CC BY
207Антиагрегантная терапия в реальной клинической практике
Т.В. Павлова, Д.В. Дупляков, Т.Н. Кузина, Г.Н. Гусева
Основой патогенеза большинства сердечно-сосудистых заболеваний является атеротромбоз, тромбообразование на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки. Именно поэтому основным направлением первичной и вторичной профилактики стало применение антитромбоцитарных препаратов. В лечении пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца монотерапия клопидогрелом является доказанной альтернативой ацетилсалициловой кислоте и имеет преимущества в эффективности и безопасности у больных с несколькими факторами риска и сопутствующими заболеваниями. Высокая стоимость клопидогрела ограничивает его широкое использование, что делает особенно актуальным изучение терапевтической эквивалентности имеющихся дженериков оригинальному препарату. Продемонстрирована сопоставимая с оригинальным клопидогрелом антитромбоцитарная эффективность препарата Лопирел у пациентов с нестабильной стенокардией.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, антитромбоцитарные препараты, биоэквивалентность, клопидогрел, Лопирел.
В настоящее время сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания являются лидирующими причинами заболеваемости и смертности населения в странах всего мира, в том числе и в России. Основой патогенеза большинства из них является атеротромбоз, т.е. процесс тромбообразования на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки. Образование тромба в артериях происходит, в первую очередь, за счет активации тромбоцитов (адгезия и агрегация) с последующим присоединением каскада коагуляционных реакций. С позиции доказательной медицины пациентам со стабильными и нестабильными клиническими проявлениями атеротромбоза для ингибирования активации тромбоцитов показаны антитромбоцитарные препараты (антиагреганты), а также гипо-липидемические препараты (чаще всего статины) для коррекции липидных нарушений и стабилизации поверхности атеросклеротической бляшки. В настоящее время клопидогрел занимает одно из ведущих мест среди антитромбоцитарных препаратов, доказавших свою эффективность в кардиологии и кардиохирургии. Механизм его действия связан с необратимой селективной блокадой АДФ-опосре-дованной агрегации тромбоцитов. Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается уже через 2 ч после приема клопидогрела, а максимальный эффект на фоне приема суточной дозы 75 мг развивается через 4-7 сут. Антиагрегант-ный эффект клопидогрела сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 сут). После прекращения приема препарата функция тромбоцитов полностью восстанавливает-
Кафедра кардиологии и кардиохирургии Института последипломного образования Самарского государственного медицинского университета.
Татьяна Валентиновна Павлова - докт. мед. наук, доцент.
Дмитрий Викторович Дупляков - докт. мед. наук, доцент.
Татьяна Николаевна Кузина - канд. мед. наук, доцент. Галина Николаевна Гусева - клинический фармаколог.
ся примерно через 7-10 сут, после полной смены популяции тромбоцитов. Синдром отмены при прекращении терапии клопидогрелом не возникает.
Клопидогрел был одобрен и разрешен к применению Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration - FDA) в 1997 г., и в настоящее время клопидогрел является одним из наиболее изученных антиагрегантных препаратов, эффективность и безопасность которого подтверждена в целом ряде многоцентровых рандомизированных плацебоконтролируемых исследований.
Одним из крупнейших исследований, доказавших эффективность и безопасность клопидогрела у пациентов кардиологического профиля, является исследование CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) [1]. В исследование было включено 19185 больных с высоким риском развития атеротромбо-тических событий. Длительность наблюдения составила 3 года. При сравнении клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (АСК) (325 мг) было установлено, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, инсульт или страдающих перемежающейся хромотой, применение клопидогрела более эффективно по сравнению с АСК.
По результатам исследования CAPRIE был сделан вывод: клопидогрел в сравнении с АСК на 8,7% эффективнее снижает риск развития ишемических событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, внезапная сосудистая смерть), причем это различие является статистически достоверным (р = 0,043) [1]. В предотвращении инфаркта миокарда преимущество клопидогрела было еще более значимо: относительный риск этого осложнения за весь период наблюдения (1-3 года) был ниже на 19,2% в сравнении с пациентами, принимавшими АСК (р = 0,008) [2]. Преимущество клопидогрела перед АСК было установлено и у стабильных больных, имеющих пять и более факторов риска, предрасполагающих к развитию ишемического со-
Таблица 1. Сравнительная частота побочных явлений (в %) на фоне приема клопидогрела и АСК
бытия [2]: за 3 года удалось предотвратить 52 события на каждую 1000 пролеченных пациентов высокого риска.
В исследовании САРЯ1Е также было доказано, что у больных, перенесших ранее инфаркт миокарда или ишемический инсульт, преимущество клопидогрела перед АСК было еще более значимым, чем в исследовании в целом. Клопидогрел снижал относительный риск сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта на 14,9% эффективнее АСК (р = 0,045), что соответствовало предотвращению 29 событий на каждую 1000 пролеченных больных в год [3].
