Научная статья на тему 'АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ГОСПИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ КАРБАПЕНЕМАЗОПРОДУЦИРУЮЩИМИ ШТАММАМИ K. PNEUMONIAE'

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ГОСПИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ КАРБАПЕНЕМАЗОПРОДУЦИРУЮЩИМИ ШТАММАМИ K. PNEUMONIAE Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
18
5
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ / КАРБАПЕНЕМАЗЫ / КОЛИСТИН / ТИГЕЦИКЛИН / АНТИМИКРОБНАЯ ТЕРАПИЯ

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Антонова Е.Г., Жильцов И.В., Стахович И.И.

Широкая распространенность карбапенемазопродуцирующих штаммов K. pneumoniae является важнейшей проблемой для здравоохранения в большинстве стран мира. Такие возбудители способны проявлять устойчивость не только к β-лактамным антибиотикам, но и к другим группам антимикробных лекарственных средств, которые до недавнего времени были отнесены к резервным. Цель работы - обнаружение продукции основных молекулярных классов карбапенемаз госпитальными штаммами K. pneumoniae, определение устойчивости таких возбудителей к колистину и тигециклину, а также анализ проводимой антибиотикотерапии вызываемых ими инфекций. Материал и методы. Исследована чувствительность к антибиотикам 132 штаммов K. pneumoniae, выделенных из биоматериала пациентов, находившихся на лечении в отделениях Витебской областной клинической больницы в период с 2018 по 2021 годы. Для изолятов K. pneumoniae с устойчивостью к меропенему определены минимальные подавляющие концентрации (МПК) колистина и тигециклина. Для 73 штаммов K. pneumoniae проведена детекция генов карбапенемаз (blaKPC, blaOXA-48, blaNDM, blaVIM, blaIMP) методом ПЦР в режиме реального времени. Результаты. Установлено, что карбапенемоустойчивые изоляты K. pneumoniae в 49,6% случаев обладали резистентностью к колистину и имели достаточно высокий уровень устойчивости к тигециклину (МПК50 составила 2 мкг/мл, а МПК90 - 16 мкг/мл). Все исследуемые карбапенемрезистентные штаммы K. pneumoniae имели основные гены карбапенемаз, как сериновых, так и металло-β-лактамаз. В 24,7% случаев выявлена копродукция одними штаммами двух сериновых карбапенемаз OXA-48 и KPC, в остальных случаях обнаружены одновременно сериновые и металло-β-лактамазы различных классов (NDM, VIM, IMP). Устойчивость к карбапенемам для K.pneumoniae не связана с проведенной предшествующей антибактериальной терапией. Заключение. Выявление различных молекулярных классов карбапенемаз для штаммов K. pneumoniae может способствовать выбору наиболее эффективного режима этиотропной терапии тяжелых госпитальных инфекций.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Антонова Е.Г., Жильцов И.В., Стахович И.И.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

ANTIBACTERIAL THERAPY OF HOSPITAL INFECTIONS CAUSED BY CARBAPENEMASE-PRODUCING STRAINS OF K. PNEUMONIAE

The wide prevalence of carbapenemase-producing strains of K. pneumoniae is a major public health problem in most countries of the world. Such pathogens are able to show resistance not only to β-lactam antibiotics, but also to other groups of antimicrobial drugs, that until recently were classified as reserve ones. Objectives. To detect the production of the main molecular classes of carbapenemases by nosocomial strains of K. pneumoniae, to determine the resistance of such pathogens to colistin and tigecycline, and to analyze the provided antibiotic therapy of the infections that they cause. Material and methods. We have studied the antimicrobial resistance of 132 strains of K. pneumoniae isolated from the biomaterial of patients treated at the departments of the Vitebsk Regional Clinical Hospital in the period from 2018 to 2021. For isolates of K. pneumoniae with resistance to meropenem, the minimum inhibitory concentrations (MICs) of colistin and tigecycline were determined. Carbapenemase genes (blaKPC, blaOXA-48, blaNDM, blaVIM, blaIMP) were detected for 73 strains of K. pneumoniae by real-time PCR. Results. It has been found that carbapenem-resistant isolates of K. pneumoniae were insensitive to colistin in 49.6% of cases and had a fairly high level of resistance to tigecycline (MIC50 made up 2 μg/ml, and MIC90 was 16 μg/ml). All studied carbapenem-resistant strains of K. pneumoniae had the main carbapenemase genes, both serine and metallo-β-lactamases. In 24.7% of cases, coproduction of two serine carbapenemases OXA-48 and KPC was detected by one strain, in other cases serine and metallo-β-lactamases of various classes (NDM, VIM, IMP) were found simultaneously. Carbapenem resistance for K. pneumoniae was not associated with prior antibiotic therapy. Conclusions. Identification of different molecular classes of carbapenemases for strains of K. pneumoniae can contribute to the choice of the most effective regimen of the antibiotic etiotropic therapy for severe nosocomial infections.

