CC BY
147
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Антибактериальная терапия листериозного менингита и менингоэниефалита в реальной клинической практике
Шишов А.С.1, Климова Е.А.2, Кареткина Г.Н.2, Ишмухаметов А. А.1, Соловьева Л.Я.3, Волков К.С.3, Ляпейкова Е.А.3, Чемерис О.Ю.3, Сметанина С.В.3, Ющук Н.Д.2_
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова РАН», 108819, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения города Москвы», 125310, г. Москва, Российская Федерация
1
2
3
Листериозное поражение центральной нервной системы - относительно редко встречающееся заболевание. За последние 3 года в Москве отмечено увеличение числа зарегистрированных случаев заболевания листериозом - с 16 в 2016 г. до 32 в 2018 г. Болеют преимущественно взрослые. Проведенный ретроспективный анализ этиотропной терапии 51 больного листериозной инфекцией, протекающей с поражением центральной нервной системы, которые находились на стационарном лечении с 2000 по 2019 г., показал, что эмпирическую антибактериальную терапию в ранние сроки болезни нередко проводили с использованием цефалоспоринов III поколения, к которым L. monocytogenes устойчива. Другие препараты с доказанной клинической эффективностью (ампициллин, ванкомицин, меропенем) применяли на более поздних сроках, в случаях затяжного течения заболевания. Санация ликвора при благоприятном течении происходила на 15-20-й день болезни. Летальность составила 25,5% .
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Шишов А.С., Климова Е.А., Кареткина Г.Н., Ишмухаметов А.А., Соловьева Л.Я., Волков К.С., Ляпейкова Е.А., Чемерис О.Ю., Сметанина С.В., Ющук Н.Д. Антибактериальная терапия листериозного менингита и менингоэнцефалита в реальной клинической практике // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 2. С. 77-83. DOI: 10.33029/ 2305-3496-2020-9-2-77-83
Статья поступила в редакцию 29.01.2020. Принята в печать 12.03.2020.
Ключевые слова:
листериозная инфекция, менингит, менин-гоэнцефалит, L. monocytogenes, чувствительность к антибактериальным препаратам, антибактериальная терапия
Antibacterial therapy of lysterious lesions of the central nervous system in real clinical practice
Shishov A.S.1, Klimova E.A.2, Karetkina G.N.2, Ishmukhametov A.A.1, Solovieva L.Ya.3, Volkov K.S.3, Lyapeykova E.A.3, Chemeris O.Yu.3, Smetanina S.V.3, Yushchuk N.D.2
1 Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-biological Products of Russian Academy
of Sciences, 108819, Moscow, Russian Federation
2 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
3 Infectious Clinical Hospital No. 1, 125310, Moscow, Russian Federation
Listeria meningitis is a relatively rare disease. Over the past 3 years, Moscow has seen an increase in the number of reported cases of listeriosis from 16 in 2016 to 32 in 2018. Sick mostly adults. A retrospective analysis of etiotropic therapy of 51 patients with Listeria infection with Central nervous system lesions who were on in patient treatment from 2000 to 2019. He showed that empirical antibacterial therapy in the early stages of the disease was often performed using cephalosporins of the third generation, to which L. monocytogenes is resistant. Other drugs with proven clinical efficacy (ampicillin, vancomycin, meropenem) were used at a later date, in cases of prolonged course of the disease. Rehabilitation of the cerebrospinal fluid with a favorable course occurred on the 15th-20th day of the disease. The mortality rate was 25.5%.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Keywords:
Listeriosis infection, lesions of the central nervous system, L. monocytogenes, sensitivity to antibacterial drugs, antibiotic therapy
For citation: Shishov A.S., Klimova E.A., Karetkina G.N., Ishmukhametov A.A., Solovieva L.Ya., Volkov K.S., Lyapeykova E.A., Chemeris O.Yu., Smetanina S.V., Yushchuk N.D. Antibacterial therapy of lysterious lesions of the central nervous system in real clinical practice. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 77-83. DOI: 10.33029/2305-3496-2020-9-2-77-83 (in Russian) Received 29.01.2020. Accepted 12.03.2020.
Основными возбудителями инфекций, одной из форм которых являются бактериальные гнойные менингиты (БГМ), остаются, как и 100 лет назад, менингококк, пневмококк, гемофильная палочка и стафилококк [1]. Среднемноголетний показатель долевого участия этих возбудителей в развитии БГМ в РФ составил 64,5; 15,9; 6,7; 4,3% соответственно [2]. Одним из возможных этиологических агентов БГМ является L. monocytogenes. Диагностика и лечение больных листериозной инфекцией с поражением оболочек и вещества головного мозга - одна из актуальных проблем последних десятилетий [3-8], несмотря на то что частота «листериозных менингитов» в структуре БГМ в России и за рубежом, по данным ряда авторов, не превышает 2-7% [9, 10].
