CC BY
20
© О.Н. Липатов, Р.Р. Рахимов, А.В. Султанбаев, Р.Р. Абдеев, А.Ф. Бикметов, М.Р. Закареев, В.А. Сураваткин, 2020
УДК 616.33-006.6-033.2-08
АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ЖЕЛУДКА
О.Н. Липатов1,2, Р.Р. Рахимов1, А.В. Султанбаев1, Р.Р. Абдеев1, А.Ф. Бикметов1, М.Р. Закареев1, В.А. Сураваткин2
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа
ANTIANGIOGENIC THERAPY FOR METASTATIC GASTRIC CANCER
O.N. Lipatov12, R.R. Rakhimov1, A.V. Sultanbaev1, R.R. Abdeev1, A.F. Bikmetov1, M.R. Zakareev1, V.A. Suravatkin2
1Republican Clinical Oncological Dispensary, Ufa 2Bashkir State Medical University, Ufa
Рахимов Радмир Радимович — кандидат медицинских наук, врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ
450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73, корп. 1, тел. +7-917-731-33-75, e-mail: radmir-rr@mail.ru Rakhimov Radmir R. — PhD (Medicine), oncologist of the Republican Clinical Oncological Dispensary 73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, Russian Federation, 450054, tel. +7-917-731-33-75, e-mail: radmir-rr@mail.ru
Реферат
Цель исследования — отразить основные результаты лечения метастатического рака желудка рамуцирумабом с анализом эффективности и безопасности данного лечения.
Материал и методы. Произвели поиск публикаций в системе PubMed в период с 2014 по 2020 гг.
Результаты. В данном литературном обзоре представлены клинические случаи успешного лечения распространенного рака желудка, а также описаны основные побочные действия данного препарата, и методы уменьшения их проявления. Раскрыты редкие осложнения, требовавшие хирургических вмешательств.
Заключение. Проведенный литературный обзор подчеркивает эффективность применения комбинированного режима рамуцирумаба с паклитакселом у селективных пациентов с метастатическим раком желудка. Необходимо продолжить дальнейший поиск биомаркеров и прогностических маркеров эффективность данного препарата. Однако не следует забывать о побочных действиях и возможных серьезных осложнениях, требующих хирургической коррекции, данного режима противоопухолевой терапии.
Ключевые слова: рак желудка, рамуцирумаб, химиотерапия, таргетная терапия, антиангиогенная терапия. Abstract
The aim of this study is to reflect the main results of treatment of metastatic gastric cancer with ramucirumab with an analysis of the effectiveness and safety of this medication.
Material and methods. We searched for publications in the PubMed system since 2014 to 2020.
Results. This literature review presents clinical cases of successful treatment of advanced gastric cancer, as well as describes the main side effects of this drug, and methods for reducing their manifestation. Rare complications requiring surgical intervention have been disclosed.
Conclusion. This literature review highlights the effectiveness of the combined regimen of ramucirumab with paclitaxel in selective patients with metastatic gastric cancer. Further search for biomarkers and prognostic markers of the effectiveness of this medication should be continued. However, we should not forget about the side effects and possible serious complications that require surgical correction, this regimen of anticancer therapy.
Key words: gastric cancer, ramucirumab, chemotherapy, targeted therapy, аntiangiogenic therapy.
Введение
Рамуцирумаб — это полное человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G1 c высокой способностью связываться с рецепторами сосудистого эндотелиального фактора роста 2 (VEGFR-2) во внеклеточном домене, блокируя активацию рецептора и блокируя множество лиганд VEGF. В данной работе мы отразим результаты основных публикаций лечения ра-муцирумабом местастатического рака желудка. В Российской Федерации рак желудка находится на 5-м месте в структуре онкологических заболеваний. Он занимает второе место по частоте летальных исходов от злокачественных новообразований. Выявление новых прогностических факторов и биомаркеров эффективности терапии рамуцирумабом создает новые возможности лечения метастатического рака желудка. Поиск побочных действий проведенного лечения поможет предотвратить развитие тяжелых жиз-неугрожающих осложнений.
Цель исследования — анализ последних публикаций об эффективности и безопасности проведения лекарственной терапии рамуцирумабом при метастатическом раке желудка. Произведен поиск статей в базе данных PubMed c ключевыми словами «рак желудка», «рамуцирумаб» в период с 2014 по 2020 гг.
21 апреля 2014 г. FDA (США) разрешила применение рамуцирумаба в лечении рака желудка и кардиоэзофагеального рака во второй линии после проведенной терапией фторпиримидина-ми или платиносодержащими химиопрепарата-ми. Проведены два основных слепых рандомизированных исследования RAINBOW и REGARD, доказывающие эффективность и безопасность режима рамуцирумаб с паклитакселом при метастатическом раке желудка. Однако клинические исследования по изучению препарата рамуцирумаб не останавливаются. Ежегодно появляются новые данные.
Оценка риска осложнений и плюсы от проведенного лечения являются очень важным компонентом в принятии решения между пациентом и врачом у отобранных больных со злокачественными заболеваниями. Есть необходимость в минимизации токсичности, связанной с терапией, и в то же время максимизации эффективности
лечения. В начале нашей работы мы опишем результаты работ, которые исследовали побочные действия и осложнения терапии рамуцирумабом метастатического рака желудка.