Текст научной работы на тему «АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ГОСПИТАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ, ВЫЗВАННЫХ КАРБАПЕНЕМАЗОПРОДУЦИРУЮЩИМИ ШТАММАМИ K. PNEUMONIAE»

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

DOI: https://doi.org/10.22263/2312-4156.2022.3.69

Антибактериальная терапия госпитальных инфекций,

вызванных карбапенемазопродуцирующими штаммами K. pneumoniae

Е.Г. Антонова, И.В. Жильцов, И.И. Стахович

Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, г. Витебск, Республика Беларусь

Вестник ВГМУ. - 2022. - Том 21, №3. - С. 69-76.

Antibacterial therapy of hospital infections caused by carbapenemase -producing strains of K. pneumoniae

E.G. Antonova, I.V. Zhyltsou, I.I. Stakhovich

Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Vitebsk, Republic of Belarus Vestnik VGMU. 2022;21 (3):69-76.

Резюме.

Широкая распространенность карбапенемазопродуцирующих штаммов K. pneumoniae является важнейшей проблемой для здравоохранения в большинстве стран мира. Такие возбудители способны проявлять устойчивость не только к ß-лактамным антибиотикам, но и к другим группам антимикробных лекарственных средств, которые до недавнего времени были отнесены к резервным.

Цель работы - обнаружение продукции основных молекулярных классов карбапенемаз госпитальными штаммами K. pneumoniae, определение устойчивости таких возбудителей к колистину и тигециклину, а также анализ проводимой антибиотикотерапии вызываемых ими инфекций.

Материал и методы. Исследована чувствительность к антибиотикам 132 штаммов K. pneumoniae, выделенных из биоматериала пациентов, находившихся на лечении в отделениях Витебской областной клинической больницы в период с 2018 по 2021 годы. Для изолятов K. pneumoniae с устойчивостью к меропенему определены минимальные подавляющие концентрации (МПК) колистина и тигециклина. Для 73 штаммов K. pneumoniae проведена детекция генов карбапенемаз (blaKPC, blaOXA-48, blaNDM, blaVIM, blaIMP) методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Установлено, что карбапенемоустойчивые изоляты K. pneumoniae в 49,6% случаев обладали резистентностью к колистину и имели достаточно высокий уровень устойчивости к тигециклину (МПК50 составила 2 мкг/мл, а МПК90 - 16 мкг/мл). Все исследуемые карбапенемрезистентные штаммы K. pneumoniae имели основные гены карбапенемаз, как сериновых, так и металло^-лактамаз. В 24,7% случаев выявлена копродукция одними штаммами двух сериновых карбапенемаз OXA-48 и KPC, в остальных случаях обнаружены одновременно сериновые и металло^-лактамазы различных классов (NDM, VIM, IMP). Устойчивость к карбапенемам для K. pneumoniae не связана с проведенной предшествующей антибактериальной терапией.

Заключение. Выявление различных молекулярных классов карбапенемаз для штаммов K. pneumoniae может способствовать выбору наиболее эффективного режима этиотропной терапии тяжелых госпитальных инфекций.

Ключевые слова: K. pneumoniae, антибиотикорезистентность, карбапенемазы, колистин, тигециклин, антимикробная терапия.

Abstract.

The wide prevalence of carbapenemase-producing strains of K. pneumoniae is a major public health problem in most countries of the world. Such pathogens are able to show resistance not only to ß-lactam antibiotics, but also to other groups of antimicrobial drugs, that until recently were classified as reserve ones.

Objectives. To detect the production of the main molecular classes of carbapenemases by nosocomial strains of K. pneumoniae, to determine the resistance of such pathogens to colistin and tigecycline, and to analyze the provided antibiotic therapy of the infections that they cause.

Material and methods. We have studied the antimicrobial resistance of 132 strains of K. pneumoniae isolated from the biomaterial of patients treated at the departments of the Vitebsk Regional Clinical Hospital in the period from 2018 to 2021. For isolates of K. pneumoniae with resistance to meropenem, the minimum inhibitory concentrations (MICs) of colistin and tigecycline were determined. Carbapenemase genes (blaKPC, blaOXA-48, blaNDM, blaVIM, blaIMP) were detected for 73 strains of K. pneumoniae by real-time PCR.