В Москве с 2014 по 2018 г. регистрировали от 12 до 32 случаев листериоза в год (показатель заболеваемости 0,100,26 на 100 тыс. населения), в том числе среди взрослых от 6 до 22 случаев генерализованных форм листериозной инфекции (табл. 1).
Заболевшие были госпитализированы в различные стационары г. Москвы [11, 12]. Доля летальных исходов составляла: в 2016 г. - 50,0; 2017 г. - 35,7; 2018 г. - 52,4%, что значимо выше по сравнению с другими бактериальными инфекциями, протекающими в генерализованной форме (менингококковая инфекция - летальность от 10 до 15% [13], пневмококковая инфекция - 24% [9]). Возможно, одной из причин высокой летальности является неоптимальный выбор антибактериального средства при поступлении больного в стационар, что обусловлено трудностью этиологической расшифровки БГМ в ранние сроки болезни. Как отмечает R. Bartt (2000), инфек-
ция L. monocytogenes центральной нервной системы (ЦНС) «часто не распознается и не лечится надлежащим образом на критических ранних стадиях заболевания» [14].
Цель работы - оценка результатов антибактериальной терапии листериозной инфекции с поражением ЦНС у взрослых в разные сроки болезни.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ 51 истории болезни пациентов с листериозным поражением ЦНС (46 больных с листериозным менингитом, 5 - с менингоэнцефалитом) в возрасте от 18 лет до 81 года, находившихся на стационарном лечении в ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы» (ИКБ № 1) с 2000 по 2019 г. Мужчин было 29, женщин - 22. Среди заболевших - 10 человек в возрасте от 18 до 29 лет, 15 - от 30 до 49 лет, 20 - от 50 до 69 лет и 6 - 70 лет и старше; средний возраст наблюдавшихся больных составил 48,2+3,56 года.
Больные были обследованы по общепринятому стандарту оказания помощи пациентам с подозрением на инфекцию ЦНС, у всех определяли неврологический статус, проводили рентгенологическое исследование органов грудной клетки и придаточных пазух носа, консультацию отоларинголога, окулиста, была выполнена спинномозговая пункция. Помимо клинического и биохимического анализов крови, анализа мочи, проводили общий анализ спинномозговой жидкости (СМЖ), микроскопию мазков СМЖ, окрашенных по Граму. Определение в ликворе антигенов и ДНК основных возбудителей бактериальных инфекций (менингококка,
Таблица 1. Количество заболевших и умерших от листериоза в Москве в 2014-2018 гг.
Клинические формы листериозной инфекции | Количество заболевших (умерших) |
2014 г. 2015 г. 2016 г. 2017 г. 2018 г.
Генерализованные формы: менингит, менингоэнцефалит, листериозный сепсис - 6 (0) 8 (4) 14 (5) 22 (11)
Листериоз у беременных - 3 (0) 6 (0) 6 (0) 5 (0)
Листериоз у новорожденных - 1 (0) 2 (1) 2 (0) 5 (4)
Гастроэнтеритическая форма - 2
Всего 23 12 16 22 32
пневмококка, гемофильной палочки) выполнено с помощью реакции латекс-агглютинации и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Проводили посев СМЖ и крови на питательные среды. Чувствительность выделенных штаммов листерий к антибактериальным препаратам определяли диско-диффузионным методом. Некоторым больным были выполнены компьютерная томография (КТ) головного мозга и эхокардиография (ЭхоКГ).
Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием программы Microsoft Excel 2007. Для количественных признаков определяли среднюю величину и ошибку средней (M±m). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение
Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 2. Начало заболевания у всех больных было острым: с сильной головной боли - у 17, повышения температуры тела - у 14, озноба - у 7, резкой слабости - у 8, повышения АД до 170/100 мм рт.ст. - у 3, катарально-респираторного синдрома - у 2 пациентов. К концу 1-х суток заболевания лихорадка, интоксикация, выраженная общемозговая симптоматика отмечены у 39 (76,5+5,9%) больных. Только у 1 больной 23 лет с лимфогранулематозом все 19 дней болезни до санации ликвора температура оставалась нормальной.