Stephanie O. van der Woude c соавторами описали два клинических случая артериальной гипертензии после введения рамуцирумаба у пациентов с кардиоэзофагельаным раком. У обоих больных отмечено повышение артериального давления до 180 мм рт. ст. почти сразу после вливания рамуцирумаба. Артериальная гипер-тензия была резистентна к введению дексамета-зона. Существуют несколько теорий появления данного побочного действия. Первая, уменьшение микроциркуляторного русла, ведущее к увеличению резистентности периферического кровообращения. Вторая, снижение функции почек из-за повышенной чувствительности к хлориду натрия. Третья, изменение оксида азота (NO) ведущее к увеличению резистентности сосудистой стенки. Уменьшение проникновения NO описано как первая ступень в инициации артериальной гипертензии из-за ингибирования VEGF пути. Взаимодействие VEGFR2 c VEGF-A приводит к активации NO синтетазы, что способствует продукции NO. Уменьшение биодоступности NO быстро увеличивает резистентность сосудистой стенки, ведущую к повышению артериального давления. Уменьшение экспрессии эндотелиальной и нейронной NO синтетазы в почках было найдено и ингибирование активности NO привело к повышению артериального давления из-за ингибирования VEGF пути. Однако инфузия VEGF ведет к быстрой вазодилатации, причиной которой является синтез NO. Авторы данной публикации пришли к выводу, что артериальная гипертензия может лечиться препаратами донорами NO, например, изосорбидом динитратом [1].
Giandomenico Roviello нашел взаимосвязь артериальной гипертензией, ассоциированной с рамуцирумабом, и ответом на лечение у пациентов с метастическим раком желудка. В 26,5% случаев лекарственной терапии рака желудка развилась артериальная гипертензия. В 2,9% первой степени, 5,9% второй степени, 17,6% третьей степени. Медиана безрецидивной выживаемости у больных с артериальной гипертензией составила 6,7 месяцев в сравнении с пациентами без данного осложнения данный показатель был
4.5 месяцев. Медиана общей выживаемости в группе с артериальной гипертензией находилась на уровне 11,6 месяцев, когда в контрольной группе 7,2 месяца. Наибольший ответ на лечение был у пациентов с артериальной гипертензией 3 степени, где медиана безрецидивной выживаемости составила 7,8 месяцев, медиана общей выживаемости была 11,9 месяцев. Частота контроля опухолевого процесса составила 100% у пациентов с артериальной гипертензией 3 степени, когда данный показатель был 76,9% в контрольной группе. Авторы данной публикации пришли к выводу, что рамуцирумаб ассоциированная артериальная гипертензия 3 степени является независимым предиктором эффективности лечения и увеличения выживаемости пациентов с метастатическим раком желудка в терапии комбинацией рамуцирумаб с паклитакселом [2].
Naoki Fukuda на основании проведенного исследования пришел к выводу, что артериальная гипертензия, возникшая во время первых двух циклов терапии комбинацией рамуцирумаб с паклитакселом ассоциируется с более продолжительными безрецидивной (6,7 против 3,8 месяцев) и общей (15 против 7,3 месяцев) выжи-ваемостями. Частота объективных ответов была выше у больных с ранней артериальной гипер-тензией. В основной группе 63% по сравнению с контрольной группой 25%. N. Fukuda описал заключение, что ранняя артериальная гипертензия может быть предиктором лучшего результата терапией рамуцирумаба с паклитакселом при раке желудка [3].
Hiroki Ohara с соавторами описали клинический случай появления внутриопухолевой псевдоаневризмы печеночной артерии у больного с метастаитческим раком желудка. Пациенту со стадия IIIC была выполнена дистальная субтотальная резекция желудка с лимфодиссекцией в объеме D2. Больной получал препарат S-1 по 100 мг ежедневно после операции и дважды в день в течение 28 дней. Это лечение он продолжал один год. Через 1,5 года появился метастаз в 6 сегменте печени. Пациенту была прописана комбинация рамуцирумаба и паклитаксела в стандартных дозах. После 8 курсов были найдены новые метастазы в печени на КТ ОБП. Больному назначила ниволумаб в дозе 3 мг/кг дважды в неделю. Спустя 4 курса пациент обратился в
приемное отделение с гипотонией и тахикардией. На КТ ОБП была найдена внутриопухолевая псевдоаневризма печеночной артерии 6 сегмента печени в диаметре 9 мм. Произведена эмбо-лизация псевдоаневризмы печеночной артерии рентген-эндоваскулярно. Пациент успешно был выписан на 9 день. Авторы статьи полагают, что данное осложнение возникло в результате массивного некроза опухоли и стенки сегментарной печеночной артерии [4].
Esther Legaria Gaztambide описал первый слу-ч ай разрыва селезенки после л еч ени я рамуци-румабом у пациента с распространенным раком желудка. В первой линии лечения он получал хи-миопрепараты по схеме EOX. Позже перенес га-стрэктомию и получил рамуцирумаб с паклитакселом в адьюватном режиме. Он также получил 6 инъекций филграстима в время второй линии в течение одного месяца. Пациент обратился в приемное отделение через два дня после 12 курсов лечения комбинацией рамуцирумаб с пакли-таселом. На КТ ОБП найден разрыв селезенки и несостоятельность пищеводно-тонкокишечного анастомоза. Пациенту была выполнена спле-нэктомия, дренирование зоны несостоятельности анастомоза. Он также перенес два эпизода тромбоэмболии легочной артерии, позже выявлен перитонеальный канцероматоз. Больной получал симптоматическое лечение. Умер через несколько месяцев. Автор публикации не исключает, что введение филграстима могло быть причиной спонтанного разрыва селезенки [5].