Results. It has been found that carbapenem-resistant isolates of K. pneumoniae were insensitive to colistin in 49.6% of cases and had a fairly high level of resistance to tigecycline (MIC50 made up 2 ^g/ml, and MIC90 was 16 ^g/ml). All studied carbapenem-resistant strains of K. pneumoniae had the main carbapenemase genes, both serine and metallo-P-lactamases. In 24.7% of cases, coproduction of two serine carbapenemases OXA-48 and KPC was detected by one strain, in other cases serine and metallo-P-lactamases of various classes (NDM, VIM, IMP) were found simultaneously. Carbapenem resistance for K. pneumoniae was not associated with prior antibiotic therapy.

Conclusions. Identification of different molecular classes of carbapenemases for strains of K. pneumoniae can contribute to the choice of the most effective regimen of the antibiotic etiotropic therapy for severe nosocomial infections.

Keywords: K. pneumoniae, antibiotic resistance, carbapenemases, colistin, tigecycline, antimicrobial therapy.

Введение

Микробиологический мониторинг анти-биотикорезистентности микрофлоры любого стационара является неотъемлемой частью осуществления инфекционного контроля и основой для проведения эффективных противоэпидемических мероприятий. Кроме того, полученные данные имеют важное клиническое значение для выбора эффективных схем антибиотикотерапии инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи.

В настоящее время наиболее актуальной является проблема экстремальной резистентности (и даже панрезистентности) к антимикробным лекарственным средствам (АМЛС) гра-мотрицательных бактерий, в первую очередь K. pneumoniae. Для крупных многопрофильных стационаров характерно появление и быстрое распространение штаммов этого возбудителя, устойчивых не только к цефалоспоринам 3-4 поколения, аминогликозидам, фторхинолонам, но и к карбапенемам, колистину и тигециклину [1].

Анализ микрофлоры, выделенной из различного биоматериала пациентов УЗ «Витебская областная клиническая больница» согласно эпидемиологическим данным за период с 2015 по 2020 годы, показал, что произошло существенное изменение ее структуры. Так, если в 2015 г. на долю грамотрицательных возбудителей приходилось 35% от всех выделенных патогенов, то в 2019 и 2020 гг. этот показатель был уже равен 55% и 56% соответственно. Кроме того, если в 2015 г. среди всех грамотрицательных возбудителей штаммы K. pneumoniae обнаруживались в 6% случаев, то в 2019-2020 гг. - уже в 24% случаев [2].

Продукция карбапенемаз для K. pneumoniae является ведущим механизмом формирования устойчивости к карбапенемам и большинству других ß-лактамных антибиотиков (в том числе ингибиторзащищенных), а локализация генов карбапенемаз в составе интегронов плазмид бактерий позволяет им легко распространяться среди микроорганизмов путем горизонтального переноса генетического материала [3].

Наиболее часто у K. pneumoniae обнаруживаются сериновые карбапенемазы типа OXA-48, KPC и металло^-лактамазы NDM, VIM, IMP, которые существенно отличаются между собой по спектру гидролитической активности ß-лактамных антибиотиков и чувствительности к новым ингибиторам ß-лактамаз. Сериновые карбапенемазы молекулярного класса D (OXA-48, а также OXA-23, OXA-40, OXA-58) способны инактивировать пенициллины и карбапенемы, однако цефалоспорины III-IV поколений и азтре-онам устойчивы к этой группе ферментов. Сериновые карбапенемазы молекулярного класса А (KPC) разрушают все ß-лактамные антибиотики, а для бактерий-продуцентов металло^-лактамаз (молекулярный класс В) единственной эффективной опцией из ß-лактамных антибиотиков остается азтреонам. Ингибитор ß-лактамаз клавулано-вая кислота обладает вариабельной активностью только в отношении KPC-ß-лактамаз, в то время как авибактам способен инактивировать все основные группы сериновых карбапенемаз (группа OXA, KPC), но не эффективен для металло-ß-лактамаз [4].

Выявление продукции карбапенемаз грамо-трицательными бактериями, в том числе штаммами K. pneumoniae, в последнее время проводится

довольно часто в рамках различных эпидемиологических исследований в связи с появлением и доступностью разнообразных методов их детекции. Применяются как фенотипические (метод двойных дисков), так и аналитические (CIM

- Carbapenem Inactivation Method, Carba NP тест, методика с применением MALDI-TOF масс-спектрометрии и др.) методы. Однако точное определение типа карбапенемаз осуществляется при помощи молекулярно-генетических методов, среди которых наибольшее распространение получила полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени [5].

