АНТИАГРЕГАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

Кузьмина Ирина Михайловна; Мархулия Дина Спартаковна; Попугаев Константин Александрович; Киселев Кирилл Викторович

Обзор

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-4-769-777

Антиагрегантная терапия при остром коронарном синдроме

И.М. Кузьмина1, Д.С. Мархулия1 *, КА. Попугаев1, К.В. Киселев2

Отделение реанимации и интенсивной терапии № 2

1 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

2 ГКУ «Информационно-аналитический центр в сфере здравоохранения» г. Москвы Российская Федерация, 123112, Москва, 1-й Красногвардейский пр., д. 21, стр. 1

Н Контактная информация: Дина Спартаковна Мархулия, врач-анестезиолог-реаниматолог отделения реанимации и интенсивной терапии № 2 ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ». Email: ninidzed@gmail.com

РЕЗЮМЕ

Ключевые слова:

Ссылка для цитирования

Конфликт интересов

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются наиболее частой причиной смертности во всем мире, а среди смертей от сердечно-сосудистых заболеваний большинство связано с ишемической болезнью сердца (ИБС). ИБС в целом представляет собой серьезную проблему для населения в мире, а острый коронарный синдром (ОКС) ассоциирован с высокой заболеваемостью, смертностью и ложится большим финансовым бременем на систему здравоохранения. Это неотложная ситуация, при которой диагностические и лечебные мероприятия должны выполняться как можно скорее от момента начала заболевания. Диагностика ОКС начинается с тщательной клинической оценки имеющихся у пациента симптомов, электрокардиограммы и уровня в крови тропонина, а также изучения анамнеза заболевания. Ключевые компоненты в лечении ОКС включают коронарную реваскуляризацию при наличии показаний и быстрое начало адекватной антиагрегантной терапии. Представленный обзор литературы посвящен проблемам проведения адекватной антиагрегантной терапии у пациентов с ОКС.

острый коронарный синдром, ОКСсп57, ОКСбп57, тромбообразование, антиагрегантная терапия, двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТТ), эскалация, деэскалация

Кузьмина И.М., Мархулия Д.С., Попугаев К.А., Киселев К.В. Антиагрегантная терапия при остром коронарном синдроме. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021;10(4):769-777. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-4-769-777

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АДФ — аденозиндифосфат ГП (GP) — гликопротеин

ДАТТ — двойная антитромбоцитарная терапия ИБС — ишемическая болезнь сердца ИМ — инфаркт миокарда

ИМбп5Т — острый коронарный синдром без подъема сегмента SТ

ИМпSТ — острый коронарный синдром с подъемом

сегмента SТ Нд — нагрузочная доза НС — нестабильная стенокардия ОКС — острый коронарный синдром ОКСбпSТ — инфаркт миокарда без подъема сегмента SТ

OKCnST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST Пд — поддерживающая доза Т ^ — период полувыведения ФВ — фактор Виллебранда ЦОГ — циклооксигеназа

ЧКВ — черескожное коронарное вмешательство

ACS — Acute Coronary Syndrome

BARC — Bleeding Academic Research Consortium

CAD — Cardiovascular Disease

TXA2 — ингибиторы тромбоксана А2

PARv — (Protease Activated Receptors) ингибитор

рецепторов АДФ - аденозинфосфата P2Y12 — ингибиторы рецепторов тромбоцитов (АДФ)

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются причиной примерно одной трети всех смертей в мире. Среди них лидирующую позицию занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), в том числе острый коронарный синдром (ОКС) [1]. В России ежегодно регистрируется более 500 000 новых случаев ОКС, включая более 120 000 подтвержденных инфарктов миокарда (ИМ) [2].

ОКС характеризуется сочетанием клинических симптомов, обусловленных острой ишемией миокарда, и включает в себя нестабильную стенокардию (НС),

инфаркт миокарда без подъема сегмента SТ (ИМбпSТ), инфаркт миокарда с подъемом сегмента SТ (ИМ^Т) и внезапную коронарную смерть [3]. Нестабильная стенокардия и ИМб^Т — это тесно связанные состояния: их патофизиологическое происхождение и клинические проявления схожи, но различаются по степени тяжести [4]. Патофизиологическую основу ОКСбпSТ составляет повреждение атеросклеротической бляшки, сопровождающееся тромбообразованием с частичным закрытием просвета коронарной артерии [5, 6].

ОКСпБТ развивается при острой полной или субтотальной коронарной окклюзии. У большинства пациентов в конечном итоге развивается инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ (ИМпБТ) [7]. Основными направлениями лечения этих пациентов являются: 1. Ранняя реперфузия (чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или, при условии невозможности своевременного выполнения ЧКВ, фибринолитическая терапия; 2. Антиагрегантная терапия; 3. Вторичная профилактика атеротромбоза [8].

