных заболеваний является антибактериальная терапия, эффективность которой всецело зависит от правильного выбора препарата на этапе начальной эмпирической терапии. В работе представлены рекомендации Европейской ассоциации урологов, российские национальные рекомендации, основанные на результатах как международных (ARESC), так и российских исследований (ДАРМИС) по изучению возбудителей инфекций мочевых путей и их чувствительности к антибактериальным препаратам. Препаратами выбора для лечения острого цистита в России в настоящее время являются фосфомицина трометамол и фуразидина калиевая соль.
Ключевые слова: острый цистит, резистентность, эмпирическая антибактериальная терапия, фурамаг, монурал, фторхи-нолоны.
Acute cystitis refers to uncomplicated lower urinary tract infections, with the recurrence rates after the first cystitis episode being 50%. The basic treatment for the above diseases is antibacterial therapy, whose efficiency depends entirely on the right choice of a drug during initial empiric therapy. The paper gives the European Association of Urology guidelines and Russian guidelines, which are based on the results of both international (ARESC) and Russian (DARMIS) studies of urinary tract infection pathogens and their susceptibility to antibacterial drugs. Phosphomycin trometamol and furasidine potassium are the drugs of choice to treat acute cystitis in Russia now.
Key words: acute cystitis, resistance, empiric antibiotic therapy, furamag, monaural, fluoroquinolones.
АБТ — антибактериальная терапия ОЦ — острый цистит
ИМП — инфекции мочевыводящих путей УД — уровень доказательности
ИНМП — инфекции нижних мочевых путей СР — категория рекомендаций МПК90 — минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90% исследованных штаммов
Острый цистит (ОЦ) относится к неосложненным инфекциям нижних мочевых путей (ИНМП). Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к самым распространенным инфекционным заболеваниям, которые требуют значительных финансовых затрат. В Европе отсутствуют адекватные данные о распространенности различных ИМП и их влиянии на качество жизни пациентов. Отсутствуют также данные, касающиеся экономических затрат, связанных с этими инфекциями, в частности системы здравоохранения. В то же время для эффективной работы системы здравоохранения подобная информация крайне необходима. Данные, полученные в других странах и популяциях, например в США, могут быть лишь отчасти применены к ситуации в Европе. В США на ИМП приходится более 7 млн визитов к врачу в год, из них более 2 млн связаны с циститом [1]. Около 15% всех амбулаторно назначаемых в США антибиотиков общей стоимостью более 1 млрд долларов в год выписываются по поводу ИМП [2]. Более того, прямые и непрямые затраты на внеболь-ничные ИМП превышают 1,6 млрд долларов США в год [1].
В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU) по ведению больных с инфекциями почек, мочевых путей и мужских половых органов (2008) все исследования классифицированы в соответствии с уровнями доказательности (УД) данных, и каждая разработанная на их основе рекомендация отнесена в соответствующую категорию (табл. 1, 2).
Анализ мочи с помощью тест-полосок как альтернатива микроскопии мочевого осадка — разумная альтернатива общему анализу мочи для постановки диагноза неосложненного ОЦ [3, 4] (УД: 2а, СР: В).
Бактериологическое исследование мочи рекомендовано в следующих случаях: если пациентка получала антибиотики в последние 3 мес; при наличии признаков пиелонефрита; у мужчин; у женщин с осложненными или рецидивирующими ИМП, или в возрасте старше 65 лет; при планировании эмпирической терапии фторхинолонами или цефалоспоринами в регионах, где уровень резистентности к препаратам выше 10%; в случае, если недавно проводившаяся антимикробная терапия была неэффективна [5—7] (УД: 4, СР: В).
На основании бактериурии более 103 КОЕ/мл в средней порции мочи можно поставить микробиологический диагноз у женщин с клиническими признаками неосложненного ОЦ [9] (УД: 3, СР: В).