Больные поступали на 1-3-й (n=17), 4-5-й (n=22), 6-10-й день (n=12) болезни с различными направительными диагнозами [«грипп, тяжелое течение», «грипп (острая респираторная вирусная инфекция), пневмония», «острая респираторная вирусная инфекция с явлениями менингизма», «острое респираторное заболевание, менингеальный синдром» - 27 пациентов; «лихорадка неясной этиологии» - 2; «серозный менингит», «менингит?» - 20, в том числе 3 больных, которые первоначально были госпитализированы в другие стационары с диагнозом «острое нарушение мозгового кровообращения»]. 2 пациентки поступили из других лечебных учреждений с диагнозом «листериозный менингит», куда они обращались предположительно с обострением гематологических заболеваний.
В тяжелом и крайне тяжелом состоянии госпитализированы в отделение анестезиологии и реанимации (ОАР) 16 (31,4+6,5%) больных. Основной причиной тяжести состояния этих пациентов был отек-набухание головного мозга, что клинически проявлялось угнетением сознания (глубокое оглушение, сопор) или спутанностью, психомоторным возбуждением, судорожным синдромом с подтверждением данными КТ. Из них умерли 10 человек. Еще 6 пациентов были переведены в ОАР из отделения при ухудшении состояния на 6-8-й и 11-17-й день болезни, умерли - 3. Летальность при листериозном поражении ЦНС среди наблюдаемых пациентов составила 25,5+6,1% (13/51). Ключевое место в клинической картине генерализованных форм листериозной инфекции занимает поражение оболочек мозга, о чем свидетельствует развитие менингеального синдрома. Менинге-альные знаки были выявлены практически у всех больных, в том числе у 16 - выраженная ригидность мышц затылка и симптомов Кернига, Брудзинского.
Таблица 2. Клинические проявления листериоза с поражением центральной нервной системы (п=51)
Симптом/синдром Частота клинического признака
абс. I %
Температура тела:
38-39 °С 24 47,0±6,9
39-40 °С 23 45,0±7,1
Озноб, боль в мышцах 17 33,3±6,5
Слабость 35 68,0±6,5
Головная боль 49 96,0±2,7
Тошнота, рвота 40 78,0±6,8
Менингеальные знаки 46 90,0±4,2
Нарушение сознания 18 35,0±6,7
Менингит 46 90,2±4,1
Менингоэнцефалит 5 9,8±4,1
Таким образом, более чем у половины больных с листе-риозным поражением ЦНС отмечено позднее поступление в стационар (на 4-10-й день болезни). Клинические симптомы листериозного поражения ЦНС не имеют специфических особенностей, заболевание в значительной части случаев характеризуется тяжелым течением и высокой летальностью.
Первоначальное предположение об этиологии менингита (до получения бактериологического исследования) основывается прежде всего на изучении ликворологических данных (уровня плеоцитоза, его клеточного состава, уровня белка, глюкозы и лактата). При первичном исследовании СМЖ у пациентов анализируемой группы плеоцитоза <100 в 1 мкл не было ни у одного. Количество клеток от 100 до 300 в 1 мкл определено у 9 (17,6+5,3%) пациентов, от 300 до 500 - у 12 (23,5+5,9%), от 500 до 1000 - у 16 (31,4+6,5%), >1000 клеток в 1 мкл - у 14 (27,5+6,2%) больных. Таким образом, менее чем у 1/3 больных выявлялся уровень плеоцитоза, характерный для бактериального гнойного менингита (БГМ), значительно чаще плеоцитоз был трехзначным, что давало основание предполагать возможность нейроин-фекций вирусной этиологии (при которых количество клеток в 1 мкл СМЖ невелико и превышает 1000 в 1 мкл не более чем у 6,3% больных) или развитие менингита другой природы (туберкулезной и др.).
Характер плеоцитоза в СМЖ пациентов анализируемой группы также был неоднородным. Чаще (у 82,4+5,3% больных) в начале заболевания выявляли нейтрофильный плеоцитоз, что характерно для БГМ. При этом следует учитывать, что при многих вирусных инфекциях (энтеровирус-ных, клещевом энцефалите, кори, эпидемическом паротите, опоясывающем герпесе и др.) в случае развития менингита в части наблюдений также обнаруживается нейтрофильная фаза плеоцитоза в сроки до 8-го дня болезни. Необходимость исключения вирусной этиологии заболевания была обусловлена и тем, что у 17,6+5,3% больных с листериозным менингитом плеоцитоз в начале заболевания был преимущественно лимфоцитарным.
Содержание белка в СМЖ у 5 больных на 3-5-й день болезни было в диапазоне 0,33-0,495 г/л (с количеством
клеток 114-843/мкл); у 14 пациентов - в диапазоне 0,660,99 г/л (с количеством клеток от 166-333 до 698-2192 в 1 мкл), у 31 - в диапазоне 1,2-4,2 и 8,5 г/л у 1 пациентки. Содержание глюкозы в ликворе <2,0 ммоль/л (от 1,9 до 0) отмечено у 30 больных. Уровень лактата в СМЖ был исследован только у пациентов, госпитализированных в 2012-2019 гг., его повышение на 4-6-й день болезни до 6,1-13,1 ммоль/л отмечали у 14±4,8% больных.