Michael E. Christiansen с соавторами описали клинический случай острого нарушения мозгового кровообращения у пациента 82 лет с метастатическим раком желудка. На КТ ОБП были метастазы в большой сальник, забрюшинные и диафрагмальные лимфоузлы и асцит. Патогисто-логическое заключение: низкодифференциро-ванная аденокарцинома с наличием клеток перстневидно-клеточного рака. Больной получил 2 курса рамуцирумаба в третьей линии в монорежиме, после карбоплатина и паклитасела в первой линии и капецитабина на второй ступени. На МРТ головного мозга с гадолинием были найдены множественные очаги в обеих гемисферах мозжечка, затылочных долях и в коре теменных долей, подтверждающие множественные ише-мический инсульт головного мозга. Источник
тромботических масс исследователи не нашли. Две группы исследователей во главе с Faruque L. и Kindler H.L. описали 7 случаев острого нарушение мозгового кровообращения из 582 больных, получавших бевацузимаб с акситинибом при раке поджелудочной железы. В рандомизированном исследовании RAINBOW рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом не увеличивал риск артериальных тромбоэмболических осложнений. Однако, в исследовании REGARD с раму-цирумабом в монорежиме описаны 4 случая артериальных тромбоэмболических осложнений из 236 больных. Michael E. Christiansen предположил, что тромб в мозговых артериях возник локально, потому что не был найден первичный источник. Автор связывает данный клинический случай с протромботическим побочным действием рамуцирумаба. В то же время данный пациент имел гиперкоагуляционный статус из-за распространенности онкологического процесса, пожилого возраста и наличии гипертонической болезни в прошлом [6].
Hong-Beum Kim с соавторами опубликовали работу со случаем бронхобилиарной фистулы у больного с распространенным раком желудка. Пациенту в связи с механической желтухой было выполнено чрезкожная чреспеченочная холангифистулография с последующей установкой стента в желчные протоки. Пациент получил 6 курсов химиотерапии в режиме XELOX. Произошло прогрессирование рака желудка и увеличение уровня билирубина до 61 мкмоль/л. Чрескожное чреспеченочное стентирование желчных протоков было повторено. Во второй линии он получал рамуцирумаб с паклитакселом в стандартных дозировках. В первый день второго цикла у больного появился кашель с выраженной одышкой. Сатурация O2 равнялась 68,1%. Лейкоциты в ОАК были на уровне 33,31 х109/л. После интубации трахеи начала поступать в большом количестве мокрота желто-зеленного цвета. На КТ ОБП инфильтрация легочной ткани нижней доли правого легкого на большом протяжении и свободный газ вокруг печени. С целью уменьшения поступления желчи в бронхиальное дерево было выполнено дренирование скопление жидкости в околопеченочном пространстве. Выполнена фистулограмма, которая подтверждала наличие бронхо-билиарного свища. Позже
развилась пневмония с тяжелым течением, и был зарегистрирован смертельный исход. Бронхо-билиарная фистула — это крайне редкое заболевание с неблагоприятным прогнозом, которое впервые было описано в 1850 году. Наиболее частыми причинами являются абсцессы печени, холестаз, травмы, злокачественные опухоли. Вероятно, после 1 курса лечения рамуцирумабом и паклитакселом произошла перфорация диафрагмы со скоплением желчи в виде биломы в месте установки стента. Воспалительная реакция, вызванная излившейся желчью, могла привести к появлению бронхо-билиарной фистуле. Такой вывод описали авторы публикации. Однако данное осложнение возможно связано с хирургическим осложнением после смены стента желчных протоков [7].
Koichiro Mandai с соавторами опубликовали клинический случай успешного лечения перфорации желудка у пациента 67 лет. Через 7 дней во время второго курса лекарственной терапии у него появилась сильная боль в эпигастрии. На КТ ОБП найдена перфорация желудка в области малой кривизны. Пациенту был установлен на-зогастральный зонд, и он получил лечение ингибиторами водородной помпы. Зонд удалили на 15 день. На 27 день госпитализации увеличилась зона жидкостного скопления вне желудка. Произведено дренирование полости абсцесса под эндоскопическим ультразвуковым контролем в просвет желудка. Дренаж был удален на 34 сутки. Больной начал химиотерапевтическое лечение на 41 сутки в режиме S-1 с цисплатином [8].
Takahashi описал клинический случай перфорации желудка после лечения нинтеданибом и рамуцирумабом у больного с немелкоклеточ-ным раком легкого. Пациент получил несколько линий химиотерапии и ниволумаб. После про-гресии была предписана седьмая линия рамуцирумаб с паклитакселом. У больного наблюдался частичный ответ на проведенное лечение. У пациента развился пневмофиброз. Был назначен нинтедамиб. Выявлена пневмония верхней доли левого легкого. Нинтедаминой был отменен. Ме-ропинем был не эффективен. Преднизолон был назначен на 4 день. По данным рентгенографии брюшной полости, КТ ОБП найден свободный газ в брюшной полости. На ФГДС перфоративное отверстие желудка было 7х9 мм. Проведено опера-
тивное лечение - ушивание перфорации задней стенки желудка. Лекарственная противоопухолевая терапия была отменена из-за пневмофибро-за. Автор предположил, что перфорация желудка возникла вследствие регрессии нормальных сосудов желудочной стенки из-за избыточного ин-гибирования УБРС [9].
