CC BY
33
2
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2007
бзор литературы
Антиатерогенные эффекты микронизированного = фенофибрата при метаболическом синдроме = и сахарном диабете 2 типа
Н.В. Перова
ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава»
Описанные к настоящему времени механизмы действия фибратов могут быть представлены следующими положениями, отражающими их антиатеротромбогенные эффекты.
1. Широкий плейотропизм действия фенофибрата на целый ряд факторов, вовлеченных в атерогенез обусловлен его сильными лигандными свойствами к ядерному рецептору РРАЯа, регулирующему синтез ключевых белков липопротеидов и, соответственно, проявлением комплекса липид — нормализующих эффектов.
2. Антиатерогенный плейотропизм фенофибрата в системе транспорта липидов в наибольшей степени проявляется при комбинированной дислипопротеи-демии, представляющей собой сочетание гиперхоле-стеринемии (даже не резко выраженной), гипертри-глицеридемии и гипоальфахолестеринемии (сниженного уровня ХС ЛВП).
3. Фибраты рекомендуются как препараты первого выбора при гипертриглицерид емии, так как их снижающее действие на уровень ТГ наиболее выражено.
4. Снижение гипертриглицеридемии под воздействием фенофибрата обусловлено несколькими процессами: захваченные печенью свободные жирные кислоты активно подвергаются бета-окислению и в меньшей степени используются для синтеза ТГ. Это способствует снижению синтеза апо В и секреции в кровоток ЛОНП. Активированный фенофибратом РРАКа способствует увеличению синтеза фермента ЛПЛ и уменьшению синтеза ингибитора этого фермента апо С III. В результате активного липопротеид-липолиза от частиц ЛОНП отщепляются дисковидные поверхностные фрагменты, содержащие преимущественно апо А и фосфолипиды (прер-ЛВП). Они обладают высокой способностью акцептировать ХС с мембран клеток; этому процессу обратного транспорта ХС из периферических клеток в печень способствует повышенный синтез основных белков ЛВП — апо А1 и апо А11, индуцированный активированным РРАЯа.
5. Акцептированный диско видными частицами ЛВП ХС эстерифицируется с участием фермента ЛХАТ, и образовавшиеся эфиры ХС переносятся бел-ком-переносчиком эфиров ХС от ЛВП к оставшимся
после липопротеидлиполиза остаткам (ремнантам) ЛОНП-ЛПП в обмен на их ТГ. Таким путем образуются мелкие и плотные частицы ЛНП, обогащенные эфирами ХС, которые являются плохим субстратом для ЛНП-рецепторов, окисляются и нерегулируемо поглощаются макрофагами, способствуя образованию злокачественных нестабильных атеросклеротических бляшек. Фенофибрат, образуя активную форму с РРАЯа, нарушает ряд процессов, ведущих к образованию мелких, плотных атерогенных частиц ЛНП.
6. Таким образом, фенофибрат оказывает антиате-рогенное действие как на процессы прямого, так и обратного транспорта ХС из периферических тканей, в том числе артериальной стенки в печень — основной орган, где он катаболизирует до желчных кислот и выводится из организма.
7. Множественные эффекты фенофибрата, проявляющиеся при дислипидемиях, характерных для метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа, реализуются именно в снижении уровня ТГ, повышении уровня ЛВП, включая как ХС ЛВП, так и входящие в состав этих липопротеидов антиатерогенные белки апо А-1 и А-11, а также в снижении концентрации фракции высокоатерогенных мелких плотных частиц ЛНП.
Результаты проведенных исследований позволили сделать заключение об эффективности использования микронизированного фибрата у лиц с сочетанием нарушения обмена липидов и углеводов в профилактике прогрессирования ангиографических и клинических проявлений коронарного атеросклероза [1].