Убедительные данные были получены при оценке результатов исследования САРЯ1Е и у больных сахарным диабетом. Преимущество клопидогрела перед АСК в данной группе пациентов было более выраженным, чем в исследовании в целом: снижение относительного риска сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта или повторной госпитализации из-за ишемии или кровотечения в течение года составило 14,5% (р = 0,047), что соответствовало предотвращению 23 событий на каждую 1000 пролеченных больных в год [4].
Еще одним важным результатом исследования САРЯ1Е явилось более значимое преимущество клопидогрела перед АСК у больных с гиперхолестеринемией, которые принимали статины. Клопидогрел у этой категории пациентов на 20% (р = 0,026) эффективнее АСК снижал относительный риск сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта. В предотвращении инфаркта миокарда преимущество клопидогрела у больных с гиперхолестеринемией было еще более значимым - относительный риск этого осложнения за весь период наблюдения (1-3 года) при лечении клопидогрелом был ниже на 56% в сравнении с пациентами, принимавшими АСК.
Таким образом, клопидогрел показал большую эффективность в сравнении с АСК у стабильных пациентов, при этом преимущества клопидогрела становились всё более выраженными по мере повышения риска сердечно-сосудистых событий.
Сравнительный анализ безопасности применения АСК и клопидогрела в исследовании САРЯ1Е [1] установил достоверно меньшую частоту развития некоторых побочных явлений на фоне приема клопидогрела (табл. 1).
До настоящего момента остается нерешенным вопрос о безопасности использования АСК у некоторых групп пациентов:
• ретроспективный анализ проведенных исследований установил снижение благоприятного влияния ингибиторов АПФ на выживаемость и сердечно-сосудистую заболеваемость при одновременном приеме с АСК [5], в связи с чем в действующих рекомендациях АСС/AHA по хронической сердечной недостаточности 2009 г. альтернативой АСК может быть назначение клопидогрела в данной клинической ситуации вследствие возможности развития нежелательных взаимодействий АСК и ингибиторов АПФ [6];
• применение АСК у пожилых пациентов приводит к достоверному дозозависимому увеличению уровня мочевой кислоты в крови, снижению экскреции мочевой кислоты и клиренса креатинина начиная с дозы АСК 75 мг/сут. Влияние АСК на функцию почек и на накопление мочевой кислоты в крови усиливается при гипоальбуминемии и одновременном использовании мочегонных препаратов [7].
Важным событием стало обновление рекомендаций Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) по первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с использованием антитромботических препаратов (февраль 2012 г.) [8], согласно которым клопидогрел в дозе 75 мг/сут, как и АСК в дозе 75-100 мг/сут, может длительно использоваться в качестве монотерапии у больных с установленной стабильной ишемической болезнью сердца (острый коронарный синдром или реваску-ляризация миокарда в анамнезе, наличие стеноза коронарных артерий >50% по результатам коронарной ангиографии или признаков ишемии миокарда при проведении нагрузочных проб) с максимальным уровнем рекомендаций 1А. Следует особо подчеркнуть, что в данной редакции рекомендаций АССР клопидогрел впервые занял равные позиции с АСК у пациентов со стабильно текущей ИБС, при этом в отдельных группах больных он имеет преимущества в связи с более благоприятным профилем как эффективности, так и безопасности.
Учитывая различные механизмы антитромбоцитарного действия АСК и клопидогрела, с начала 1990-х годов проводятся исследования, посвященные изучению их одновременного применения. Доказательства преимуществ комбинированного использования АСК с клопидогрелом в сравнении с монотерапией АСК были получены в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) [9] у 12 562 больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ (ОКС бп ST). Результаты данного исследования продемонстрировали, что на фоне комбинированной антитромбоцитарной терапии частота смерти, инфаркта миокарда и ишемического инсульта была на 20% ниже, чем на фоне монотерапии АСК. Нагрузочная доза клопидогрела в этом исследовании составляла 300 мг, что позволило ускорить действие препарата, при этом различия в сравниваемых группах начинали проявляться уже через 2 ч после начала терапии и сохранялись на протяжении 12 мес наблюдения. Статистическая обработка полученных результатов позволила сде-
Побочные явления Клопидогрел (n = 9599) n = А 5С 52 * СО ) p
Диспепсия 15,01 17,59 <0,05
Желудоч но-кишечные 1 ,99 2,66 <0,05
кровотечения
Внутричерепные 0,35 0,49 н.д.