На протяжении последних 10 лет отмечается неуклонный рост распространенности изоля-тов K. pneumoniae - продуцентов карбапенемаз. Так, согласно данным ресурса AMRmap (онлайн-платформы для анализа резистентности к АМЛС и выявления генетических маркеров), если в 2014 г. в стационарах России среди 120 исследуемых штаммов K. pneumoniae в 113 случаях обнаружены карбапенемазы OXA-48 и NDM, то в 2018 г. и в 2019 г. при изучении соответственно 672 и 615 изолятов K. pneumoniae в 100% случаев выявлены различные типы карбапенемаз (OXA-48, NDM, KPC), а также копродукция бактериями ферментов различных молекулярных классов: OXA-48 + KPC и OXA-48 + NDM [6].

Цель исследования - обнаружить продукцию основных молекулярных классов карбапенемаз госпитальными штаммами K. pneumoniae, определить устойчивость таких возбудителей к коли-стину и тигециклину, а также провести анализ антибиотикотерапии вызываемых ими инфекций.

Материал и методы

В исследование было включено 132 изолята K. pneumoniae, выделенных от пациентов различного профиля, находившихся на лечении в УЗ «Витебская областная клиническая больница» в 2018-2021 гг. Все возбудители были идентифицированы при помощи тест-систем ID 32E ATB Expression (BioMerieux, Франция) на базе Республиканского научно-практического центра «Инфекция в хирургии». Штаммы K. pneumoniae были выделены в диагностически значимых количествах из различного биоматериала пациентов

- мокроты, раневого и дренажного отделяемого, крови, ликвора, мочи. В исследование не были включены изоляты, повторно выделенные от одного и того же пациента, а также изоляты, выде-

ленные от пациентов, у которых одновременно с K. pneumoniae в биоматериале были обнаружены другие клинически значимые грамотрицатель-ные возбудители (Acinetobacter spp., Proteus spp., P. aeruginosa) или грамположительные бактерии.

Чувствительность к АМЛС определяли при помощи диско-диффузионного метода на агаре Мюллера-Хинтон с использованием стандартных дисков (HiMedia Laboratories, Индия). Для 113 карбапенемрезистентных штаммов K. pneumoniae дополнительно исследовалась чувствительность к колистину, тигециклину, ами-кацину, ципрофлоксацину и цефепиму методом последовательных микроразведений в бульоне Мюллера-Хинтон с определением их МПК в соответствии с ISO 207761:2006. При интерпретации результатов руководствовались оценочными критериями EUCAST, версия 10.0.

Для 73 карбапенемрезистентных штаммов K. pneumoniae проводилась детекция генов карба-пенемаз (blaKPC, blaOXA-48, blaNDM, blaVIM, blaIMP) методом ПЦР в режиме реального времени в клинико-диагностическом отделении Клиники ВГМУ. В работе были использованы диагностические наборы «АмплиСенс MDR KPC/OXA-48-FL» и «АмплиСенс MDR MBL-FL» производства ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Российская Федерация, и тер-моциклера iCycler iQ 5 (BioRad). Интерпретация полученных результатов проводилась в соответствии с инструкциями производителя диагностических наборов.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Анализ проведенного лечения и исходов заболеваний осуществлялся на основании данных медицинских карт стационарного пациента.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы StatSoft Statistica 10. Для установления статистической взаимосвязи между анализируемыми признаками применялся непараметрический корреляционный анализ Спирмена, для выявления статистической значимости различий качественных признаков -тест по критерию Хи-квадрат (Chi-square).

Результаты

Все включенные в исследование клинические изоляты K. pneumoniae были выделены спустя 48 часов от момента госпитализации пациентов в стационар и являлись причиной развития у них различных инфекций. Подавляющее большинство изучаемых штаммов K. pneumoniae

определялись в период нахождения пациентов в отделении анестезиологии и реанимации (50,7%, n=67) и отделении гнойной хирургии (25%, n=33). Реже изоляты K. pneumoniae были обнаружены в материале пациентов с признаками различных госпитальных инфекций при лечении в торакальном (n=8), ожоговом (n=6), пульмонологическом (n=4), урологическом (n=3), неврологическом (n=2), хирургическом (n=2) отделениях, а также в отделении хирургической гепатологии (n=2), ревматологическом (n=1), токсикологическом (n=1), травматологическом (n=1), кардиохирургическом (n=1) и нейрохирургическом (n=1) отделениях.

Изоляты K. pneumoniae были выделены из мокроты пациентов (43,9%), раневого и дренажного отделяемого (43,9%), мочи (6,1%), крови (4,6%) и ликвора (1,5%).