БЫпуа игакаша с соавторами описали клинический случай перфорации тонкой кишки после лечения рамуцирумаба при раке желудка. У пациента 67 лет найден метастаз рака желудка в левый надпочечник по данным ПЭТ/КТ тела. Получил неоадъюватную химиотерапию в режиме доцетаксел, цисплатин и Б-1 с регрессией опухоли в желудке и отсутствии опухоли в левом надпочечнике. После лапароскопической гастрэк-томии он получал Б-1, цисплатин, трастузумаб. Были диагностированы метастазы в печень и кости скелета. Больной получил 2 курса рамуцирумаба по 8 мг/кг и паклитаксел 80 мг/м2. Спустя 7 дней после последнего введения рамуцирумаба пациент обратился в приемное отделение с болями в животе. Во время экстренной операции была выявлена перфорация тонкой кишки по брыжеечному краю на 50 см дистальнее межкишечного анастомоза. Хирурги резецировали данный участок тонкой кишки. Макроскопически стенка кишки не была изменена, опухолевые очаги не были найдены. Однако микроскопически в области перфорации тонкой кишки была выявлена аденокарцинома с инфильтрацией от подслизистого до субсерозного слоев. Дисто-рофия и некрозы были найдены в опухолевой ткани. БаБИеду А. с исследователями провели мета-анализ рандомизированных исследований риска перфорации желудочно-кишечного тракта после приема рамуцирумаба. Они показали, что риск перфорации желудочно-кишечного тракта после введения рамуцирумаба составляет 1,5% со смертностью 29,8%. Метастатическое поражение тонкой кишки довольно редкое осложнение рака желудка и равняется 9,1%. БЫпуа игакаша предложил две гипотезы появления перфорации тонкой кишки после рамуцирумаба. Первая связана с некрозом опухоли, что приводит к истончению стенки кишки. Второй механизм может быть связан с тромбозом мезентериальных сосудов или их вазоконстрикцией, что может быть причиной ишемии тонкой кишки. Выявление ме-
тастазов рака желудка не всегда легко выполнимо, поэтому ранее выявление очагов на тонкой кишке может привести к превенции рамуциру-маб ассоциированных перфораций тонкой кишки [10].
Teruhiro Fujii с соавторами описали нефроти-ческий синдром, вызванный терапией рамуци-румабом, у 2 больных с раком желудка и 3 пациентов с колоректальным раком. Диагноз был подтвержден на основании биопсии поврежденных почек у 2 больных. Повреждения почек были обратимыми. Патогенез появления данного осложнения полностью не изучен. Однако исследователи предположили, что VEGF терапия ингибирует подоциты. Изменяется регуляция гломеруло-фильтрационного барьера. Sugimoto продемонстрировал, что анти VEGF препараты могут на прямую повреждать подоциты с дисре-гуляцией нефронов. Протеинурия также может быть причиной повышенного почечно-гломеру-лярного давления за счет артериальной гипер-тензии, что может блокировать гломеруло-эпи-телиальную VEGF продукцию. Все эти факторы могут работать в тандеме в развитии нефротиче-ского синдрома [11].
D. Arnold с группой исследователей провели мета-анализ, в который были включены 6 рандомизированных, плаце-контролированных исследований: REGARD, RAINBOW, REVEL, RAISE, REACH и ROSE. Во все эти исследования входил рамуцирумаб. Ученые изучали частоту побочных действий и осложнений, ассоциированных с терапией. Ими было отмечено, что артериальные тромбоэмболические осложнения связаны только с классом антиангиогенных препаратов, когда взаимосвязь с венозными тромбоэмболи-ческими явлениями не доказана. Arnold получил следующие данные. Артериальная гипертензия возникла в 21,3%, данное побочное действие 3 степени проявилось в 9%. Протеинурия была всего в 9,4%, 3 степени — в 1,1%. Носовые кровотечения наблюдались в 37,5%, массивные кровотечения из носа встречались в 2,7%. Кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) были в 6,8% случаев, массивные геморрагии возникали в 1,6%. Перфорации органов желудочно-кишечного тракта были в 1,1%. Артериальные тромбоэмболические осложнения встречались в 1,4%. Венозные тромбоэмболические осложне-
ния были в 3,9%. Плохое заживление ран встречалось в 0,5%. Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии наблюдался в 0,04%. Они наблюдали высокий процент носовых кровотечений, перфораций органов ЖКТ, плохого заживления послеоперационных ран, артериальной гипертензии и протеинурии в группах больных, которых лечения различными комбинированными режимами с рамуцирумабом. Частота и тяжесть осложнений сопоставима с другими клиническими исследованиями антиангеогенных препаратов [12].