кровотечения
Нарушение 2,97 3,15 <0,05
функции печени
N
http://atm-press.ru
лать вывод, что назначение клопидогрела у 1000 больных в течение 9 мес предотвращает 28 сердечно-сосудистых событий. Результаты исследования CURE оказались столь убедительными, что явились основанием для включения комбинации АСК и клопидогрела в рекомендации по лечению больных ОКС бп ST.
Анализ больших геморрагических осложнений в исследовании CURE выявил прямую зависимость между частотой геморрагических осложнений и дозой АСК: при превышении дозы в 100 мг/сут частота геморрагий достоверно возрастала. Следовательно, при длительном приеме комбинации клопидогрела и АСК оптимальная доза последней не должна превышать 100 мг/сут. Клопидогрел следует назначить совместно с АСК немедленно после установления диагноза, используя в первый день нагрузочную дозу 300 мг, а затем по 75 мг ежедневно в течение 9-12 мес.
В дальнейшем профиль эффективности и безопасности клопидогрела был подтвержден в многоцентровых крупномасштабных клинических исследованиях, и в 2006 г. FDA и Европейское медицинское агентство дали разрешение на его применение по новому показанию: лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ п ST) у пациентов, которым показана тромболитичес-кая терапия. Решение было основано на результатах двух рандомизированных двойных слепых плацебоконтроли-руемых исследований: 1) клопидогрел и метопролол при остром инфаркте миокарда (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial - COMMIT) - 458562 пациента [10]; 2) клопидогрел как дополнение к реперфузионной терапии (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy -CLARITY) - 3491 пациент [11]. По данным обоих исследований, использование клопидогрела в комплексной тром-болитической терапии позволило значительно ускорить реабилитацию пациентов, снизить риск развития осложнений и смертность.
Достоверные преимущества комбинированной анти-тромбоцитарной терапии были доказаны и для пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) в подисследовании CURE-PCI (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events - Percutaneous Coronary Intervention) [12], результаты которого показали снижение частоты как первичных (смерть, инфаркт, реваскуляриза-ция миокарда в течение первых 30 сут), так и вторичных исходов (суммарная частота смерти и инфаркта миокарда за 400 сут наблюдения) в группе больных, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию.
Таким образом, в настоящее время клопидогрел рекомендован к использованию в стандартах лечения пациентов кардиологического и кардиохирургического профиля всеми кардиологическими обществами мира.
Из факторов, негативно влияющих на приверженность пациентов к лечению клопидогрелом, следует особо отметить стоимость препарата, существенно превышающую стоимость АСК. Однако в настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке существуют дженерические
препараты клопидогрела, которые показали сопоставимую с оригинальным препаратом эффективность при ощутимо меньшей цене.
На базе Самарского клинического кардиологического диспансера (СОККД) было проведено исследование, целью которого была оценка эффективности антитромбоци-тарного действия дженерического клопидогрела (Лопи-рел, фармацевтическая компания Актавис) у пациентов с нестабильной стенокардией в сравнении с оригинальным препаратом (Плавикс, фармацевтическая компания Сано-фи-Авентис). Параметры активности кровяных пластинок определялись с использованием морфофункционального метода оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов [13], в основе которого лежит немедленная фиксация венозной крови раствором антикоагулянта с последующим микроскопическим исследованием кровяных пластинок под фазовоконтрастным микроскопом (увеличение 1200).
В сосудистом русле при отсутствии патологических активирующих влияний подавляющее большинство тромбоцитов интактны, имеют характерную дискоидную форму и практически гладкую поверхность. При воздействии факторов активации происходит изменение формы тромбоцитов, отражающее процессы их внутренней ультра-структурной и биохимической перестройки. При этом развивается типичная последовательность изменений: от формы интактного тромбоцита - дискоцита к активированным клеткам - дискоэхиноциту, т.е. дискоциту, у которого на поверхности появляются отростки, далее к сферо-циту, имеющему форму шара, и сфероэхиноциту, у которого не только форма становится сферичной, но и возрастает число отростков.
Метод морфофункциональной оценки повышенной внутрисосудистой активации тромбоцитов позволяет не только дифференцировать различную активность кровяных пластинок, но и определять относительное количество малых и больших агрегатов, а также число тромбоцитов, вовлеченных в них. Данный метод оказался наиболее чувствительным для диагностики гиперкоагуляционного состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза в патологических условиях и оценки адекватности проводимой дезагрегантной терапии.