19 штаммов K. pneumoniae (14,4%) обладали чувствительностью к карбапенемам (диаметр зоны подавления микробного роста вокруг диска с 10 мкг меропенема был >22 мм при проведении диско-диффузионного метода исследования чувствительности к антибиотикам). Для 113 кар-бапенемрезистентных штаммов K. pneumoniae определены МПК резервных антибиотиков методом последовательных микроразведений в бульоне, и в соответствии с критериями EUCAST [7] были обозначены клинические категории устойчивости/чувствительности. При выявлении значений МПК, соответствующих критерию умеренной резистентности (чувствительности при увеличенной экспозиции антибиотика), штаммы K. pneumoniae были отнесены в группу устойчивых возбудителей. Установлено, что в 100% случаев карбапенемрезистентные изоляты K. pneumoniae обладали устойчивостью к ци-профлоксацину, в 99,1% случаев - к цефепиму, а доля штаммов с устойчивостью к амикацину составила 84,9% (n=96). Выявлен высокий уровень резистентности к колистину - 49,6% (n=56),

а в 24,8% случаев МПК колистина был >64 мкг/мл. Активность тигециклина в отношении K. pneumoniae определялась в соответствии со значениями МПК50 и МПК90 [7] и была равной соответственно 2 мкг/мл и 16 мкг/мл.

Все 73 карбапенемрезистентных штамма K. pneumoniae, для которых было проведено ПЦР-исследование, оказались продуцентами карбапенемаз. При этом была обнаружена не только копродукция одними штаммами двух сериновых карбапенемаз, но и детекция для некоторых изолятов одновременно различных сери-новых и металло^-лактамаз (NDM, VIM, IMP). Среди карбапенемазопродуцирующих штаммов K. pneumoniae с достаточно большой частотой отмечена устойчивость к двум основным «резервным» антибиотикам - колистину и тигециклину (табл.).

Анализ медицинских карт показал, что 52 пациента (39,4%) получали антибактериальную терапию на этапе, предшествующем госпитализации в стационар (во время амбулаторного или стационарного лечения по поводу этого или же иного инфекционного заболевания в течение предыдущих 3 месяцев). Чаще всего назначались цефалоспорины III-IV поколений, карбапене-мы и фторхинолоны. Для проведения стартовой антибактериальной терапии в стационаре (до получения результатов антибиотикочувствитель-ности выделенных штаммов K. pneumoniae) выбирались преимущественно также ß-лактамные антибиотики, как в режиме монотерапии (чаще всего цефепим или меропенем), так и в комбинации с фторхинолонами, аминогликозидами или колистином (рис.). Назначенная эмпирическая терапия позже пересматривалась и подвергалась коррекции в 81% случаев (для 107 пациентов).

Корреляционный анализ Спирмена показал, что факт назначения пациентам любых антибиотиков в течение последних 3 месяцев демон-

Таблица - Чувствительность к колистину и тигециклину карбапенемазопродуцирующих изолятов K. pneumoniae (n=73)

Карбапенемазы Количество изолятов % изолятов Чувствительность к АМЛС

колистин тигециклин

S R МПК50 МПК90

OXA-48+KPC 18 24,7% 38,9% 61,1% 2 мкг/мл 8 мкг/мл

OXA-48+KPC+NDM 27 37,0% 55,5% 44,5% 1 мкг/мл 4 мкг/мл

OXA-48+KPC+VIM 21 28,8% 52,4% 47,6% 1 мкг/мл 4 мкг/мл

OXA-48 +NDM+IMP 5 6,8% - 100% 16 мкг/мл >64 мкг/мл

OXA-48+KPC+VIM+NDM 2 2,7% 100% - - 2 мкг/мл

Рисунок - Антимикробные лекарственные средства, применяемые для стартовой терапии пациентам с инфекцией, вызванной K. pneumoniae (n=132): ЦС I - цефалоспорины 1 поколения, ЦС III - цефалоспорины 3 поколения, ЦС IV - цефалоспорины 4 поколения, КП - карбапенемы, ФХ - фторхинолоны, АГ - аминогликозиды, КОЛ - колистин

стрирует слабую прямую корреляцию с назначением карбапенема в качестве стартового АМЛС у соответствующих пациентов (R=0,25, n=132, р=0,0035). При этом назначение карбапенемов до момента госпитализации в ВОКБ также коррелирует с фактом назначения карбапенема в качестве стартового АМЛС в стационаре (R=0,31, n=132, р=0,0003), равно как и с фактом назначения карбапенема в сочетании с колистином (R=0,28, n=132, р=0,0009). Выявлена прямая корреляция средней силы (r=0,53, n=132, р=0,00000001) между назначением фторхинолонов и назначением карбапенемов в качестве стартовой комбинированной терапии. Слабая корреляция аналогичной направленности (R=0,26, n=132, р=0,002) была выявлена между назначением колистина и карбапенемов. Тем не менее, в анализируемой выборке нам не удалось установить взаимосвязь между назначением пациентам антибиотиков на амбулаторном этапе, назначением монотерапии ß-лактамными антибиотиками, равно как и проведением комбинированной антибактериальной терапии, с наличием у анализируемых изолятов K. pneumoniae устойчивости к карбапенемам, что, с нашей точки зрения, объясняется инфицированием большей части изученных пациентов вариантами K. pneumoniae, уже обладающими устойчивостью к карбапенемам и, вероятно, имеющими госпитальное происхождение.