Nobuyuki Koyama с соавторами опубликовали статью с исследованием факторов рисков появления пневмонитов после лечения в режиме рамцирумаб с паклитакселом. Частота пневмо-нитов была на 13,6%, что выше, чем в исследовании RAINBOW. Большинство пациентов были старше 70 лет. Было найдено, что наличие интер-стицинальных заболеваний легких может быть фактором риска развития пневмонита во время лечения рамуцирумабом с паклитакселом.
Naoya Hashimoto с соавторами предложил уменьшить период введения рамуцирумаба при распространённом раке желудка. Продолжительность первого вливания следует быть 60 минут. Однако, второе введение рекомендовал автор выполнять в течение 20 минут. Исследователь пришел к данной идее на основании следующих работ. Salar и Sehn со своими группами исследователей сообщили о быстром и безопасном введении ритуксимаба, также бе-вацизумаб, трастузумаб и панитумумаб вливали в короткие периоды. Naoya Hashimoto описали появление побочных действий в 32,5%. В 2,5% возникло желудочно-кишечное кровотечение. В 5% случаев была протеинурия 3 степени. Артериальная гипертензия, носовые кровотечения, протеинурия, тромбоэмболические осложнения были 1 и 2 степени [13].
Далее мы приведем результаты исследования успешного лечения местастического рака желудка с помощью рамуцирумаба.
S. Chakrabarti с соавторами описали два случая успешного лечения метастатического кардио-эзофагеального рака. Оба пациента проходили лечение в рамках клинического исследования KEYN0TE-059 во второй фазе. Больные получали пембролизумаб в третьей линии лекарственной
терапии. Однако произошло прогрессирование кардиоэзофагеального рака на фоне проводимого лечения. Исследователи опирались на публикации, в которых описаны успешные случаи лечения немелкоклеточного рака легкого химиотерапевтическими препаратами после пембролилизумаба. В данных работах описано появление высокой чувствительности химиотерапии после иммунотерапии. Эти два пациента были пролечены в режиме рамуцирумаб с паклитакселом. Отмечено регрессирование рака желудка в одном случае и полный ответ в другом наблюдении. Данная гипотеза подтверждается в эксперименте на мышах с меланомой, которых лечили с блокадой PD-1 пути. Спустя 3 дня лабораторные животные получили паклитаксел или карбоплатин. Исследователи отметили выраженную супрессию опухолевого роста, также большую выживаемость мышей в данной группе. S. Chakrabarti отметил необходимость дальнейшего исследования механизма повышения чувствительности химиопрепаратов к опухолям после прогрессии во время лечения ингибиторами контрольных точек [14].
Maria Angeles Gil-Delgado c коллегами описали клинический случай успешного лечения кардиоэзофагеального рака с метастазами в печень в рамках двойного слепого рандомизированного исследования RAINBOW. Больной в первой линии получал химиотерапевтическое лечение в режиме FOLFOX. После прогрессии он был включен в вышеописанное клиническое исследование. Пациенту вводили рамуцирумаб 8 мг/кг и паклитаксел 80 мг/м2. Отмечен частичный ответ после 2 курсов на 47%, далее после 8 курсов частичный ответ достиг значения 80%. У больного нарастали явления полинейропатии. На ЭКГ выявлена тяжелая аксональная сенсорно-моторная полинейропатия. Лекарственная терапия паклитакселом была прекращена. Однако лечение рамуцирумабом продолжено. Через 4 месяца на КТ ОБП был подтвержден частичный ответ 85%. Через 8 месяцев был достигнут полный ответ опухоли на лечение рамуцирумабом, подтвержденный ПЭТ/КТ тела. Однако через 4 месяца на КТ ОБП был найдено гиперваскулярное образование в печени 14 мм в диаметре, которое было расценено в качестве фокальной нодулярной гиперплазии печени. Спустя 2 месяца вышеописан-
ное образование печени увеличилось до 31 мм и появились 4 новых аналогичных образования. На ПЭТ/КТ тела с 18F флюородексиглюкозой не был найден повышенный метаболизм в образования печени. Биохимический анализ крови и онкомаркеры были в норме. Исследователи пришли к заключению, что данные образования являлись доброкачественными. В декабре
2016 г. лекарственная терапия рамуцирумабом была прекращена. В мае 2016 г. на КТ ОБП сохранялись образования печени прежних размеров без гиперметаболизма на ПЭТ/КТ тела. Период наблюдения с ноября 2011 г. по август
2017 г. у пациента развился пелиозис, необычное состояние сосудистой стенки c неизвестным патогенезом. Он ассоциируется с некоторыми злокачественными опухолями, включая гепатоцеллюлярную карциному, и препаратами, такими как метотрексат, азатиоприн, бевацизу-маб [15].
Samuel J. Klempner с соавторами опубликовали результаты исследования применения комбинации рамуцирумаба с химиотерапев-тическими препаратами в режиме FOLFIRI у больных с распространенным кардиоэзофаге-альным раком. В свою работу они включили пациентов, у которых возникла прогрессия после первой линии химиотерапии. В связи с тем, что паклитаксел и препараты платины вызывают полинейропатию исследователи предложили заменить паклитаксел на комбинацию FOLFIRI во второй линии. 6 месячная и годовая выживаемости составили 90% и 41% соответственно. Частный ответ на лечение составил 23%. Медиана безрецидивной выживаемости была 6 месяцев. Медиана общей выживаемости находилась на уровне 13,4 месяцев. Данный режим лечения кардиоэзофагеального рака безопасен и не вызывает выраженную полинейропатию. К такому выводы пришли авторы данной публикации [16].