Таким образом, заподозрить листериозную природу поражения ЦНС в ранние сроки болезни (до получения результатов бактериологического исследования) на основании клинических симптомов и анализа ликворологических данных весьма затруднительно в связи с нехарактерными для БГМ изменениями, нередко регистрируемыми в СМЖ больных с листериозным поражением ЦНС.
Своевременной постановке диагноза могут способствовать характерные для бактериальных инфекций изменения периферической крови. Почти у половины больных анализируемой группы (25/51) был выявлен лейкоцитоз до 21,4-27,3х109/л со значительным сдвигом формулы влево до миелоцитов и юных форм. Лейкопения 2,81х109/л отмечена у 1 больной с тяжелой формой листериозного сепсиса.
О бактериальной инфекции свидетельствовало повышение уровня С-реактивного белка в разгар болезни, выявленное у всех больных (в 20±6,3% случаев до 24-48 мг/л, а в 80±6,3% - 96-192 мг/л). Уровень прокальцитонина, который был исследован у 7 больных, колебался от 0,124 до 19,30 нг/мл.
Всем больным с листериозным поражением ЦНС проведена антибактериальная терапия с использованием антимикробных препаратов различных фармакологических групп.
Бензилпенициллин в суточной дозе 20-25 млн ЕД внутривенно был назначен при поступлении в стационар 17 больным (табл. 3), из них 16 - в 2000-2006 гг. 2 пациента, поступившие в крайне тяжелом состоянии на 3-й и 4-й день заболевания, с нейтрофильным плеоцитозом 457 и 1137 в 1 мкл, получавшие пенициллин в дозе 36 и 24 млн ЕД/сут, умерли на 3-й день.
У 3 из 15 выздоровевших больных санация ликвора произошла на фоне монотерапии бензилпенициллином, в остальных 12 случаях потребовалось проведение повторных курсов антибактериальной терапии с использованием ампициллина, левомицетин-сукцината, гентамицина и ван-комицина.
Ампициллин в качестве стартовой терапии за все эти годы был назначен только 2 больным.
Больному П., 59 лет, на 6-й день болезни (в СМЖ 787 кле-ток/мкл, нейтрофилов 81%, белок 1,24 г/л, глюкоза 0,5, лак-тат 8,2 ммоль/л), но именно у него штамм L. monocytogenes оказался резистентным к данному препарату. Тем не менее плеоцитоз к 14-му дню снизился до 490 клеток/мкл, стали преобладать лимфоциты (68%), но уровень белка оставался высоким (1,95 г/л), что потребовало в дальнейшем смены антибактериального препарата.
Больная Л., 26 лет, с беременностью 31-32 нед, поступившая на 4-й день болезни, также лечилась ампициллином с 1-го дня от момента госпитализации. Несмотря на проведенные мероприятия, к 13-му дню развилась запредельная кома, вызванная отеком мозга, дислокационным синдромом, которая привела к смерти пациентки на 49-й день болезни.
Левомицетин-сукцинат в дозе 1,5 г 3 раза в сутки внутривенно и рифампицин в дозе 600 мг 1 раз в сутки внутривенно при поступлении в стационар получали только по 1 больному, исходом болезни стало выздоровление. Также как и ампициллин, эти препараты были использованы при смене антибактериальной терапии по результатам контрольного исследования СМЖ.
Таким образом, у 21 (42,8+7,0%) из 49 больных с листериозным поражением ЦНС в качестве старт-терапии (до получения данных бактериологического исследования) были использованы антибактериальные препараты, изначально обладающие высокой антимикробной активностью в отношении штаммов L. monocytogenes (пенициллин, ампициллин, левомицетин-сукцинат и рифампицин), летальность в этой группе больных составила 14,3+7,8%. Необходимо отметить, что в этой группе пациентов 5 имели тяжелое течение болезни и изначально были госпитализированы в ОАР (23,8+9,5%, р>0,05).
Препараты цефалоспоринового ряда (цефтриаксон и цефотаксим) являются базовыми и их традиционно используют в последние годы в реальной клинической практике при подозрении на бактериальный гнойный менингит в качестве старт-терапии (до лабораторного подтверждения диагноза). Особенно важными представляются данные о частоте назначения именно этих антибиотиков, поскольку у большинства штаммов L. monocytogenes, которые являются бактериальными агентами, способными вызывать поражение ЦНС, отсутствует чувствительность к данному классу антибактериальных препаратов.