Летальность среди пациентов с инфекциями, вызванными карбапенемчувствительны-ми штаммами K. pneumoniae, составила 15,7%, среди пациентов с инфекциями, вызванными

карбапенемрезистентными штаммами - 39,5% (разница статистически значима: р=0,022, использован тест по критерию Хи-квадрат). Установлена слабая прямая корреляция между уровнем летальности и наличием у изученных изолятов K. pneumoniae любых генов карбапене-маз (R=0,19, n=132, р=0,032).

Обсуждение

Лечение инфекций, вызванных полирезистентными карбапенемазопродуцирующими штаммами K. pneumoniae, остается серьезной и не решенной проблемой во всем мире. Для этих целей используются самые различные схемы применения антибиотиков, которые чаще всего назначаются в режиме комбинированной терапии. Несмотря на очевидные сложности в организации и проведении исследований эффективности лечения этих инфекций, продолжается поиск оптимальных сочетаний. В первую очередь, учитываются достижение синергизма выбранных антибиотиков в отношении выделенных полирезистентных возбудителей, а также фармакокинетические характеристики АМЛС. Определенно удачной считается комбинация с применением карбапенема, тигециклина и коли-стина в отношении карбапенемазопродуцирую-щих энтеробактерий, которая обеспечивает более высокую выживаемость пациентов по сравнению с монотерапией каждым из этих антибиотиков (летальность 27,4% против 38,7%; р<0,001) [8]. Карбапенемы также рекомендуется включать в

схемы терапии инфекций, вызванных колисти-нустойчивыми штаммами K. pneumoniae, продуцирующими сериновые карбапенемазы (OXA, KPC), что приводит к лучшему результату по сравнению с использованием схем без карбапе-немов [9]. Одним из перспективных вариантов лечения пациентов может быть применение цеф-тазидима/авибактама, продемонстрировавшего хорошую эффективность в отношении штаммов K. pneumoniae, устойчивых к колистину и продуцирующих сериновые карбапенемазы. Так, при исследовании чувствительности к этому антибиотику для штаммов K. pneumoniae с экстремальной и множественной устойчивостью, выделенных в апреле-мае 2020 года в отделениях УЗ «Витебская областная клиническая больница», установлена его МПК < 1 мкг/мл, в то время как резистентность к колистину in vitro для таких штаммов сохранялась при добавлении достаточных фармакокинетических и фармакодинамиче-ских концентраций меропенема, амикацина, ле-вофлоксацина и фосфомицина [10].

Таким образом, карбапенемы и в настоящее время могут оставаться одной из значимых групп АМЛС для лечения инфекций, вызванных множе-ственноустойчивыми штаммами K. pneumoniae, однако определяющим критерием в таких случаях должна быть величина МПК карбапенема. Например, если при лечении инфекций кровотока МПК меропенема составила < 16 мг/л, то рекомендуется использовать двойную терапию карба-пенемами в высоких дозах с пролонгированным введением в сочетании с аминогликозидами или фосфомицином для парентерального применения. Если же МПК меропенема > 16 мг/л, то оптимальным вариантом считают назначение цеф-тазидима/авибактама с аминогликозидами или фосфомицином [11].

Для определения МПК антибиотика клинические лаборатории чаще всего используют автоматизированный метод или постановку Е-тестов, реже - метод последовательных микроразведений в бульоне, причем точность полученных значений в большинстве случаев имеет отклонения в размере однократного разведения [7]. Поэтому, даже при определении in vitro достаточно низких значений МПК к ß-лактамным антибиотикам, обнаружение карбапенемаз методом ПЦР означает очень высокий риск клинической неэффективности кар-бапенемов, применяемых в режиме монотерапии [12]. В соответствии с рекомендациями EUCAST,

скринигу для определения типа карбапенемаз подлежат все устойчивые к карбапенемам грамотри-цательные энтеробактерии, в том числе все изо-ляты с МПК меропенема > 0,125 мкг/мл или при выявлении диаметра зоны подавления микробного роста вокруг диска с 10 мкг меропенема < 28 мм [7]. Таким образом, выявление типов карбапенемаз имеет не только эпидемиологическое, но и важное практическое клиническое значение, которое может послужить основой для выбора эффективной схемы этиотропной терапии и, как следствие, исхода заболевания.