В третьей фазе исследования REGARD у больных с раком желудка безрецидивная выживаемость равнялась 2,1 месяца против 1,3 месяца в контрольной группе. Общая выживаемость составила 5,2 месяца, когда данный показатель в контрольной группе был 3,8 месяцев. В исследовании RAINBOW безрецидивная выживаемость составляла 4,4 месяца, в контрольной
группе она сохранялась на уровне 2,9 месяцев. Общая выживаемость была 9,6 месяцев, в контрольной группе 7,4 месяца. В другом исследовании 2 фазы производилось лечение в режиме РОЬРОХ с и без рамуцирумаба при раке пищевода и аденокарциноме желудка. Безрецидивная и общая выживаемости были сопоставимы в обеих группах. Однако, частота контроля опухолевого процесса была выше в группе больных, которых лечили с рамуцирумабом [17].
УаБиЫго Эо1 с коллегами описали случай успешного лечения альфа-фетопротеин продуцирующего рака желудка. Данный тип рака желудка встречается в 1,1-8,8%. При этом типе рака желудка часто бывают метастазы в печень и забрюшинные лимфоузлы и неблагоприятный прогноз. 5-летняя выживаемость — 42%. Медиана выживаемости составляет 29 месяцев. Пациенту была проведение дистальная субтотальная резекция желудка с лимфодиссекцией 2+а. Пациент прожил 30 месяцев после операции и трансартериальной эмболизации печеночной артерии, и химиоинфузии в печеночную артерию, и системного введения рамуцирумаба с паклитакселом. Альфа-фетопротеин продуцирующий рак желудка обладает очень богатым ангиогенезом по сравнению с другими типа рака желудка. Благодаря тому, что рамуциру-маб ингибирует УЕ6Р -А, УЕ6Р-С, УЕСР-Э путем блокирования УЕ6Р-Р2, данный препарат может быть эффективным в лечении альфа-фетопроте-ин продуцирущего рака желудка. В данном клиническом случае частичный ответ возник после 8 курсов лечения рамуцирумабом [18].
УаБиЫго Агакаша с соавторами также описали клинический случай успешного лечения пациента с альфа-фетопротеин продуцирующим раком желудка, который с прогрессировал в параоартальные лимфоузлы после дистальной субтатольной резекции желудка с лимфодиссекцией Э2. Был достигнут частичный ответ и снижение АФП с 12500 нг/мл до 225 нг/мл в течение 16 месяцев [19].
Matsubara с соавторами опубликовали случай успешного лечения нейроэндокринной опухоли желудка комбинацией рамуцирумаба и паклитаксела в третьей линии лечения. Они подтвердили высокую экспрессию УЕ6РР2 на основе иммуногистохимического анализа би-
опсионного материала из желудка. Обычно нейроэндокринная опухоль желудка гиперва-скулизированное новообразование, поэтому от антиангиогенной терапии можно ожидать положительный эффект. Экспрессия тканей VEGFR2 может быть биомаркером эффективности ра-муцирумаба не только для нейроэндокринной опухоли желудка, но и рака желудка, колорек-тального рака, немелкоклеточного рака легкого. Kim с соавторами отметили примерно равную безрецидивную выживаемость при нейроэндо-кринной опухоли желудка и раке желудка [20].
Hiroshi Matsumoto c авторами опубликовали результаты исследования безопасности и эффективности рамуцирумаба с паклитакселом у больных с распространенным и метастатическим раком желудка, осложненным асцитом. Они получили следующие результаты. Частичный ответ получен в 31,8%. Асцит исчез в 8%, уменьшился асцит в 28%. Медиана безрецидивной выживаемости составила 4 месяца. Она была короче у больных с массивным асцитом на уровне 1,9 месяцев, и 3,2 месяца с небольшим асцитом. Общая выживаемость была на уровне 9,6%. Она составила 3,9 месяцев у пациентов с массивным асцитом и 9,6 месяцев у больных с малым и средним количеством асцитической жидкости. 56% пациентов получили лечение рамуцирумабом с паклитакселом после прекращенного лечения иринотекан-содержащими режимами. 29% пациентов с большим содержанием асцитической жидкости также продолжили лекарственную противоопухолевую терапию рамуцирумабом с паклитакселом после ранее приостановленного лечения [21].
Takaki Yoshikawa с исследователями опубликовали результаты двойного слепого рандо-минизированного клинического исследования 2 фазы RAINSTORM. Применяли рамуцирумаба и S-1, и оксалиплатина при распространенном раке желудка. Режим S-1 80-120 мг/м2 дважды в день в течение 14 дней, оксалиплатин 100 мг/м2 в первый день, рамуцирумаб 8 мг/кг в 1 и 8 дни. Интервал между курсами составил 21 день. Контрольная группа пациентов получала оксали-платин и S-1 в аналогичных дозах и интервалах плюс плацебо. Были получены следующие результаты. Медиана безрецидивой выживаемости примерно равнялась ей в группе контроля,
6,34 против 6,74 месяцев соответственно. Медиана общей выживаемости в группе с раму-цирумабом составила 14,65 месяцев и данный показатель в группе сравнения был 14,26 месяцев. Частота ответов на проведенное лечение в основной группе равнялась 5S%, в контрольной группе данный показатель составил 50%. Частота контроля опухолевого процесса в основной группе равнялась 91%, когда в контрольной группе она была S7%. Предложенный режим лекарственной противоопухолевой терапии не оказался эффективным, поэтому авторы исследования не рекомендуют его к применению [22].