Ключевым метаболическим звеном, обусловливающим взаимосвязь нарушений обмена липидов и углеводов, является резистентность тканей к инсулину, т.е. сниженная способность тканей к опосредованной инсулином утилизации глюкозы при нормальном или даже повышенном уровне инсулина в крови [2]. Инсулинорезистентность является ведущей причиной развития сочетания факторов риска как ССЗ, обусловленных атеросклерозом, так и сахарного диабета 2 типа — так называемого метаболического синдрома (МС). Основными компонентами МС являются следующие факторы риска:
- дислипидемия с преимущественным увеличением уровня в крови ТГ и со снижением ХС ЛВП; ХС ЛНП если повышен, то умеренно, но характеризуется преобладанием мелких плотных частиц ЛНП, обладающих особой атерогенностью;
- абдоминальное ожирение;
- артериальная гипертония;
- повышенный уровень глюкозы натощак или нарушенная толерантность к глюкозе. По мере исследования МС были выявлены дополнительные факторы, усугубляющие развитие атеротромбоза, в том числе повышенный уровень в крови фибриногена, мочевой кислоты, ингибитора тканевого активатора плазмино-гена и др.
Поскольку инсулинорезистентность тканей является одной из главных патогенетических причин развития сахарного диабета 2 типа, то при нем часто имеются сочетания компонентов МС, в частности характерная для него дислипидемия. Метаболический синдром в 3—4 раза повышает риск острых эпизодов и смерти от ИБС, в 2—3 раза — риск мозгового инсульта, в 10—20 раз риск окклюзивных заболеваний периферических артерий [3]. При этом среди населения МС встречается довольно часто [4], поэтому актуальным встал вопрос о специфической тактике его коррекции для профилактики не только сахарного диабета 2 типа, но и ССЗ, обусловленных атеросклерозом.
Как свидетельствуют результаты ряда проведенных исследований, профиль эффектов микронизирован-ного фенофибрата оптимально соответствует тому, что требуется для коррекции атерогенных факторов МС, в первую очередь его специфической дислипопротеи-демии [5, 6, 7]. Микронизированный фенофибрат снижает ТГ максимально (на 32—53% ) при их высоком уровне, т. е. при 11в и IV типах ГЛП, а при нормальных и погранично повышенных уровнях ТГ — при На типе ГЛП — на 15—43%. Повышение ХС ЛВП под действием фибрата варьирует от 2 до 34%, в зависимости от их исходного уровня: чем ниже уровень ХС ЛВП, тем выше эффект. По данным разных исследований, повышенный ХС снижается на 17—27%, ХС ЛНП — на 17—35%. Микронизированный фенофибрат оказывает антиатерогенное действие на содержание аполипопротеинов, снижая атерогенные апо В на 6—30%, наследственно детерминированную форму ЛП(а) на 7—23% и повышает антиатерогенные апо А! и АН на 5—23%. Кроме того, микронизированный фенофибрат снижает содержание в крови таких компонентов МС, как фибриноген (на 7—23%) и мочевую кислоту (до —30%).
Таким образом, многосторонние эффекты микро-низированного фенофибрата, обусловленные тем, что он является мощным агонистом ядерного рецептора РРАЯа, дифференцированно соответствуют целям коррекции ДЛП и других метаболических нарушений, сопряженных с инсулинорезистентностью при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа.
По поводу клинической эффективности Липантила 200 М следует привести ряд исследований, хотя их меньше, чем проведено со статинами. Эти исследования, небольшие по объему, начались с конца 80-х и
начала 90-х годов прошлого века. Так при ангиогра-фическом исследовании влияния фенофибрата на степень сужения бедренной артерии была показана ее регрессия на 11% [8]. В небольшом ангиографическом исследовании: применение фенофибрата в течение 21 месяца у больных с атероматозным поражением коронарных артерий сердца — было выявлено значимое уменьшение площади атероматозных сужений и более частая их регрессия по сравнению с группой, получавшей только гиполипидемическую диету [9].
Ангиографически документированное исследование DAIS стало решающим в отношении доказательства способности микронизированного фенофибрата замедлять прогрессирование атеросклеротических сужений коронарных артерий у больных сахарным диабетом 2 типа [10, 11, 12].
Для сахарного диабета 2 типа, как было указано выше, нехарактерно значительное повышение ХС ЛНП. Несмотря на это, риск развития ССЗ, связанный с атеросклерозом, в первую очередь КБС, у больных сахарным диабетом значительно выше: в 2—4 раза, чем в общей популяции [13,14]. В проспективном исследовании сахарного диабета, проведенном в Великобритании (UKPDS) была выявлена ассоциация между уровнем глюкозы в крови и риском макроваскулярных и микроваскулярных ССЗ, включая КБС [15]. Однако и при метаболическом синдроме, который является предиктором сахарного диабета 2 типа, также значительно повышен риск развития КБС [16]. Описан ряд сходных механизмов развития МС и сахарного диабета 2 типа, включая инсулинорезистентность и специфическую ДЛП [17]. Но даже при значительно меньшем, чем у фибратов, действии статинов на уровни ТГ и ЛВП при сахарном диабете типа 2, статины оказывают действие по снижению риска осложнений и смертности от КБС не менее, а даже более выраженное, чем в общей популяции [18] (см. табл.).