Заключение

В крупных многопрофильных стационарах в настоящее время широко распространены полирезистентные штаммы K. pneumoniae, обладающие устойчивостью к основным антибиотикам «резерва»: карбапенемам, колистину, тигецикли-ну. Для решения задач по оптимизации антимикробной терапии инфекций, вызванных такими возбудителями, требуется комплексный подход, включающий не только своевременное начало и оптимальную продолжительность применения антибиотиков, их рациональных комбинаций, но и дифференцированный подход к выбору АМЛС в соответствии с вероятным механизмом формирования устойчивости возбудителя и локализацией инфекции.

При выборе режима антибиотикотерапии инфекций, вызванных госпитальными штаммами K. pneumoniae, следует учитывать, что резистентность к карбапенемам представляется как вполне устоявшийся факт, не зависящий от предшествующего назначения антибиотиков, при этом имеется высокая вероятность продукции этими возбудителями карбапенемаз. Тем не менее, важно не только быстро определить наличие фермента, но и установить его молекулярный класс. Детекция различных молекулярных классов карбапе-немаз для штаммов K. pneumoniae, а также и для других грамотрицательных патогенов, позволяет выбрать наиболее эффективный режим проведения этиотропной терапии. Перспективным направлением в таких случаях будет применение новых АМЛС, например цефтазидима/авибак-тама, обладающего активностью в отношении энтеробактерий - продуцентов сериновых карбапенемаз OXA-48 и KPC, или же азтреонама для продуцентов металло^-лактамаз.

Литература

1. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов ЕПепЛаСега^ в стационарах России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015-2016» / М. В. Сухорукова [и др.] // Клин. микробиология, антимикроб. химиотерапия. 2019. Т. 21, №2. С. 147-159. ао1: 10.36488/стас.2019.2.147-159

2. Земко, В. Ю. Мониторинг антибиотикорезистентности микроорганизмов в отделении реанимации и интенсивной терапии многопрофильного стационара / В. Ю. Земко, В. К. Окулич, А. М. Дзядзько // Трансплантология. 2018. Т. 10, № 4. С. 284-297. ао1: 10.23873/2074-0506-2018-104-284-297

3. Распространенность карбапенемазопродуцирующих КМшеИарпеитотае в Гомельской области / Д. В. Тапаль-ский [и др.] // Микробиология. 2019. № 4. С. 53-58.

4. Тапальский, Д. В. Карбапенемазы грамотрицательных бактерий: распространение и методы детекции / Д. В. Та-пальский, В. А. Осипов, С. В. Жаворонок // Мед. журн. 2012. № 2. С. 10-15.

5. Попов, Д. А. Сравнительная характеристика современных методов определения продукции карбапенемаз / Д. А. Попов // Клин. микробиология, антимикроб. химиотерапия. 2019. Т. 21, № 2. С. 125-133.

6. AMRmap - система мониторинга антибиотикорезистентности в России / А. Ю. Кузьменков [и др.] // Клин. микробиология, антимикроб. химиотерапия. 2021. Т. 23, № 2. С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

References

1. Sukhorukova MV, Eidelshtein MV, Ivanchik NV, Skleenova EIu, Shaidullina ER, Azizov IS, i dr. Antibiotic resistance of Enterobacterales nosocomial strains in Russian hospitals: results of the MARAPHON 2015-2016 multicenter epidemiological study. Klin Mikrobiologiya Antimikrob Khimioterapiya. 2019;21(2):147-59. doi: 10.36488/ cmac.2019.2.147-159. (In Russ.)

2. Zemko VIu, Okulich VK, Dziadzko AM. Monitoring antibiotic resistance of microorganisms in an intensive care unit of a multidisciplinary hospital. Transplantologiya. 2018;10(4):284-297. doi: 10.23873/2074-0506-2018-10-4-284-297. (In Russ.)

3. Tapalskii DV, Petrovskaia TA, Bonda NA, Kozlova AI, Osipkina OV. Prevalence of Carbapenemase-producing Klebsiellapneumoniae in Gomel Region. Mikrobiologiya. 2019;(4):53-8. (In Russ.)

4. Tapalskii DV, Osipov VA, Zhavoronok SV. Carbapenemases of Gram-negative bacteria: distribution and detection methods. Med Zhurn. 2012;(2):10-5. (In Russ.)