Параметры внутрисосудистой активации тромбоцитов оценивались дважды. Первый раз - при поступлении, на фоне начальной комбинированной антитромбоцитарной терапии с использованием АСК 250-325 мг и клопидогре-ла 300 мг, после чего пациенты были рандомизированы на две группы по 30 человек в каждой. Схема исследования изображена на рисунке. Больные первой группы получали комбинированную антитромбоцитарную терапию АСК (75 мг/сут) и дженериком Лопирел (75 мг/сут). Пациенты второй группы в дополнение к АСК (75 мг/сут) принимали оригинальный клопидогрел (75 мг/сут). Повторное изучение параметров внутрисосудистой активности тромбоцитов проводилось через 7 сут после рандомизации (на фоне приема АСК 75 мг и клопидогрела 75 мг, а также эно-
Схема проведения исследования.
ксапарина, р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, стати-нов в рекомендованных дозах). Статистическая обработка полученных данных проводилась с применением 1-критерия Стьюдента.
Согласно результатам исследования, у пациентов с нестабильной стенокардией при поступлении выявлено выраженное повышение внутрисосудистой активности тромбоцитов и их способности к образованию агрегатов, несмотря на начальную комбинированную антитромбоцитар-ную терапию в “ударных” дозах. Через неделю после начала двойной антиагрегантной терапии отмечено достоверное снижение всех показателей, характеризующих вну-трисосудистую активность тромбоцитов, у пациентов, принимавших Плавикс и Лопирел, по сравнению с первыми сутками заболевания (табл. 2).
Из данных, представленных в таблице, следует, что через 7 сут от момента начала заболевания не было установлено достоверных отличий в выраженности антитромбоци-тарного действия между оригинальным клопидогрелом и его дженериком Лопирелом. Следовательно, доказанное отсутствие различий в эффективности блокады тромбоци-тарной активации между оригинальным и данным джене-рическим клопидогрелами, обосновывает целесообраз-
Таблица 2. Показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов у пациентов с нестабильной стенокардией до лечения и на фоне комбинированной терапии (М ± т)
ность назначения препарата Лопирел, в том числе и с позиций экономической выгоды.
Выводы
1. Эффективность антитромбоцитарного действия кло-пидогрела базируется на применении адекватных доз, рекомендованных современными стандартами лечения.
2. В лечении пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца клопидогрел в качестве монотерапии является доказанной альтернативой АСК и имеет преимущества по эффективности и безопасности в группах больных с несколькими факторами риска и сопутствующими заболеваниями.
3. Препарат Лопирел демонстрирует сопоставимую с оригинальным клопидогрелом антитромбоцитарную эффективность в лечении пациентов с нестабильной стенокардией.
Список литературы
1. CAPRIE Steering Committee // Lancet. 1996. V. 348. № 9038. P. 1329.
2. Cannon C.P.; CAPRIE Investigators // Am. J. Cardiol. 2002. V. 90. P. 760.
3. Jarvis В., Simpson K. // Drugs. 2000. V. 60. № 2. P. 347.
4. Bhatt D.L. et al. // Am. J. Cardiol. 2002. V. 90. P 625.
5. Al Khadra A.S. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. V. 31. P. 419.
6. Hunt S.A. et al. // Circulation. 2009. V. 119. P. e391.
7. Caspi D. et al. // Arthritis Rheum. 2000. V. 43. P. 103.
8. Vandvik P.O. et al. // Chest. 2012. V. 141. Suppl. P. e637S.
9. Peters R.J. et al.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators // Circulation. 2003. V. 108. № 14. P. 1682.
10. Chen Z.M. et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group // Lancet. 2005. V. 366. № 9497. P. 1622.
11. Gibson C.M. et al.; TIMI Study Group // Am. Heart J. 2008. V. 155. № 1. P. 133.
12. Mehta S.R. et al.; Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators // Lancet. 2001. V. 358. № 9281. P. 527.
13. Шитикова А.С. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации // Клинико-лабораторная диагностика предтромбоза и тромботических состояний. СПб., 1991. С. 38-52. *
Параметры, До лечения 7-е сутки
% Плавикс Лопирел
Д 73,60 ± 0,63 87,60 ± 0,42 86,10 ± 0,6З
ДЭ 24,50 ± 0,58 1З,70 ± 1,04 1З,70 ± 0,59
С 1,80 ± 0,18 0,60 ± 0,08 0,46 ± 0,08
СЭ 0,10 ± 0,03 0,05 ± 0,0З 0,0З ± 0,01
AФ 26,30 ± 0,64 12,50 ± 0,З6 1З,90 ± 0,64
TрA 16,00 ± 0,64 8,20 ± 0,5З 8,04 ± 0,З8
MA 8,40 ± 0,34 4,20 ± 0,28 4,02 ± 0,21
БA 0,37 ± 0,08 0 0
Обозначения: Д - дискоцит, ДЭ - дискоэхиноцит, С - сфероцит, СЭ - сфероэхиноцит, АФ - общее число активных форм, ТрА -число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, МА - малый агрегат, БА - большой агрегат.
N