Например, цефтриаксон (ЦТР) в дозе 2,0 г был назначен внутривенно 2 раза в сутки 18 пациентам, с момента
Таблица 3. Стартовая антибактериальная терапия и исходы листериозного поражения центральной нервной системы (п=49)
Антибактериальный препарат Проведенная терапия и исходы Р
I количество больных I число умерших 1 летальность, %
Пенициллины Бензилпенициллин 17 2
Ампициллин 2 1 14,3±7,8
Группа левомицетина Левомицетин-сукцинат 1 -
Азамицины Цефалоспорины Рифампицин Цефтриаксон Цефотаксим 1 18 9 6 3 >0,05
35,7±9,2
Цефазолин 1 1
поступления в отделение нейроинфекций или ОАР, 6 из них (в возрасте от 47 до 81 года) умерли: по 2 человека на 5-6-й и 9-10-й дни болезни, по одному - на 18-й и 84-й.
У 4 больных, которым в качестве стартовой терапии назначали ЦТР, течение заболевания приняло затяжной характер, при контрольной люмбальной пункции плеоцитоз оставалось таким же, как при поступлении (563-584 клеток в 1 мкл), либо значительно увеличивался - с 232 до 569 и с 333 до 784 клеток в 1 мкл, при этом уровень белка в СМЖ оставался высоким (2,3-2,64 г/л). Долечивание им проводили меропенемом (у 2 больных), меропенемом в сочетании с ванкомицином (у 1 больного), ампициллином в сочетании с рифампицином (у 1 больного). Койко-день варьировал от 27 до 31.
Примером неэффективной антибактериальной терапии с использованием в качестве стартовой терапии ЦТР (даже в сочетании с амикацином) может служить следующее клиническое наблюдение.
Больная Л., 70 лет, с миеломной болезнью, с 1-го дня заболевания находилась на стационарном лечении в отделении гематологии с подозрением на пневмонию, где получала ЦТР и амикацин, однако сохранялась лихорадка, появилась заторможенность, отмечена двукратная рвота. На 6-й день болезни из пробы крови получен рост L. monocytogenes. С диагнозом «листериоз: листериозный менингит? Нижнедолевая левосторонняя пневмония» в тяжелом состоянии (сопор, по шкале комы Глазго 11-12 баллов) больная была переведена в ИКБ № 1. В СМЖ на 7-й день болезни выявлен плеоцитоз - 832 клетки в 1 мкл, нейтрофилов 97%, белок 1,24 г/л, глюкоза 5,0 (страдает сахарным диабетом), уровень лактата 8,6 ммоль/л. Проведено лечение ампициллином в дозе 12 г/сут в течение 10 дней, на фоне лечения которым отмечена положительная динамика. На 16-й день болезни плеоцитоз 28 клеток в 1 мкл, лимфоцитов 23, белок 0,67 г/л, лактат 2,5 ммоль/л. Койко-дней - 15.
Несмотря на отсутствие чувствительности L. monocytogenes к антибактериальным препаратам цефалоспори-нового ряда, улучшение клинической картины в процессе лечения при монотерапии ЦТР было получено у 5 больных: отмечено снижение температуры тела (у 2 больных до нормальных значений), проходили головная боль, слабость, уменьшалась выраженность менингеальных знаков. При получении результатов бактериологического исследования СМЖ (рост L. monocytogenes) этим пациентам провели замену ЦТР на ампициллин, к которому выделенные штаммы листерий были чувствительны. Дальнейшее течение болезни гладкое, ликвор санировался. Койко-дней было 12-13 у 2 больных (плеоцитоз снизился с 583 до 60 и с 280 до 17 клеток в 1 мкл соответственно), 17-18 дней - у 2 больных, 21 день - у 1 пациента (при поступлении плеоцитоз 194 клеток в 1 мкл, при выписке 7 клеток в 1 мкл).
В редких случаях монотерапия с использованием ЦТР может приводить к частичной санации СМЖ. Например, у больного Е., 37 лет, при поступлении в стационар на 2-е сутки заболевания ликвор был зеленый, мутный, плеоцитоз -1900 клеток в 1 мкл, нейтрофилы - 87%, белок - 3,3 г/л, глюкоза - 3,0 ммоль/л. В течение 7 дней пациент получал ЦТР в вышеуказанной дозе. С 3-го дня температура тела
нормализовалась, самочувствие улучшилось (уменьшилась головная боль, отсутствовала рвота). На 9-й день плеоцитоз снизился до 133 клеток в 1 мкл (лимфоцитов 80%, белок 0,33 г/л). Однако в последующем течение заболевания было затяжным и составило 37 койко-дней.