Антибактериальная терапия (АБТ) является основным методом лечения неосложненной ИНМП. Ее эффективность зависит
Контактная информация:
Синякова Любовь Александровна — д.м.н., проф. каф. урологии и хирургической андрологии РМАПО; Москва, 2-й Боткинский проезд, д.5, ГКБ им. С.П. Боткина, кор. 16; тел.:(495) 945-77-55; e-mail: L.a.sinyakova@mail.ru
Таблица 1. Уровни доказательности (УД) данных
Уровень
Тип доказательств
Ia Ib
IIa IIb
III
IV
Доказательства, полученные в метаанализах рандомизированных исследований Доказательства, полученные как минимум в одном рандомизированном исследовании
Доказательства, полученные как минимум в одном хорошо спланированном контролируемом исследовании без рандомизации
Доказательства, полученные как минимум в одном хорошо спланированном полуэкспериментальном исследовании другого типа
Доказательства, полученные в хорошо спланированных неэкспериментальных исследованиях, таких как сравнительные, корреляционные исследования и описания клинических случаев
Доказательства, полученные из отчетов экспертных комиссий, на основе мнений или клинического опыта авторитетных специалистов
Таблица 2. Категории рекомендаций (СР)
Категория Рекомендации
Основаны на клинических исследованиях надлежащего методологического качества и единообразия, касающегося специфических рекомендаций, включая как минимум 1 рандомизированное исследование В Основаны на адекватно проведенных, но не рандомизированных клинических исследованиях
Разработаны, несмотря на отсутствие прямо применимых клинических исследований надлежащего методологического качества
A
C
не только от чувствительности возбудителей, но и от концентрации препарата в очаге инфекции, а также тяжести основного и сопутствующих заболеваний у пациентки, фармакокинетических особенностей препарата, возможных побочных эффектов. Решающую роль для эффективного лечения урогенитальной инфекции играет эмпирическая антибиотикотерапия, которая при не-осложненной инфекции должна начинаться немедленно после установления диагноза.
Рекомендуется проведение АБТ, потому что клиническая эффективность намного выше у женщин, которые получали антибиотики, по сравнению с плацебо [8, 9] (УД: 1а, СР: В). При выборе антибиотиков для эмпирической терапии следует руководствоваться следующим: спектр и чувствительность уропатоге-нов, вызывающих ИМП; эффективность при специальных показаниях в клинических исследованиях; толерантность; побочные эффекты; стоимость; доступность.
В соответствии с этими принципами и доступными особенностями чувствительности возбудителей в Европе и во многих странах терапией первого ряда при их наличии считаются фосфо-мицина трометамол (однократно в дозе 3 г), пивмециллины (по 400 мг в течение 3 дней) и макрокристаллы нитрофурантоина (100 мг 2 раза в день в течение 5 дней) [10—12] (УД: 1а, СР: А). Ко-тримаксозол в дозе 160/800 мг 2 раза в день в течение 3 дней или триметоприм по 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней могут применяться как терапия первого ряда в тех областях, где констатирована резистентность Escherichia coli <20% [13, 14] (УД: 1b, СР: В). По данным международного исследования ARESC, проведенного в период с 2003 по 2006 г. с участием исследовательских центров в 10 странах, наиболее высокая чувствительность E. coli выявлена к фосфомицину трометамолу, причем во всех странах (98,3%), к нитрофурантоину — 94,8% в 6 из 10 стран, к ципроф-локсацину — 92,3% в 3 странах, поэтому указанные препараты, проявляя высокую клиническую и микробиологическую эффективность, рекомендованы EAU как препараты выбора для лечения неосложненных ИНМП.
Целью АБТ при ОЦ является быстрое купирование симптомов, профилактика рецидивов и осложнений. Короткие курсы АБТ при ОЦ имеют следующие преимущества: высокая степень соблюдения больными схемы назначенного лечения, меньшая стоимость лечения, низкая частота нежелательных реакций, снижение селекции резистентных штаммов. Однако назначение коротких курсов лечения возможно только в отсутствие факторов риска, к которым относят возраст старше 65 лет; беременность; длительность сохранения симптомов более 7 дней; рецидив инфекции; использование диафрагм и спермицидов; сахарный диабет.
Если еще в 2005 г. фторхинолоны являлись по рекомендации EAU препаратами выбора для лечения больных неосложненны-ми ИНМП, уже в 2006 г. по результатам международного исследования ARESC мы убедились, что 92% чувствительность E. coli к фторхинолонам выявлена только в 3 из 10 стран. Резистентность грамотрицательных бактерий является значительной проблемой во всем мире, особенно среди энтеробактерий, продуцирующих ß-лактамазы расширенного спектра (19-й Европейский конгресс по клинической микробиологии и инфекционным болезням, Хельсинки, 2009).
Проведенное в 2010—2011 гг. в России исследование ДАР-МИС показало, что резистентность E. coli к фторхинолонам даже при неосложненных инфекциях нижних мочевых путей приближается к 10%, а при осложненных ИМП почти достигает критических для неэффективной эмпирической терапии — 20% (табл. 3).
Наиболее активными пероральными препаратами в отношении E. coli были фосфомицин (98,4%), фуразидин калия (фура-маг) (95,7%), нитрофурантоин (94,1%) и пероральные цефало-спорины третьего поколения (цефтибутен и цефиксим).