Первым исследованием, специально запланированным для изучения влияния лечения дислипидемий микронизированным фибратом на развитие ангиогра-фических проявлений коронарного атеросклероза и риска острых эпизодов КБС у больных сахарным диабетом 2 типа (первичные задачи) было международное, проведенное в странах Европы и Канаде, плацебо контролируемое, двойное слепое исследование DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) [10,11,12]. Вторичными задачами исследования DAIS было охарактеризовать действие микронизированного фено-фибрата на уровень ряда липидных показателей у больных диабетом 2 типа, а также безопасность его применения. В исследование были включены 418 больных сахарным диабетом 2 типа в возрасте 40—65 лет. Диагноз ставился на основании следующих показателей:
- глюкоза натощак в плазме > 7,8 ммоль/л, в капиллярной крови > 6,7 ммоль/л, или
- уровень глюкозы через 2 ч после перорального приема 75 г глюкозы в плазме крови > 11,1 ммоль/л, в капиллярной крови > 10,1 ммоль/л, или
- диагноз сахарного диабета 2 типа в стадии компенсации, без кетоацидоза.
3
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2007
4
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2007
диаметр просвета Плацебо
сегмента
Фенофибрат Изменение ангиографических значений (от исходных)
Рис.1. Терапия микронизированным фенофибратом снижает прогрессирование коронарного атеросклероза (исследование DAIS)
Исходный уровень липидов был одинаковым в группе активного лечения фенофибратом (n=207) и в группе контрольной, получавшей плацебо (n=211). Уровень общего XC составлял в среднем около 5,5 ммоль/л, ТГ — 2,6 ммоль/л, XC ЛНП — 3,4 ммоль/л, XC ЛВП — около 1 ммоль/л. Группы не различались по половому составу, возрасту, количеству курильщиков. Примерно половина пациентов имела в анамнезе KБC. Период лечения составил в среднем 3,2 года.
До и после лечения всем пациентам было проведено коронаро-ангиографическое исследование с определением трех параметров поражения коронарных артерий сердца:
- средний диаметр просвета сосуда в пораженном сегменте;
- минимальный диаметр просвета сосуда в наиболее узком месте пораженного сегмента;
- процент диаметра просвета сосуда в точке максимального стеноза от диаметра нормального участка сосуда, принятого за 100%.
В результате проведенного лечения микронизиро-ванным фибратом по сравнению с группой плацебо значимо снизился уровень в плазме крови ТГ на 30%, общего XC — на 9,8%, XC ЛНП — на 5%, уровень XC ЛВП достоверно увеличился на 7%.
Частота побочных эффектов не различалась в группе лечения фенофибратом и плацебо и была очень низкой.
При анализе ангиографических конечных точек в группе, получавшей фенофибрат, было выявлено достоверно меньше на 40% сужения минимального диаметра просвета сосуда на месте наибольшего стеноза. Прогрессирование процента стеноза в группе лечения фенофибратом было на 42% меньше, чем в группе плацебо (рис. 1). Хотя дизайн исследования DAIS не был рассчитан на анализ клинических конечных точек, но сумма всех случаев смертей, инфарктов миокарда, числа транслюминальной коронарной ангиопластики, аортокоронарного шунтирования в группе, принимавшей фенофибрат, была на 23% меньше, чем в группе плацебо (рис. 2). Эта цифра
была сходной с данными, полученными в подгруппах с диабетом 2 типа в больших клинических программах с использованием правастатина: CARE [19], LIPID [20], гемфиброзила: VA-HIT [21].