1 больная с листериозным менингитом и ВИЧ-инфекцией, поступившая на 6-е сутки заболевания, через 2 дня была переведена в другой стационар, исход заболевания проследить не удалось.
Цефотаксим (ЦТМ) в дозе 3,0 мг 4 раза в сутки внутривенно при поступлении был назначен 9 больным, 3 из них, госпитализированных в ОАР в тяжелом состоянии, на 3-8-й день болезни умерли при явлениях отека-дислокации головного мозга. У 4 пациентов была проведена замена препарата на ампициллин с последующим выздоровлением. 2 пациента (1 - с листериозным менингитом, развившемся на фоне ВИЧ-инфекции, и 1 - с острым двусторонним гнойным гайморитом, потребовавшим оперативного вмешательства) переведены в другие лечебные учреждения, исходы этих случаев заболевания проследить не удалось.
Цефазолин в дозе 3,0 г 4 раза в сутки внутривенно применялся у 1 пациента, у которого впоследствии был диагностирован листериозный менингит. Пациент умер.
Таким образом, цефалоспориновые антибиотики в качестве старт-терапии при поступлении в стационар получили 28 из 49 (57,4+7,1%) пациентов с листериозным менингитом (цефтриаксон - 18, цефотаксим - 9 и цефазолин - 1). В этой группе 10 пациентов умерли, все они имели тяжелое течение болезни, сразу были госпитализированы в ОАР, летальность составила 35,7+9,2%.
В анализируемой группе ни одному пациенту при поступлении не был назначен ни ванкомицин, ни меропенем. Для большинства лечебных профилактических организаций эти антибиотики рассматривают как препараты резерва и назначают на относительно поздних сроках болезни, больным с торпидным течением менингита, в том числе листериоз-ного, когда, как правило, исчерпаны другие терапевтические возможности.
Анализ чувствительности L. monocytogenes к антибактериальным препаратам показал, что среди изученных штаммов в 2010-2019 гг. доля резистентных к ампициллину составляла 10,5+7,0%, рифампицину - 22,2+13,8%, меропе-нему - 0% (чувствительность возбудителя к ванкомицину была исследована только в 1 случае). В целом следует заметить, что если линейка определения чувствительности штаммов L. monocytogenes к препаратам разных групп в 20002004 гг. включала до 7-8 антибактериальных препаратов, то в последние годы она зачастую ограничена 4 препаратами (ампициллин, меропенем, ко-тримоксазол, амикацин). Практически перестали включать бензилпенициллин и гентами-цин в исследование чувствительности штаммов листерий, тогда как в 2010-2019 гг. 7 из 11 штаммов L. monocytogenes оказались высокочувствительны к гентамицину, в 2 случаях (в 2017-2018 гг.) - к бензилпенициллину. По сравнению с 2000-ми годами больше стало штаммов, устойчивых к эритромицину (на 20%), хлорамфениколу (на 35%). К ами-кацину, который при поступлении больных с подозрением на БГМ часто назначают вторым антибиотиком, был устойчив
только 1 штамм, 4 - умеренно чувствительны, а 7 (64%) -высокочувствительны. В ранее опубликованных материалах Л.С. Страчунского и гентамицин, и амикацин оценены как препараты, неэффективные для лечения листериозной инфекции. К меропенему штаммы L. monocytogenes были отнесены к умеренно чувствительным. Высокоэффективными считали только 3 препарата - ампициллин, рифампицин и ванкомицин. Чувствительность L. monocytogenes к цефалоспоринам, изученная в указанные временные интервалы, оказалась самой низкой: в 3 (30%) случаях из 10 в 2000-2004 гг., в 1 (12,5%) случае из 8 в 2010-2019 гг.
Заключение
Проведенное исследование показало, что листериозная инфекция с поражением ЦНС характеризуется значительной вариабельностью, тяжестью течения и высокими показателями летальности, достигающими 25,5%. До получения результатов бактериологического исследования СМЖ диагностика листериозного менингита по клиническим признакам, уровню плеоцитоза, его составу, количеству белка, глюкозы и лактата крайне затруднительна. В частности, это может быть вызвано несвоевременным началом адекватной антибактериальной терапии и ошибочным использованием в качестве старт-терапии антибактериальных препаратов цефалоспоринового ряда. Необходимо помнить,
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
что антибиотики-цефалоспорины обладают низкой антимикробной активностью в отношении большинства штаммов L. monocytogenes, однако именно эти лекарственные средства, являясь базовыми препаратами, применяемыми в реальной клинической практике для лечения БГМ, часто составляют первую схему антибактериальной терапии при листериозном менингите. Проведенный ретроспективный анализ показал, что уровни летальности в группе пациентов, получающих в качестве старт-терапии препараты цефалоспоринового ряда, имеют тенденцию к повышению по сравнению с уровнем летальности в группе пациентов, получавших в качестве начальной антибактериальной терапии антимикробные средства, активные в отношении L. monocytogenes (пенициллин, ампициллин, левомицетин-сукцинат, рифампицин). По всей видимости, это связано не только с природной устойчивостью возбудителя к данной группе антибактериальных препаратов, но и с тяжестью течения болезни в этой группе пациентов. Учитывая, что одной из причин бактериальных инфекций, протекающих с гнойным менингитом, может оказаться L. monocytogenes; при назначении стартовой антибактериальной терапии у этих больных необходимо избегать типичной ошибки - назначения одного антибиотика (ЦТР, ЦТМ), способного оказывать воздействие на так называемые основные возбудители БГМ (N. meningitidis, S. pneumoniae и H. influenzae), но не обеспечивающего эффективного подавления активности L. monocytogenes.