5. Popov DA. Sravnitel'naya kharakteristika sovremennykh metodov opredeleniya produktsii karbapenemaz. Klin Mikrobiologiya Antimikrob Khimioterapiya. 2019;21(2):125-33. (In russ.)

6. Kuzmenkov AIu, Vinogradova AG, Trushin IV, Eidelshtein MV, Avramenko AA, Dekhnich AV, i dr. AMRmap -sistema monitoringa antibiotikorezistentnosti v Rossii. Klin

198-204.

7. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. V 12.0, 2022 [Electronic resource] / European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Mode of access: https://www.eucast.org/clinical_breakpoints/. Date of access: 05.07. 2022.

8. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / L. S. Tzouvelekis [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. 2014 Sep. Vol. 20, N 9. P. 862-872. doi: 10.1111/14690691.12697

9. Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative bacteria / M. Akova [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. 2012 May. Vol. 18, N 5. P. 439-448. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03823.x

10. Антибиотикорезистентность Klebsiellapneumoniae на фоне пандемии COVID-19: опыт многопрофильного стационара / Д. В. Тапальский [и др.] // Инфекц. болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 3. С. 15-22. doi: 10.33029/2305-3496-2021-10-3-15-22

11. Petrosillo, N. Treatment Options for Colistin Resistant Klebsiella pneumoniae: present and future / N. Petrosillo, F. Taglietti, G. Granata // J. Clin. Med. 2019 Jun. Vol. 8, N 7. P. 934-956. doi: 10.3390/jcm8070934

12. Kidd, J. M. The difficulties of identifying and treating Enterobacterales with OXA-48-like carbapenemases / J. M. Kidd, D. M. Livermore, D. P. Nicolau // Clin. Microbiol. Infect. 2020 Apr. Vol. 26, N 4. P. 401-403. doi: 10.1016/j. cmi.2019.12.006

Поступила 05.04.2022 г.

Принята в печать 08.06.2022 г.

Mikrobiologiya Antimikrob Khimioterapiya. 2021;23(2):198-204. (In Russ.)

7. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. V 12.0, 2022. Available from: https://www. eucast.org/clinical_breakpoints/. [Accessed 05th Jule 2022].

8. Tzouvelekis LS, Markogiannakis A, Piperaki E, Souli M, Daikos GL. Treating infections caused by carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clin Microbiol Infect. 2014 Sep;20(9):862-72. doi: 10.1111/1469-0691.12697

9. Akova M, Daikos GL, Tzouvelekis L, Carmeli Y. Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Infect. 2012 May;18(5):439-48. doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03823.x

10. Tapalskii DV, Karpova EV, Akulenok OM, Okulich VK, Generalov II, Leskova NIu, i dr. Klebsiellapneumoniae antibiotic resistance in the COVID-19 pandemic: a multidisciplinary hospital experience. Infekts Bolezni: Novosti Mneniya,Oobuchenie. 2021;10(3):15-22. doi: 10.33029/23053496-2021-10-3-15-22. (In Russ.)

11. Petrosillo N, Taglietti F, Granata G. Treatment Options for Colistin Resistant Klebsiella pneumoniae: present and future. J Clin Med. 2019 Jun;8(7):934. doi: 10.3390/jcm8070934

12. Kidd JM, Livermore DM, Nicolau DP. The difficulties of identifying and treating Enterobacterales with OXA-48-like carbapenemases. Clin Microbiol Infect. 2020 Apr;26(4):401-3. doi: 10.1016/j.cmi.2019.12.006

Submitted 05.04.2022 Accepted 08.06.2022

Сведения об авторах:

Е.Г. Антонова - старший преподаватель кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, https://orcid.org/0000-0002-1293-7023 E-mail: alena.antonova75@yandex.by - Антонова Елена Геннадьевна

И.В. Жильцов - д.м.н., профессор, зав. кафедрой доказательной медицины и клинической диагностики ФПК и ПК, Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, https://orcid.org/0000-0002-4912-2880

И.И. Стахович - зав. клинико-диагностической лабораторией, Клиника ВГМУ Information about authors:

E.G. Antonova - senior lecturer of the Chair of General and Clinical Pharmacology with the course of the Faculty for Advanced Training & Retraining, Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, https://orcid.org/0000-0002-1293-7023

E-mail: alena.antonova75@yandex.by - Elena G. Antonova

I.V Zhyltsou- Doctor of Medical Sciences, professor, head of the Chair of Evidence-Based Medicine and Clinical Diagnostics of the Faculty for Advanced Training & Retraining, Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, https://orcid.org/0000-0002-4912-2880

I.I. Stakhovich - head of Clinical Diagnostic Laboratory, Clinic of Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.