Необходимо учитывать, что для эффективного применения антимикробных препаратов — основного и обязательного компонента терапии ИМП, недостаточно данных о структуре возбудителей без данных о чувствительности уропатогенов в регионе. Несмотря на то что основной возбудитель ИМП E. coli чувствительна ко многим антибиотикам, рациональный выбор препарата в настоящее время ограничен уровнем резистентности уропа-тогенов. Общепринято, что антимикробные препараты не должны применяться в качестве эмпирической терапии, если уровень резистентности к ним превышает 10—20% в популяции. Именно поэтому для определения возможности использования антимикробных препаратов различных групп в качестве эмпирической и этиотропной терапии ИМП крайне необходимы данные, позволяющие определить изменения этиологии и резистентности возбудителей к ним.
Полученные в ходе исследования ДАРМИС (2011) результаты позволяют проанализировать частоту выделения резистентных штаммов возбудителей ИМП. Вполне естественно, что в связи с доминированием E. coli в этиологической структуре ИМП наибольший практический интерес представляют прежде всего данные по суммарной устойчивости всех выделенных возбудителей семейства Enterobacteriaceae (табл. 4), особенно кишечной палочки.
Таким образом, препаратами выбора для лечения неосложненных ИМП в России являются фосфомицин и фуразидин калия (фурамаг), в качестве альтернативных препаратов можно ис-
Таблица 3. Чувствительность штаммов E. coli, выделенных от пациентов с ИМП, Россия, 2010—2011 гг., ДАРМИС
Неосложненные ИМП («=190)
Осложненные ИМП («=381)
Антибиотик МПК90, мг/л Ч, % У/Р, % Р, % МПК90, мг/л Ч, % У/Р, % Р, %
Ампициллин 256 60,5 2,6 36,8 256 52 2,9 45,1
Ко-амоксиклав 16 72,6 20 7,4 32 67,5 19,9 12,6
Амикацин 4 100 0 0 4 98,2 0,3 1,5
Имипенем 0,0625 100 0 0 0,0625 100 0 0
Эртапенем 0,0312 100 0 0 0,0312 100 0 0
Цефотаксим 0,125 97,9 0 2,1 256 87,9 0 12,1
Цефтазидим 0,5 96,3 0 3,7 4 91,9 2,3 5,8
Цефиксим 1 93,2 1,6 5,3 0,5 83,5 1,8 14,7
Цефтибутен 1 97,9 0,5 1,6 1 94,5 1,0 4,5
Цефепим 0,125 96,3 1,6 2,1 32 87,7 2,4 10
Налидиксовая кислота 512 86,8 0 13,2 512 77,2 0 22,8
Ципрофлоксацин 0,5 90 0,5 9,5 32 80,8 0 19,2
Левофлоксацин 1 90,5 1,1 8,4 8 81,1 1,3 17,6
Нитрофурантоин 32 94,7 2,1 3,2 32 93,7 3,9 2,4
Фосфомицин 4 98,9 0 1,1 4 97,9 0 2,1
Фуразидин калия (фурамаг) 4 96,8 2,6 0,5 4 95 2,1 2,9
Ко-тримоксазол 128 77,4 0 22,6 128 74,8 0 25,2
Примечание. Здесь и в табл. 4: МПК^ — минимальная подавляющая концентрация антибиотика, при которой гибнут 90% исследуемых микроорганизмов; Ч — чувствительные; У/Р — условно резистентные; Р — резистентные.
Таблица 4. Суммарная чувствительность штаммов представителей семейства Еп1егоЬас1епасеае, выделенных от пациентов с ИМП, Россия, 2010—2011 гг., ДАРМИС
Антибиотик МПК90, мг/л Ч, % У/Р, % Р, %
Ампициллин 256 46,2 2,1 51,7
Ко-амоксиклав 32 65,6 18,9 15,5
Амикацин 8 97,3 0,2 2,4
Гентамицин 64 86,1 1,1 12,8
Имипенем 0,0625 99,9 0 0,1
Эртапенем 0,0625 99,8 0,1 0,1
Цефотаксим 256 87,6 0,4 12,0
Цефтазидим 8 90,1 1,8 8,1
Цефиксим 16 82,4 1,8 15,8
Цефтибутен 2 93,1 1,8 5,1
Цефепим 16 86,8 2,7 10,5
Налидиксовая кислота 512 79 0 21
Ципрофлоксацин 32 82,5 0,5 17
Левофлоксацин 8 83,4 1,6 15,0
Нитрофурантоин 128 76,8 8,6 14,5
Фосфомицин 32 91,5 0 8,5
Фуразидин калия (фурамаг) 32 86,3 5,2 8,5
Ко-тримоксазол 128 74,7 0 25,3
пользовать цефалоспорины третьего поколения и фторхинолоны (табл. 5) [15] (УД: 1Ь, СР: В).
