CC BY
36
ЛИТЕРАТУРА 5. Demir B. Alcohol withdrawal and carbamazepine /
1. Арльт А. В. Влияние предуктала и триметазидина на мозго- B. Demir, B. Ulug // Psychiatry Res. - 2002. - № 115 (3). -
вой кровоток / А. В. Арльт, Али М. Салман, М. Н. Ивашев // Фарма- P. 115-125.
ция. - 2007. - № 2. - С. 32-34. 6. Taber K. H. Pharmacological treatment of alcohol intoxication /
2. Регистр лекарственных средств России. РЛС / Под редакци- K. H. Taber, R. A. Hurley // The Journal of neuropsychiatry and clinical
ей Ю. Ф. Крылова. - М., 2007. - 1438 с. neurosciences. - 2000. - № 12 (2). - P. 173-176.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) 7. Schulteis G. Prospects for a rational pharmacotherapy of
изучению новых фармакологических веществ / Под редакцией alcoholism / G. Schulteis, J. Liu // Alcohol. - 2006. - № 39 (1). -
В. П. Фисенко. - М., 2000. - 398 c. P. 21-28.
4. Beulens J. W. Pharmacotherapies for alcoholism / J. W. Beulens,
E. B. Rimm // Annals of internal medicine. - 2007. - № 146 (1). - Поступила 10.08.2009
P. 10-19.
Т. А. петропавловская1, О. А. ТАРАН1, И. л. ЧЕРЕДНИК1, Ю. Р. шЕйХ-ЗАДЕ1, с. к. богус2, о. а. дольская2, п. а. галенко-ярошевский2
антиаритмическая эффективность анилокаина
И производного ИНдолА SBT-151
при экспериментальной фибрилляции желудочков
Кафедра нормальной физиологии1, кафедра фармакологии2 Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 8 918 2940303
В экспериментах на наркотизированных животных (кошки, крысы) выявлено антиаритмическое влияние анилокаина и производного индола SBT-151 при фибрилляции желудочков, вызываемой электрической стимуляцией миокарда или внутривенным введением кальция хлорида. Предполагаемым механизмом антиаритмического эффекта анилокаина и SBT-151 можно считать их кардиотропное влияние в виде угнетения входящих ионных токов в кардиомиоцитах желудочков.
Ключевые слова: анилокаин, производное индола SBT-151, фибрилляция желудочков, антиаритмическое влияние.
т. A. PETRoPAVLoVSKAYA1, o. A. TARAN1,I. L. CHEREDNIK1, Yu. R. SHEIKH-ZADE, S. K. Bogus2,
о. a. dol'skaiy2, p. a. galenko-yaroshevsky2
ANTIARRHYTHMIC EFFICIENCY OF ANILOCAIN AND INDOLE DERIVATIVE SBT-151 AT EXPERIMENTAL VENTRICULAR FIBRILLATION
Chair of normal physiology1, chair of pharmacology2 of Kuban State Medical University,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedina Str., 4, tel. 8 918 2940303
In experiments on anesthetized animals (cats, rats) the antiarrhythmic influence of anilocain and indole derivative SBT-151 at ventricular fibrillation, caused by electrical stimulation of myocardium or by intravenous introduction of calcium chloride was revealed. It is possible to consider as the supposed mechanism of anilocain and SBT-151 antiarrhythmic effect their cardiotropic influence as a suppression of the incoming ion currents in ventricular cardiomyocytes.
Key words: anilocain, indole derivative SBT-151, ventricular fibrillation, antiarrhythmic effect.
Введение
Ранее в экспериментах на кошках нами показано [6, 7], что обладающие местно-анестезирующей активностью анилокаин (2-броманилид-3-диэтиламинопропановой кислоты гидрохлорид) [5] и производное индола SBT-151 (лабораторный шифр) [1] проявляют при нейрогенной фибрилляции предсердий выраженное анти-аритмическое действие, развивающееся в результате резкого вагоингибирующего и умеренного кардиотроп-ного эффектов.
В связи с этим целью настоящей работы явилось изучение антиаритмического влияния анилокаина и соединения SBT-151 на фибрилляцию желудочков, вызываемую электрической стимуляцией миокарда или внутривенным введением кальция хлорида.