Результаты исследования DAIS указали на то, что:
- спектр липидов сыворотки крови должен быть определен у всех больных сахарным диабетом 2 типа;
- ДЛП у больных диабетом 2 типа необходимо лечить, даже если отклонения в уровне липидов не резко выражены;
- если оздоровление стиля жизни и контроль гликемии не приводят к достижению целевых уровней липидов, показано медикаментозное лечение ДЛП при диабете;
- для лечения ДЛП, свойственной сахарному диабету 2 типа, адекватен микронизированный фенофиб-рат, который не только корригирует ряд проявлений ДЛП, но и ведет к снижению прогрессирования атеросклеротических поражений коронарных артерий.
Результаты исследования FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes).
Самое большое международное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование действия фибратов при сахарном диабете 2 типа было проведено в 63 госпиталях Австралии, Новой Зеландии и Финляндии с микронизированным фенофибратом и называлось Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) [22].
Уровни липидов в плазме крови мониторировались, начиная с 4 месяцев исследования. В группе, принимавшей фенофибрат, в этой точке уровень общего ХС снизился на 11%, ХСЛНП — на 12%, общих ТГ — на 29%, а уровень ХС ЛВП повысился на 5%. Было обнаружено действие фенофибрата и на уровни основных аполипопротеинов: повышение апо AI на 3,9% и апо AII на 28%, при снижении основного апобелка ЛНП и ЛОНП — апо В на 13,6%.
При этом не было получено достоверности в снижении на 11% первичной конечной точки, т. е. суммарной частоты смертельных и несмертельных острых эпизодов КБС. Причиной этого могло быть в 2 раза
Таблица Снижение смертности от ИБС у лиц без диабета и больных сахарным диабетом 2 типа
Исследование Диабет n Разница препарат: плацебо
4S (Pyorala K et al.Diabetes Care, Нет 4242 -42%
1997,20:614-620) Да 202 -35%
HPS (Lempiainen P et al. Нет 14573 -16%
Circulation, 1999, 100:123-128) Да 5963 -19%
VA-HIT (Robins S.,Current opin. Нет 1748 -1%
in lipidol. 2003, 14:1-14) Да 769 -39%
более частое применение в группе плацебо «других» гиполипидемических средств, в основном статинов — в 17% случаев против 8% случаев в группе лечения фенофибратом (р<0,0001). Огатистический анализ результатов (с использованием регрессионного анализа ^кса), с введением поправки на различную частоту применения статинов в группах, получавших фено-фибрат и плацебо, привело к увеличению различия между частотой суммарного показателя острых эпизодов ИБC в группе лечения фенофибратом против плацебо до —19% (р=0,01), общей частоты острых эпизодов CCЗ — на 15% (р=0,004). В группе фенофибрата достоверно снизились частота госпитализаций по поводу стенокардии на 18% и частота нетравматических ампутаций на 38%. Cреди пациентов без предшествующих CCЗ, общая частота острых эпизодов CCЗ достоверно снизилась на 19%, для пациентов, имевших CCЗ, не произошло изменений в частоте этого показателя. По другим отдельным вторичным конечным точкам, включая инсульты, смертельные сердечно-сосудистые эпизоды, смертность в связи с ИБ^ а также общую смертность, значимых различий между группами, получавшими фенофибрат и плацебо, не выявлено.
Достоверно больший эффект на общую частоту сердечно-сосудистых эпизодов фенофибрат оказывал у более молодых пациентов, т. е. моложе 65 лет.
В комментариях по материалам результатов исследования FIELD, представленных на Kонгрессе Aмерикaнской ассоциации сердца в ноябре 2005 г. в Далласе (Техас, CШA), один из крупнейших липидо-логов мира A. Gotto говорил о том, что особый интерес представляет подгруппа с комбинированным лечением фенофибратом и статинами, которая не дала нежелательных явлений, подобно ранее описанным для комбинаций безафибрата и гемфибролиза со ста-тинами. По его мнению, все пациенты с диабетом, подобные тем, что участвовали в исследовании FIELD, должны получать статины, а те из них, которые имеют повышенный уровень ТГ или не имеют каких-бы то ни было проявлений CCЗ, или имеют проявления MC, или не достигли повышения XC ЛВП, нуждаются в их комбинации с фенофибратом.