Шишов Андрей Степанович (Andrey S. Shishov) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник, заведующий клиническим отделением вирусных нейроинфекций ФГБНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН», Москва, Российская Федерация E-mail: shishov_1947@mail.ru
Климова Елена Анатольевна (Elena A. Klimova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: elena_klimova_@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4319-8144
Кареткина Галина Николаевна (Galina N. Karetkina) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: karetkinagn@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-7850-2826
Ишмухаметов Айдар Айратович (Aidar A. Ishmukhametov) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, генеральный директор ФГБНУ «ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН», Москва, Российская Федерация E-mail: sue_polio@chumakovs.su https://orcid.org/0000-0001-6130-4145
Соловьева Лариса Яковлевна (Larisa Ya. Solovieva) - врач микробиологической лаборатории ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: ikb1@zdrav.mos.ru
Волков Константин Сергеевич (Konstantin S. Volkov) - заведующий отделением анестезиологии и реанимации ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: ikb1@zdrav.mos.ru
Ляпейкова Екатерина Александровна (Ekaterina A. Lyapeykova) - врач отделения острых нейроинфекций ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: ikb1@zdrav.mos.ru
Чемерис Оксана Юрьевна (Oksana Yu. Chemeris) - врач ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: oksana@aleant.net
Сметанина Светлана Васильевна (Svetlana V. Smetanina) - кандидат медицинских наук, главный врач ГБУЗ «ИКБ № 1 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: ikb1@zdrav.mos.ru
Ющук Николай Дмитриевич (М^^у D. Yushchuk) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, президент ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, член Правления Национального научного общества инфекционистов, председатель Учебно-методической комиссии по инфекционным болезням Координационного совета по области образования «Здравоохранение и медицинские науки», Москва, Российская Федерация Е-таН: prof.uyshuk@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0002-4003-4622
ЛИТЕРАТУРА
1. Даркшевич Л.О. Курс нервных болезней. Т. 2, вып. 1, 2, 3. Казань, 1907-1909. С. 359-476, 561-668.
2. Королева И.С., Белошицкий Г.В., Королева М.А. и др. Менинго-кокковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты в Российской Федерации: десятилетнее эпидемиологическое наблюдение // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2013. № 2. С. 15-20.
3. Ющук Н.Д., Кареткина Г.Н., Климова Е.А. и др. Листериоз: особенности клиники и диагностики // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2009. № 3. С. 27-30.
4. Кареткина Г.Н. Листериоз // Лекции по инфекционным болезням : в 2 т. 4-е изд. / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. Т. 1. С. 446-455.
5. Нагибина М.В., Венгеров Ю.Я., Тишкевич О.А, Смирнова Т.Ю., Байкова Л.Б. и др. Листериоз центральной нервной системы // Терапевтический архив. 2019. № 11. С. 38-44.
6. Richards R.J., Simon M.S., Phillips C.D., Lief L., Jenkins S.G., Sa-tlin M.S. Rapid detection of Listeria monocytogenes rhombencephalitis in an immunocompetent patient by multiplexed PCR // BMJ Case Rep. 2018. Vol. 2018. Article ID bcr2018225575. DOI: 10.1136/bcr-2018-225575.
7. Rodrigez-Villodres A., Lepe J.A., Blazquez J., Aznar J. Effect of subinhibitory concentrations of ampicillin on Listeria monocytogenes // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2020. Vol. 38, N 2. P. 72-75. pii: S0213-005X(19)30158-2. DOI: 10.1016/j.eimc.2019.03.010.
8. Dickstein Y., Oster Y., Shimon O., Nesher L., Yahav D. et al. Antibiotic treatment for invasive nonpregnancy-associated listeriosis and mortality: a retrospective cohort study // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2019. Vol. 8. P. 66-70.