Josep Tabernero опубликовал результаты двух клинических исследований третьей фазы RAINBOW и REGARD применения рамуцирумаба во второй линии лечения распространенного рака желудка. В исследовании RAINBOW пациенты были разделены по квантилям распределения в зависимости вот минимальной концентрации рамуцирумаба в плазме. Quartiles: Q1 =<25%; Q2=25%-<50%; Q3=50%-<75%; Q4=>75%. Медиана общей выживаемости составила 6,6 месяцев (Q1), 9,6 месяцев (Q2), 11,1 месяцев (Q3), 12,6 месяцев (Q4) и 7,4 месяцев (плацебо). Медиана безрецидивной выживаемости была 2,1месяцев (Q1), 4,3 месяцев (Q2), 5,2 месяцев (Q3), 5,7 месяцев (Q4) и 2,9 месяцев (плацебо). В исследовании REGARD больные были разделены в зависимости от минимальной концентрации (Cmin) рамуцирумаба менее 65.35 mg/mL и выше 65.35 mg/mL. Медиана общей выживаемости была 6,2 месяцев (плацебо), 6,6 месяцев (Cmin<65.35 mg/mL), 10,7 месяцев (Cmin>65.35 mg/mL). Медиана безрецидивной выживаемости составила 2,S месяцев (плацебо), 2,S месяцев (Cmin<65.35 mg/mL), 5,2 месяцев (Cmin>65.35 mg/mL) [23].
В настоящее время есть проблема селекции пациентов на лечение комбинированным режимом рамуцирумаб с паклитакселом с целью максимального продления безрецидивной и общей выживаемости. Отбор больных для данной терапии невозможен без биомаркеров и предикторов благоприятного прогноза.
Charles S. Fuchs с группой исследователей провели анализ биомаркеров эффективности терапии рака желудка рамуцирумабом. Они пришли к выводу, что высокая эндотелиальная
экспрессия VEGFR2 ассоциируется с незначительным прогностическим укорочением безрецидивной выживаемости. Не найдены различия в лечении рака желудка с гиперэкспрессией HER2. Они сравнивали биомаркеры VEGF-C, VEGF-D, VEGFR1 и VEGFR3. Статические различия ассоци-рованные с эффективностью рамуцирумаба при раке желудка не найдены [24].
M. Sorokin с группой исследователей пришли к выводу, что у пациентов, которые ответили на противоопухолевое лечение рамуцирумабом, были найдены гены CHRM3, LRFN1, TEX15. Они предложили проводить определение данных генов с целью предикции прогноза лечения и персонализированному назначению рамуциру-маба [25].
E. Van Cutsem опубликовал результаты анализа биомаркеров в лечении рамуцирумабом пациентов с распространенным раком желудка в рамках исследование третьей фазы RAINBOW. Уровень vascular endothelial growth factor VEGF-D и placental growth factor (PIGF) в плазме крови увеличивался во время лечения и снижался после прекращения терапии рамуцирумабом с па-клитакселом. Ангиопоэтин-2 проявил обратную пропорциональную зависимость во время и после лечения [26].
Заключение
Роль рамуцирумаба во второй линии терапии для метастатического рака желудка в настоящее время оценена в исследованиях REGARD, RAINBOW. Все вышеприведенные работы подчеркивают необходимость индивидуального подбора пациентов для лечения данным препаратом, в том числе с применением биомаркеров, предикторов положительного прогноза, целью пролонгирования общей и безрецидивной выживаемости и уменьшения количество жизне-угрожающих осложнений и побочных действий.
Литература
1. van der Woude S.O., van Laarhoven H.W.M. Acute hypertension during ramucirumab infusion in two patients with advanced oesophagogastric cancer // BMJ Case Rep. — 2016. doi:10.1136/bcr-2016-215801
2. Roviello G., Corona S.P., Multari A.G., Paganini G. Association between ramucirumab-
related hypertension and response to treatment in patients with metastatic gastric cancer // Oncotarget. — 2018.—Vol. 9, №32. — P. 22332-22339.
3. Fukuda N., Takahari D., Wakatsuki T., Osumi H. Early hypertension is associated with better clinical outcomes in gastric cancer patients treated with ramucirumab plus paclitaxel // Oncotarget. —
2018. — Vol. 9, №20. — P. 15219-15227.
4. Ohara H., Ishibashi Y., Yoshimura S. et al. Intratumoral pseudoaneurysm within a liver metastasis of gastric cancer: a case report // Surg Case Rep. — 2020. — Vol. 6, №39.
5. Gaztambide E. L., Campillo A. L. Splenic rupture in a patient with advanced gastric cancer receiving ramucirumab // Farm Hosp. — 2016. — Vol. 40, №4. — P. 330-332.
6. Christiansena M. E., Ingall T., Lew E.C. et al. A Case Report of Ischemic Stroke in a Patient with Metastatic Gastric Cancer Secondary to Treatment with the Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Inhibitor Ramucirumab // Case Rep Oncol. — 2016. — №9. — P. 317-320.