При оценке эффективности применения фено-фибрата у больных диабетом 2 типа необходимо подчеркнуть выявленную способность фенофибрата статистически значимо и выражено снижать на 30%
(р<0,001) частоту применения лазерной терапии ретинопатии, что отражает замедление прогрессирования ретинопатии. Также было зарегистрировано снижение альбуминурии, т. е. меньшее прогрессирование и большую регрессию альбуминурии (р<0,002), что свидетельствовало об уменьшении прогрессирования почечных поражений. Эти эффекты фенофибрата очень важны для улучшения прогноза течения диабета 2 типа и снижения микрососудистых осложнений сахарного диабета.
Фенофибрат показал хорошую переносимость: к концу клинического исследования препарат был отменен у сходного числа пациентов двух групп: у 950 (19%) пациентов, получавших плацебо, и у 954 (20%) пациентов из группы фенофибрата. Большинство случаев выбытия были обусловлены общим ухудшением состояния здоровья, отклонениями лабораторных показателей, отзывом согласия и незначительно выраженными побочными эффектами препарата, частота которых оказалась сходной в группах фенофибрата и плацебо. У 1-го пациента из группы плацебо и у 3 пациентов из группы фенофибрата были выявлены проявления рабдомиолиза, но они постепенно исчезли при отмене лечения. Эти случаи не были связаны с приемом статинов. Прием фенофибрата был ассоциирован с увеличением риска панкреатита, однако общее количество случаев было незначительным: 40 (0,8%) против 23 (0,5%) в группах фенофибрата и плацебо, соответственно. В группе фенофибрата было замечено некоторое повышение риска тромбоэмболии легочной артерии —1,1% против 0,7% в группе плацебо. Других значимых нежелательных эффектов не наблюдалось.
В программе FIELD в подгруппе больных с МС не было выявлено какого-либо лучшего эффекта фено-фибрата по сравнению со всей группой пациентов, включенных в исследование. Это не согласуется с данными ранее проведенных исследований с другими фибратами (WHO study, Helsinki Heart Study, BIP study, VA-HIT) [23], в которых была выявлена большая их эффективность по снижению показателей ССЗ в подгруппах с компонентами метаболического синдрома или сахарного диабета. Это различие может быть связано, во-первых, с тем, что в исследовании FIELD все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и, соответственно, инсулинорезистентность; во-вторых, с особенностями спектра липопротеидов: в исследовании FIELD средний уровень ХС ЛВП был довольно высок (в среднем, 1,10 ммоль/л). Более выраженное снижение общей частоты сердечно-сосудистых эпизодов было достигнуто в подгруппах со сниженным ХС ЛВП и с сочетанием сниженного уровня ХС ЛВП и повышенного уровня ТГ. С исходно высоким уровнем ХС ЛВП связан и довольно малый его прирост: на протяжении всего исследования он колебался от +5% до
5
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2007
6
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2007
£ 25 —
ю
о
о
(С
I-
о
I—
о
(С
т
* Число пациентов по крайней мере с одной из клинических конечных точек, включая смерть, инсульт, инфаркт миокарда, госпитализацию по причине стенокардии, а также аорто-коронарное шунтирование
** Несмотря на то, что оценка клинических событий в исследовании DAIS изначально не предполагалась, оно продемонстрировало явную тенденцию к их снижению (различия недостоверны)
| | Плацебо | | Фенофибрат
Рис. 2. Терапия микронизированным фенофибратом снижала число клинических событий на 23%* +2% к его концу, что также может быть одной из при-
чин недостоверности снижения частоты первичной конечной точки, обусловленной, по всей вероятности, недостаточностью снижения развития коронарного атеросклероза (или атеротромбоза) в группе фенофиб-рата по сравнению с группой плацебо. Тем более что фибраты имеют антикоагулянтные свойства [24].
Надо отметить, что в ряде рандомизированных контролированных клинических исследований, ставивших задачу определить эффективность снижения острых эпизодов ССЗ не была достигнута цель снижения первичных конечных точек, включающих коронарную смертность и несмертельный инфаркт миокарда. К таким программам относится PROactive study [25] — программы, в которой исследовалась эффективность пиоглитазона — агониста PPARy у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, а также IDEAL study [26] — исследовании, в котором изучались клинические эффекты двух статинов: симваста-тина в стандартных дозах (20 и 40 мг/день) и аторва-статина в дозе (80 мг/день) у пациентов с манифестированной, но стабильной КБС.