9. Венгеров Ю.Я., Нагибина М.В., Коваленко Т.М. и др. Актуальные аспекты патогенеза, диагностики и лечения бактериальных гнойных менингитов // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 1. С. 78-85. DOI: 10.24411/2305-3496-2018-00010.
10. Мартынов В.А., Жданова Л.Г., Карасева Е.А. и др. Осложнения бактериальных менингитов // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 1. С. 54-59. DOI: 10.24411/2305-3496-2018-00007.
11. Инфекционная и паразитарная заболеваемость населения Москвы в 2016 году // Информационный бюллетень. Москва : ФГБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве», 2017. С. 48.
12. Инфекционная и паразитарная заболеваемость населения Москвы в 2018 году // Информационный бюллетень. Москва : ФГБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в городе Москве», 2019. С. 45.
13. Нагибина М.В., Венгеров Ю.Я., Матосова С.В. и др. Генерализованные формы менингококковой инфекции, вызванные N. meningitidis серогруппы W, на территории г. Москвы в 2011-2016 гг. // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 1. С. 100105. DOI: 10.24411/2305-3496-2018-00013.
14. Bartt R. Listeria and atypical presentations of Listeria in the central nervous system // Semin. Neurol. 2000. Vol. 20, N 3. P. 361-373.
REFERENCES
1. Darkshevich L.O. Course of nervous diseases. Vol. 2. Release 1, 2, 3. Kazan', 1907-1909: 359-476, 561-668. (in Russian)
2. Koroleva I.S., Beloshitsky G.V., Koroleva M.A., et al. Meningococcal infection and purulent bacterial meningitis in the Russian Federation: a ten-year epidemiological observation. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Actual Issues]. 2013; (2): 15-20. (in Russian)
3. Yushchuk N.D., Karetkina G.N., Klimova E.A., et al. Listeriosis: clinical features and diagnostics. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2009; (3): 27-30. (in Russian)
4. Karetkina G.N. Listeriosis. In: N.D. Yushchuk, Yu.Ya. Vengerov. Lectures on Infectious Diseases: in 2 vols. 4th ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2016; (1): 446-55. (in Russian)
5. Nagibina M.V., Vengerov Yu.Ya., Tishkevich O.A., Smirnova T.Yu., Baykova L.B. et al. Listeriosis of the central nervous system. Terape-vticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2019; (11): 38-44. (in Russian)
6. Richards R.J., Simon M.S., Phillips C.D., Lief L.Jenkins S.G., Satlin M.S. Rapid detection of Listeria monocytogenes rhombencephalitis in an immunocompetent patient by multiplexed PCR. BMJ Case Rep. 2018; 2018: bcr2018225575. DOI: 10.1136/bcr-2018-225575.
7. Rodrigez-Villodres A., Lepe J.A., Blazquez J., Aznar J. Effect of subinhibitory concentrations of ampicillin on Listeria monocytogenes. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2020; 38 (2): 72-5. pii: S0213-005X(19)30158-2. DOI: 10.1016/j.eimc.2019.03.010.
8. Dickstein Y., Oster Y., Shimon O., Nesher L., Yahav D., et al. Antibiotic treatment for invasive nonpregnancy-associated listeriosis and mor-
tality: a retrospective cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 8: 66-70.
9. Vengerov Yu.Ya., Nagibina M.V., Kovalenko T.M., et al. Actual aspects of the pathogenesis, diagnosis and treatment of bacterial purulent meningitis. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2018; 7 (1): 78-85. DOI: 10.24411/2305-3496-2018-00010. (in Russian)
10. Martynov V.A., Zhdanova L.G., Karaseva E.A., et al. Complications of bacterial meningitis. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2018; 7 (1): 54-59. (in Russian)
11. Infectious and parasitic morbidity in the population of Moscow in 2016. In: Newsletter. Moscow: Center for Hygiene and Epidemiology in Moscow, 2017: 48. (in Russian)
12. Infectious and parasitic morbidity of the population of Moscow in 2018. In: Newsletter. Moscow: Center for Hygiene and Epidemiology in Moscow, 2019: 45. (in Russian)
13. Nagibina M.V., Vengerov Yu.Ya., Matosova S.V., et al. Generalized forms of meningococcal infection caused by N. meningitidis sero-group W, on the territory of Moscow in 2011-2016. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2018; 7 (1): 100-5. DOI: 10.24411/2305-3496-2018-00013. (in Russian)
14. Bartt R. Listeria and atypical presentations of Listeria in the central nervous system. Semin Neurol. 2000; 20 (3): 361-73. DOI: 10.1055/s-2000-9398.