Следует применять короткие курсы АБТ у пациенток без факторов риска (1—3 дня), что повышает степень соблюдения больными схемы назначенного лечения, снижает риск развития побочных реакций, дисбиозов кишечника и влагалища, не приводит к селекции резистентных штаммов возбудителей. Длительность лечения нитрофуранами и цефалоспоринами третьего поколения должна составлять не менее 5 сут.
Длительность курса лечения зависит от выбранного препарата. Фосфомицина трометамол — антибиотик широкого спектра действия, при ОЦ назначается однократно, его пиковая кон-
центрация при приеме 3 г препарата достигается через 4 ч и сохраняется в течение 80 ч (см. рисунок) [16].
Несмотря на более чем 60-летний опыт применения нитро-фуранов в клинической практике, Е. соИ как основной возбудитель ИМП проявляет низкий уровень резистентности к указанной группе препаратов. Сохранение высокой чувствительности возбудителя к нитрофуранам можно объяснить следующим. Наряду с фосфомицина трометамолом препараты нитрофуранового ряда имеют достаточно ограниченные показания к применению — острый и рецидивирующий цистит, посткоитальная профилактика, профилактика осложнений перед инвазивными урологическими вмешательствами (цистоскопия и др.). В то же время ни-
Таблица 5. Рекомендуемые режимы лечения неосложненного ОЦ у взрослых
Препарат Доза и режим применения
Фосфомицина трометамол Внутрь 3 г однократно
Фуразидина калиевая соль (фурамаг) Внутрь 100 мг 3 раза в день в течение 5 дней Альтернатива
Левофлоксацин Внутрь 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней
Норфлоксацин Внутрь 400 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней
Офлоксацин Внутрь 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней
Ципрофлоксацин Внутрь 500 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней
Цефиксим Внутрь 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней
Цефтибутен Внутрь 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней
Разрушение фосфомицином формирующейся биопленки уропатогенных штаммов E. coli [16].
МИК — минимальная ингибирующая концентрация.
трофураны обладают многонаправленным механизмом действия на микробную клетку. Это и позволяет нитрофуранам в течение многих десятилетий сохранять высокую не только клиническую, но и микробиологическую эффективность. В европейских странах одним из препаратов выбора для лечения НИМП является нитрофурантоин макрокристаллический, который в России отсутствует.
Фурамаг — фуразидина калиевая соль в сочетании с магния карбонатом основным в соотношении 1:1, поэтому при приеме внутрь он имеет более высокую биодоступность, чем обычный фуразидин (фурагин). Концентрация фуразидина в крови и тканях после приема фурамага (сохраняется от 3 до 7—8 ч) сравнительно небольшая, концентрация в моче выше, чем в крови (обнаруживается через 3—4 ч). Фурамаг незначительно биотранс-формируется (меньше 10%), при снижении функции почек интенсивность метаболизма возрастает. Фурамаг выделяется почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (85%), частично подвергается обратной реабсорбции в канальцах. При низких концентрациях в моче преобладают процессы фильтрации и секреции, при высоких уменьшается секреция и увеличивается реабсорбция. При кислой реакции мочи увеличивается реабсорбция, при щелочной — выведение. Фурамаг активен в отношении грамположительных и грамотрицатель-ных микроорганизмов (Streptococcus, Staphylococcus, E. coli, Ente-
rococcus, Salmonella, Shigella, Proteus, Klebsiella, Enterobacteriaceae), простейших (Lamblia) и др. Препарат нарушает окислительно-восстановительные реакции в микробной клетке, разрушает микробную стенку и/или цитоплазматическую мембрану. Фурамаг — бактерицидный препарат, инактивирует и изменяет протеины бактериальной рибосомы и другие макромолекулы
[17]. Эффективность и безопасность фурамага доказаны в многочисленных клинических исследованиях у взрослых и детей
[18]. Фурамаг в отличие от других нитрофуранов содержит помимо фуразидина калия, магния карбонат основной, что обеспечивает значительно более высокую биодоступность и позволяет достигать оптимальных терапевтических концентраций в моче при применении в меньшей дозе, чем нитрофурантоин и фурагин. Это объясняет очень низкую частоту побочных эффектов фурамага по сравнению с другими нитрофуранами. Кроме того, в экспериментах на животных доказано, что фурамаг в 3,5 раза менее токсичен, чем фурагин, и в 8,4 раза — чем нитрофурантоин [19].