Методика исследования
Эксперименты с моделированием фибрилляции желудочков, вызываемой электрической стимуляцией сердца, проводились на наркотизированных пен-тобарбиталом (40,0 мг/кг, внутривенно) кошках (п=20) обоего пола массой 2,5-3,5 кг. С помощью аппарата «Лада-МТ» (Россия) производилась искусственная вентиляция легких кислородно-воздушной смесью в соотношении 1:1 из расчета 130-150 мл/мин/кг. Температура тела животных поддерживалась на уровне 37° С путем внешнего подогрева. Для контроля газового состава крови использовался газоанализатор Согтпд-165 (Великобритания). Напряжение О2 в артериальной крови поддерживалось на уровне выше 90 мм рт. ст., а рН - в пределах 7,35-7,45. Левая бедренная вена катетеризировалась для последующего введения
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009 УДК 612.172.2/.3:615.22.03
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009
вещества, правая бедренная артерия - для регистрации артериального давления электроманометром. Всем животным производилась перикардотомия. Биполярные электроды с межэлектродным расстоянием 5 мм вводились в миокард правого желудочка, раздражение которого осуществлялось с помощью электростимулятора HSE Stimulator II (Германия). Порог фибрилляции желудочков определялся нарастающим по амплитуде сканированием уязвимого периода серией прямоугольных импульсов (20 импульсов в пачке, длительность - 4 мс, частота - 50 Гц). Дефибрилляция желудочков производилась с помощью одиночного разряда электрического тока (1,5 кВ), подаваемого на миокард от аппарата ДИ-03 (Россия). Для регистрации ЭКГ использовался электрокардиограф ЭЮТ-04 (Россия), для визуального контроля событий - четырехканальный осциллоскоп фирмы «Elema-Simiens» (Швеция). Анилокаин (n=10) или соединение SBT-151 (n=10) вводились внутривенно в дозе 5,0 мг/кг с последующей поддерживающей инфузией вещества (0,56 мг/кг/мин).
Хлоридкальциевая модель фибрилляции желудочков воспроизводилась на наркотизированных этами-нал-натрием (50,0 мг/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах обоего пола массой 180-200 г, которым в хвостовую вену вводился кальция хлорид в дозе 250,0 мг/кг в виде 10%-ного раствора. Анилокаин или соединение SBT-151 в дозах 2,5; 5,0; 7,5; 10,0; 15,0; 20,0 мг/кг (для каждой дозы n=10) вводились внутривенно за 2 мин до инфузии кальция хлорида. ЭКГ регистрировалась во II стандартном отведении с помощью электрокардиографа ЭЮТ-04 (Россия). За критерий антиаритмического эффекта принималось процентное уменьшение случаев летальной фибрилляции желудочков.
Полученные результаты обрабатывались статистически с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки (±m) и показателя достоверности различий (р) [2].
результаты исследования и их обсуждение
На модели аритмии, вызванной электрической стимуляцией сердца кошек, исходный порог электрической фибрилляции желудочков для интактного миокарда в обеих сериях опытов составлял 1,8±0,3 мА. После инфузии анилокаина порог электрической фибрилляции резко увеличивался - до 94,0±4,0 мА, что превышало исходное значение минимальной силы тока более чем в 50 раз (р<0,05). Производное индола SBT-151 также обнаруживало антиаритмическую активность, проявлявшуюся в увеличении минимальной интенсивности тока до 22,0±2,50 мА (р<0,05 по сравнению с исходной величиной).
У крыс контрольной группы (п=10), в хвостовую вену которых вводили кальция хлорид, незамедлительно развивались тяжелые нарушения сердечного ритма, повлекшие гибель всех подопытных животных. Предварительное введение анилокаина в дозах 2,5; 5,0 и 7,5 мг/кг не предотвращало развития тяжелых нарушений сердечного ритма, закончившихся летальной фибрилляцией желудочков в 100% случаев (рисунок).
В то же время антиаритмическая активность анило-каина начинала проявляться в дозе 10,0 мг/кг, предупреждая летальную фибрилляцию желудочков у 60% крыс. После предварительного введения анилокаина в дозе 15,0 мг/кг летальные нарушения сердечного ритма развивались только у 20% животных, получавших кальция хлорид. При увеличении дозы анилокаина до 20,0 мг/кг случаев летальной аритмии сердца после инфузии кальция хлорида зарегистрировано не было.
Предварительное введение производного индола SBT-151 в дозах 2,5-10,0 мг/кг также не предотвращало гибели животных в результате введения высокой дозы кальция хлорида. Антиаритмическая активность соединения SBT-151 проявлялась лишь в дозе 15,0 мг/кг, снижая летальную фибрилляцию желудочков до
100%
80%
60%
40%
20%
0%^
контроль
Н Анилокаин IIISBT-151
Динамика хлоридкальциевой фибрилляции желудочков после введения разных доз анилокаина и производного индола SBT-151. По оси абсцисс - доза веществ (мг/кг), по оси ординат - количество крыс с летальной фибрилляцией желудочков.
* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой
60%. Увеличение дозы SBT-151 до 20,0 мг/кг предупреждало гибель 80% крыс.