Однако в исследовании FIELD, как и в программах PROactiv и IDEAL, было выявлено значительное положительное действие на ряд вторичных конечных точек, таких как общая смертность, несмертельный инфаркт миокарда, мозговой инсульт, операции рева-скуляризации. При обсуждении этих результатов ряд ученых высказывали мысль, что это могло быть связано с тем, что первичные точки в этих исследованиях, включая и FIELD, были выбраны не достаточно корректно, они не соответствовали мощности, длительности исследования, характеру заболеваемости ССЗ включенных пациентов. Однако эти исследования дали большую информацию о природе ССЗ у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или метаболическим синдромом.
В ряде больших рандомизированных, плацебо-кон-тролируемых исследований со статинами было выявлено снижение на 25—85% коронарных эпизодов и общей смертности во вторичной профилактике, т. е. у больных ИБС. Именно поэтому, очевидно, в 2 раза большая частота применения статинов, назначенных вне рамок исследования FIELD в группе плацебо,
маскировала разницу по коронарным эпизодам между группой фенофибрата и плацебо.
Из данных исследования FIELD можно сделать заключение, что в первичной профилактике ССЗ у больных диабетом 2 типа без повышенного ХС ЛНП фенофибрат может быть альтернативой статинам для того, чтобы предупредить развитие макро- и микро-сосудистых эпизодов. Но во вторичной профилактике острых событий, связанных с ССЗ, у больных диабетом 2 типа, уже имеющих проявления ССЗ, преимущественно ИБС, целесообразно начинать липид-корригирующую терапию со статинов. Остается под вопросом, в каких случаях можно достигнуть дополнительных успехов и каковы будут эти успехи при добавлении к статинам фенофибрата. Безопасность такой комбинации показана в исследовании FIELD. Ответ на этот вопрос может дать исследование ACCORD (Action to Control Cardiovaskular Risk in Diabetes), в котором все включенные 10 000 больных диабетом 2 типа принимают как базовую терапию симвастатин. Половина из них рандомизирована в группу, получающую фенофибрат, другая половина — плацебо. Результаты исследования ACCORD будут получены в 2009 г.
Отсутствие в исследовании FIELD значимых преимуществ в профилактике развития ССЗ при лечении фенофибратом больных диабетом 2 типа с набором компонентов МС натолкнула на мысль об исследовании эффектов комбинации фенофибрата с метформином, обладающим корригирующим влиянием на инсулинорезистентность. Было проведено рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование [27] с целью ответить на вопрос, будет ли комбинация фенофибрата с мет-формином нормализовать компоненты МС более эффективно, чем монотерапия каждым из них. Исследование проведено на 683 пациентах 18—75 лет с МС по критериям Американской национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), т. е. при наличии > 3 критериев, включая > 2 биохимических отклонений. Пациенты рандомизированы на 7 подгрупп, получавших комбинацию фенофибрата и метформина в разных дозах, монотерапию каждым из них или плацебо в течение 3 меся-
цев. Нормализацией считали отсутствие биохимических отклонений, входящих в критерии через 3 месяца терапии. Наибольший процент нормализовавших биохимические критерии метаболического синдрома
— 17,4% оказалось в группе, получавшей комбинацию фенофибрата (в дозе 160 мг/день) с метформином (в дозе 1700 мг/день), тогда как при монотерапии фено-фибратом в той же дозе частота указанной нормализации была достоверно ниже и составила 5,8%, а при монотерапии метформином —5,0%. Оказавшаяся наилучшей комбинация фенофибрата с метформи-ном привела к нормализации уровня глюкозы натощак у 39,4% пациентов, ТГ — у 55% и ХС ЛВП — у 35%. Клиническую эффективность такой комбинированной терапии метаболического синдрома в отношении профилактики развития ССЗ и сахарного диабета 2 типа предстоит еще изучить.
В настоящее время абсолютно ясно, что патогенез ССЗ, связанный с атеросклерозом и и атеротромбозом, многофакториален, и должен быть глобальным подход к их профилактике и лечению. Очевидно, нельзя надеяться на то, что будет найдено одно магическое средство для профилактики заболеваний, связанных с атеросклерозом. Комбинированная терапия, которая доводит все имеющиеся индивидуальные риск-факторы до целевых уровней, по-видимому, является лучшим подходом в настоящее время. Результаты значительного количества исследований свидетельствуют о том, что микронизированный фенофибрат должен занять одно из ключевых мест такой комбинированной профилактики ССЗ, обусловленной атеротромбозом, при различных состояниях высокого риска, в том числе при комбинированных ДЛП, связанных с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа.