Высокая эффективность фурамага при НИМП у женщин продемонстрирована в многоцентровом исследовании, включавшем 114 пациенток с ОЦ. Фурамаг назначался по 150 мг/сут в течение 5 или 7 дней. Клиническая и бактериологическая эффективность препарата составляла 96 и 95,5% соответственно, не различаясь при 5- и 7-дневном применении. Эти данные позво-
лили рекомендовать 5-дневный курс фурамага (150 мг/сут) при острых НИМП у женщин, в том числе в постменопаузе. Важно, что фурамаг даже при длительном лечении не вызывает дисбиоза.
В Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (2014) фуразидин калия (фурамаг) внесен в качестве препарата выбора при неосложненных ИНМП (ОЦ, рецидивирующий цистит). Длительность лечения при ОЦ составляет 5 сут. В Российские национальные рекомендации «Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов» (2014) фуразидина калиевая соль в
сочетании с магния карбонатом основным (фурамаг) внесена в качестве препарата выбора при рецидивирующей (неосложнен-ной) ИНМП, лечение полными курсовыми дозами по 100 мг 2 раза 7 дней.
Таким образом, основным методом лечения ОЦ, который относится к неосложненным ИМП, является АБТ. Эффективность лечения ОЦ зависит от правильности выбора препаратов для эмпирической терапии с учетом знания принципов АБТ, данных о структуре возбудителей и чувствительности уропатоге-нов в регионе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Am J Med 2002; 113 (Suppl 1A): 5S—13S.
2. NaberK.G., Schito G., BottoH. et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol 2008; 54 (5): 1164—1175.
3. Stamm W.E., Hooton T.M. Management of urinary tract infections in adults. N Engl J Med 1993; 329 (18): 1328—1334.
4. Bradbury S.M. Collection of urine specimens in general practice: to clean or not to clean? J R Coll Gen Pract 1988; 38 (313): 363—365.
5. Lifshitz E., Kramer L. Outpatient urine culture: does collection technique matter? Arch Intern Med 2000; 160 (16): 2537—2540.
6. Foxman B., Brown P. Epidemiology of urinary tract infections: transmission and risk factors, incidence, and costs. Infect Dis Clin North Am 2003; 17 (2): 227—241.
7. Fihn S.D. Clinical practice. Acute uncomplicated urinary tract infection in women. N Engl J Med 2003; 349 (3): 259—266.
8. Kunin C. Urinary tract infections. In: Detection, prevention and management. 5th ed. Philadelphia: Lea & Febiger 1997.
9. Vouloumanou E.K., Karageorgopoulos D.E., Kazantzi M.S. et al. Antibiotics versus placebo in the treatment of women with uncomplicated cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Infect 2009; 64 (1): 16—24.
10. Lecomte F., Allaert F.A. Single-dose treatment of cystitis with fosfomycin trometamol (Monuril): analysis of 15 comparative trials on 2,048 patients. Giorn It Ost Gin 1997; 19: 399—404.
11. Nicolle L.E. Pivmecillinam in the treatment of urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 2000; 46 (Suppl 1): 35—39; discussion 63—65.
12. Gupta K., Hooton T.M., Roberts P.L., Stamm W.E. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women. Arch Intern Med 2007; 167 (20): 2207—2212.
13. Warren J.W., Abrutyn E, Hebel J.R. et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999; 29 (4): 745—758.
14. Gupta K, Stamm W.E. Outcomes associated with trimethoprim/ sulphamethoxazole (TMP/SMX) therapy in TMP/SMX resistant community-acquired UTI. Int J Antimicrob Agents 2002; 19 (6): 554—556.
15. Перепанова Т.С., Козлов Р.С., Руднов В.А., Синякова Л.А. Антимикробная терапия инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации. М., 2014, 64 с.
16. Reeves D.S. Fosfomycin trometamol. J Antimicrob Chemother 1994; 34: 853—858.
17. Auer S., Wojna A., Hell M. Oral Treatment Options for Ambulatory Patients with Urinary Tract Infections Caused by Extended-Spectrum-p-Lactamase-Producing Escherichia coli. Antimicrobial Agents Chemother 2010; 54 (9): 4006—4008.
18. Перепанова Т.С., Хазан П.Л. Применение нитрофуранов при инфекции мочевых путей. Эффективная фармакотер в урол 2007; 4: 20—30.
19. Падейская Е.Н. Фурамаг в ряду антимикробных препаратов, производных 5-нитрофурана: знание для клинической практики. Инфек и антимикроб тер 2004; 1: 24—31.
Поступила 23.01.2014