Таким образом, нами обнаружена антиаритмическая активность анилокаина и производного индола SBT-151 на моделях сердечных аритмий, в основе которых лежит создание искусственного «эктопического очага возбуждения» либо модификация ионных каналов в мембране миокардиальных клеток [3, 4, 8]. На основании вышеизложенного предполагаемым механизмом анти-аритмического эффекта анилокаина и SBT-151 можно считать их кардиотропное влияние в виде угнетения входящих ионных токов в кардиомиоцитах желудочков. Как известно, избыток кальция хлорида провоцирует аритмии сердца через усиление и пролонгирование входящих ионных токов. В связи с этим противофиб-рилляторный эффект изученных веществ может быть обусловлен ограничением поступления Са2+ в клетку либо увеличением эффективности работы Са2+-насо-сов, удаляющих избыток Са2+ из цитоплазмы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бгуашева Б. А., Варлашкина И. А., Галенко-ЯрошевскийП. А. и др. Местно-анестезирующая активность производных индола SBT-151 и SBT-818 в условиях обезболивания проводниковым и эпидуральным методами // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2007. -Приложение 3. - С. 142-145.
2. Гланс С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. -М.: Практика, 1998. - 459 с.
3. Гренадер А. К. Антиаритмики - блокаторы ионных каналов. Механизмы действия и структура. - Пущино: ОНТИ НЦБИ АН СССР, 1987. - 63 с.
4. Каверина Н. В., Бердяев С. Ю., Кищук Е. П., Пасхина О. Е. В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМН проф. Р. У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Изд-во Медицина», 2005. - С. 421-437.
5. Панцуркин В. И., Алексеева И. В. Анилокаин, поиск, свойства. Начальный опыт применения лекарственных форм в медицинской практике. - Пермь: ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», 2006. - 174 с.
6. Петропавловская Т. А., Чередник И. Л., Шейх-Заде Ю. Р. и др. Роль нейрогенного звена в механизме антиаритмического влияния анилокаина // Кубанский научный медицинский вестник. -2009. - Т. 106, №1. - С. 83-87.
7. Чередник И. Л., Шейх-Заде Ю. Р., Таран О. А. и др. Мембра-нотропное звено антиаритмического влияния производного индола SBT-151 // Кубанский научный медицинский вестник. - 2009. -Т. 106. № 1. - С. 127-132.
8. PeperK., Trautwein W. The effect of aconitine on the membrane current in cardiac muscle // Pflugers Arch. - 1967. - V. 296. -P. 328-336.
Поступила 15.09.2009
Т. А. петропавловская1, И. л. ЧЕРЕДНИК1, Ю. Р. ШЕЙХ-ЗАДЕ1, С. К. БОГУС2, О. А. ДОЛЬСКАЯ2, П. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ2
сравнительная характеристика антиаритмического влияния
анилокаина ИлидоКАИНА при нейрогенной фибрилляции предсердий
Кафедра нормальной физиологии1, кафедра фармакологии2 Кубанского государственного медицинского университета,
Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. 8 918 2940303
В условиях нейрогенной фибрилляции предсердий у кошек обнаружено антиаритмическое действие анилокаина, в большей степени обусловленное его ваголитическим, а не кардиотропным влиянием. Анилокаин имеет существенное преимущество по сравнению с лидокаином в выраженности и продолжительности антиаритмического эффекта.
Ключевые слова: анилокаин, лидокаин, нейрогенная фибрилляция предсердий, антиаритмический эффект.
T. A. PETROPAVLOVSKAYA1,I. L. CHEREDNIK1, Yu. R. SHEIKH-ZADE1,
S. K. BOGUS2, O. A. DOL'SKAIY2, P. A. GALENKO-YROSHEVSKY2
COMPARATIVE APPRAISAL OF АNTIARRHYTHMIC INFLUENCE OF ANILOCAIN AND LIDOCAIN AT NEUROGENOUS ATRIAL FIBRILLATION
Chair of normal physiology1, chair of pharmacology2 of Kuban State Medical University,
Russia, 350063, Krasnodar, Sedina Str., 4, tel. 8 918 2940303
It was revealed in conditions of neurogenous atrial fibrillation in cats that the antiarrhythmic effect of anilocain is more caused by its vagolytic, but not a cardiotropic effect. Anilocain has an essential advantage in comparison with lidocain in evidence and duration of the antiarrhythmic effect.
Key words: anilocain, lidocain, neurogenous atrial fibrillation, antiarrhythmic effect.
Введение
Анилокаин (2-броманилид-3-диэтиламинопропано-вой кислоты гидрохлорид) является местным анестетиком амидной группы, синтезированным в Пермской
государственной фармацевтической академии и рекомендованным Фармакологическим комитетом МЗ РФ к применению в медицинской практике [4]. По сравнению с лидокаином анилокаин обладает не только в 1,5 раза
Кубанский научный медицинский вестник № 8 (113) 2009 УДК 612.172.2.08:615.22.03