7. Kim H.B., Na Y.S., Lee H. J., Park S.G. Bronchobiliary fistula after ramucirumab treatment for advanced gastric cancer: A case report // World J. Clin Cases. —
2019. — Vol. 7, №19. — P. 3039-3046.
8. Mandai K., Shirakawa A., Uno K., Yasuda K. Endoscopic Ultrasound-Guided Drainage of Intra-Abdominal Abscess after Gastric Perforation in a Patient Receiving Ramucirumab and Paclitaxel for Advanced Gastric Cancer // Case Rep Oncol. — 2017. — №10. — P. 15-20.
9. Takahashi S., Murata S., Yoshino Y. et al. Gastric perforation related to concurrent use of nintedanib and ramucirumab // Respirology Case Reports. — 2019. — Vol. 7. — e00383.
10. Urakawa S., Sakai D., Miyazaki Y. et al. A case of ramucirumab-related gastrointestinal perforation in gastric cancer with small bowel metastasis // Surgical Case Reports. — 2017. — Vol. 3, №127.
11. Fujii T., Kawasoe K., Tonooka A. et al. Nephrotic syndrome associated with ramucirumab therapy // Medicine. — 2019. — Vol. 98, №27.
12. Arnold D., Fuchs C.S., Tabernero J. et al. Meta-analysis of individual patient safety data from six randomized, placebo-controlled trials // Annals of Oncology. — 2017. — №28. — P. 2932-2942.
13. Hashimoto N., Mitani S., Taniguchi H. et al. A Prospective Trial Evaluating the Safety of a Shortened Infusionof Ramucirumab in Patients with
Gastrointestinal Cancer // The Oncologist. — 2019. — Vol. 24, №159. — e66.
14. Chakrabarti S., Dong H., Paripat H.R. et al. First Report of Dramatic Tumor Responses with Ramucirumab and Paclitaxel After Progression on Pembrolizumab in Two Cases of Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma // The Oncologist. — 2018. — №23. — P. 840-843.
15. Gil-Delgadoa M.A., Lucidarmeb O., Ba. Bachet J. et al. Long-Term Survival in Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: Ramucirumab // Case Rep Gastroenterol. — 2018. — №12. — P. 532-539.
16. Klempner S.J., Maron S.B., Chase L. et al. Initial Report of Second-Line FOLFIRI in Combination with Ramucirumab in Advanced Gastroesophageal Adenocarcinomas: A Multi-Institutional Retrospective Analysis // The Oncologist. — 2019. — №24. — P. 475-482.
17. Tiwari P. Ramucirumab: Boon or bane // Journal of the Egyptian National Cancer Institute. — 2016. — №28. — P. 133-140.
18. Doi Y., Takii Y., Mitsug K. et al. The Effectiveness of Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy with 5-Fluorouracil/Cisplatin and Systemic Chemotherapy with Ramucirumab in Alpha-Fetoprotein-Producing Gastric Cancer with Multiple Liver Metastases // Case Reports in Oncological Medicine. — 2018. — Article ID 5402313. — 6 p.
19. Arakawa Y., Tamura M., Aiba K. et al. Signifcant response to ramucirumab monotherapy in chemotherapy resistant recurrent alpha fetoprotein producing gastric cancer: A case report // Oncology letters. — 2017. — №14. — P. 3039-3042.
20. Matsubara Y., Ando T., Hosokawa A. et al. Neuroendocrine Carcinoma of the Stomach:
A Response to Combination Chemotherapy Consisting of Ramucirumab Plus Paclitaxel // Intern Med. — 2018. — №57. — P. 671-675.
21. Matsumoto H., Kawazoe A., Shimada K. et al. A retrospective study of the safety and efficacy of paclitaxel plus ramucirumab in patients with advanced or recurrent gastric cancer with ascites // BMC Cancer. — 2018. — Vol. 18, №120.
22. Yoshikawa T., Muro K., Shitara K. et al. Effect of First-line S-1 Plus Oxaliplatin With or Without Ramucirumab Followed by Paclitaxel Plus Ramucirumab on Advanced Gastric Cancer in East Asia The Phase 2 RAINSTORM Randomized Clinical Trial // JAMA Network Open. — 2019. — Vol. 2, №8. — e198243.
23. Tabernero J., Ohtsu A., Muro K. et al. Exposure-Response Analyses of Ramucirumab from Two Randomized, Phase III Trials of Second-line Treatment for Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer // Mol Cancer Ther. — 2017. — Vol. 16, №10.
24. Fuchs C.S., Tabernero J., Tomasek J. et al. Biomarker analyses in REGARD gastric/GEJ carcinoma patients treated with VEGFR2 targeted antibody ramucirumab // British Journal of Cancer. — 2016. — №115. — P. 974-982.
25. Sorokin M., Poddubskaya E., Baranova M. et al. RNA sequencing profiles and diagnostic signatures linked with response to ramucirumab in gastric cancer // Cold Spring Harb Mol Case Stud. — 2020, February 14.
26. Cutsem E.V., Muro K., Cunningham D. et al. Biomarker analyses of second-line ramucirumab in patients with advanced gastric cancer from RAINBOW, aglobal, randomized, double-blind, phase 3 study // European Journal of Cancer. — 2020. — №127. — P. 150-157.