Литература
1. Haffner SM., Reexamining the risks of coronary artery disease. Drug Benefit Trends 2001;13 Supll A: S5-S14.
2. Reaven GM. Role og insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1602.
3. Donahue RP, Orchard J. Hyperinsulinemia and insulin resistense associations with cardiovascular risk factors and disease. Cardiovasc Risk Factors 1993;1: 12-18.
4. Vckeigue PM. Epidemiology of the insulin resistence syndrome in South Asians and Europeans. Cardiovasc Risk Factors1993; 3: 27-35.
5. Adkins JC, Faulds D. Micronised fenofibrate. A review of its pharmacodynamic properties and clinical efficacy in the management of dyslipidaemia. Drugs 1995; 54 (4): 615-63
6. Fruchart JC, Brewer HB, Leitersdorf E. Consesus for use of fibrates in the treatment of dyslipoproteinemia and coronary heart disease. Am J Cardiol 1998; 81: 912-916.
7. Batfour JA, Mc.Tavish D, Heel RC. Fenofibrate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in dyslipilaemia. Druds 1990;40: 260-290.
8. Erikson U., Hulmius G., Hemmingsson A et al. Repeart femoral arteriography in hyperlipidemic patients, a study of progression and regression of atherosclerosis. Acta Radiol 1988; 29: 303-309.
9. Hahmann H, Bunte I, Helwig N et al. Progression and regression of minor coronary arterial narrowings by quantitative avgiografy after fenofibrate therapy. Am J Cardiol 1991; 67:957-961.
10. Mc Laughlin PR, Gladstone P, The Diabetes Atherosclerosis intervention Study (DAIS): quantitative coronary angiographic analysis of coronary artery atherosclerosis. Catheter Cardiovasc Diagn 1998; 44: 249-256.
11. Steiner G. Coronary artery disease in diabetes: results of the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Drug Benefit Trends 2001; 13 Suppl.A: S15-S21.
12. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary artery disease in type 2 diabetes: a randomised study. Lancet 2001; 357: 905-910.
13. Haffner SM, Lehto S, Ronnenaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-234.
14. Malmberg K. Yusuf S. Gerstein HC. et al. Impact of diabetes on long-term prognosis in patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: results of the OASIS (Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes). Registry. Circulation 2000; 102: 1014-1019.
15. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Assotiation of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-412.
16. Haffner SM, Mykkanen L, Festa A et al. Insulin-resistant prediabetic subjects have more atherogenic risk factors than insulin-sensitive prediabetic subjects: implications for preventing coronary heart disease during the prediabetic state. Circulation 2000; 101: 975-980.
17. Grundy SM. Small LDL, atherogenic dyslipidemia, and the metabolic syndrome. Circulation 1997; 95: 1-4.
18. Haffner SM, Alexander CM, Cook TL et al. Reduced coronary events in simvastatin-treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired fasting glucose levels: subgroup analysis in the Scandinavian Survival Study. Arch Intern Med 1999; 159: 2661- 2667.
19. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. For the Cholesterol And Recurrent Events trial investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. N Engl J Med 1996; 335: 1001-1009.
20. Tonkin AM, Colquhoun D, Emberson J et al. Effects of pravastatin in 3 260 patients with unstable angina: results from the LIPID study. Lancet 2000; 355; 1871-1875.
21. Rubins HB, Robins SJ, Collins D et al. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease. Subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs High-density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT). Arch Intern Med 2002; 162: 2597-2604.
22. The FIELD investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitas (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet.2005:366:1849-1861.
23. Chapman MJ. Fibrates: therapeutic review. Br J Diabetes Vasc Dis 2006; 6: 11-20.
24. Schonfeld G. The effects of fibrates on lipoprotein and hemostatic coronary risk factors. Atherosclerosis 1994; 111: 161-174.
25. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial in macroVascular Events): a randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-1889.
26. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (LDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:2437-2445.
27. Kastelein JJ, on behalf of the fenofibrate/metformin study group. Normalization of metabolic syndrome using fenofibrate, metformin or their combination. Circulation 2005; 112 (Suppl): Abstract 3878.
7
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 4'2007