За последние несколько лет клинические, патоло-гоанатомические наблюдения и экспериментальные исследования привели к лучшему пониманию патогенеза ОКС. Исследования Фалька, Дэвиса и Томаса подчеркнули, что разрыв бляшки и трещины в атеро-склеротической коронарной артерии играет важную роль в развитии ОКС [9]. Патогенез ИБС заключается в сложном взаимодействии между эндотелием, воспалительными клетками (Т- и В-лимфоциты, моноциты, макрофаги) и тромбогенностью крови [10]. Обычным анатомическим субстратом ОКС является коронарный тромбоз после разрыва или эрозии воспаленной ате-росклеротической бляшки с последующей частичной или полной окклюзией артерии и ишемией соответствующей области миокарда. Степень интракоронар-ного тромбоза и дистальной эмболизации определяет клиническую картину, начиная от НС без некроза миокарда до ИМбпБТ и ИМпБТ.

Пусковым моментом в развитии атеросклероза является инфильтрация интимы и субэндотелия липи-дами и липопротеинами. По мере накопления липи-дов в сердцевине бляшки происходит увеличение ее размеров, в результате чего фиброзная покрышка бляшки под действием специфических энзимов (эла-стаз, металлопротеиназ) истончается и при определенных условиях (повышение артериального давления, значительная физическая нагрузка) разрывается. Разрыв сопровождается активацией каскада коагуляции крови, агрегацией тромбоцитов с образованием тромба, блокирующего просвет сосуда [11].

Тромбоциты играют ключевую роль в формировании тромба в просвете коронарной артерии. Образование тромба состоит из трех основных этапов: адгезия тромбоцитов, их активация и агрегация. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию происходит за счет взаимодействия рецепторного комплекса глико-протеина (ГП) 1Ь/^/ТХ, расположенного на поверхности тромбоцитов, и фактора Виллебранда (ФВ), а также между коллагеном, накопленным в месте повреждения сосуда, и рецепторами коллагена тромбоцитов. После адгезии многочисленные медиаторы и биологически активные вещества (тромбоксан А2 (ГХА2)), серотонин, адреналин и тромбин) активируют тромбоциты и приводят к изменению их формы, экспрессии провоспалительных молекул (растворимого лиганда С040 и Р-селектина) и прокоагулянтной активности тромбоцитов. Последний этап в тромбооб-разовании — это активация рецептора ГП (ОР) ПЬ/Ша тромбоцитов. Активированные рецепторы ГП (ОР) ПЬ/Ша связываются с растворимыми адгезивными субстратами, включая фибриноген и ФВ, что приводит к агрегации тромбоцитов и образованию тромба. Сосудистое повреждение обнажает субэндотелиаль-ный тканевый фактор, активирует каскад свертывания крови, приводящий к образованию тромбина, который является одним из наиболее мощных активаторов

тромбоцитов. Во время тромбообразования тромбин превращает фибриноген в фибрин, что дополнительно активирует тромбоциты. Следовательно, в атероге-нез вовлекается сложный комплекс взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови (прежде всего тромбоцитов), растворенными в крови биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока (триада Р. Вирхова) [12].

АНТИАГРЕГАНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Активное участие тромбоцитов в тромбообразова-нии и многогранность их функциональной активности обусловливает целесообразность фармакологического влияния на тромбоцитарный гемостаз у пациентов с ОКС как с лечебной, так и с профилактической целью. Имеющиеся на сегодняшний день антиагрегантные препараты различаются механизмом действия и точкой приложения на те или иные рецепторы тромбоцитов. К этим препаратам относятся: (1) ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) — аспирин; (2) антагонисты рецептора АДФ Р2У12 — тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор и кангрелор; (3) ингибиторы рецептора ГП (ОР) ПЬ/Ша — абциксимаб, эптифибатид, тирофибан и (4) ингибитор активируемых протеазой рецепторов (РАЯ-1) тромбина — ворапаксар [13].

Применение аспирина на протяжении многих лет является золотым стандартом лечения и профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Аспирин проявляет свой антиагрегатный эффект, необратимо ингибируя фермент ЦОГ-1 с помощью ацетилирования. Это блокирует выработку тромбок-сана А2 (ТХА2), агониста тромбоцитов, тем самым снижая вероятность образования тромба. Препарат быстро всасывается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта [14]. Пациентам, перенесшим ИМ, с целью профилактики тромбоза стента рекомендована двойная антиагрегантная терапия в течение года с последующим пожизненным приемом аспирина, в то время как пациентам со стенокардией (стабильной или нестабильной) назначают монотерапию аспирином. Рандомизированные клинические испытания показали, что аспирин является эффективным анти-тромботическим средством в дозе от 50 до 100 мг/ сут. Клинических испытаний, свидетельствующих об эффективности назначения высоких доз аспирина для снижения риска сердечно-сосудистых событий, нет. Продолжается активное изучение вопроса о минимизации дозы препарата [15].

При ОКС стандартной является двойная антиагре-гантная терапия (ДААТ) аспирином и ингибиторами Р2У12 рецепторов — клопидогрелом, прасугрелом или тикагрелором.

Первым препаратом этого класса был тиклопидин, тиенопиридин, но его применение было в значительной степени прекращено из-за частых и тяжелых побочных эффектов, включая: жизнеугрожающие кровотечения, нейтропению и тромботическую тромбо-цитопеническую пурпуру [16]. Ингибиторы рецепторов Р2У12 разделяются по способности связывания с рецепторами тромбоцитов: препараты тиенопириди-вого ряда — клопидогрел и прасугрел — и препараты триазолопиридинового ряда — тикагрелор.

Клопидогрел представляет собой тиенопиридин второго поколения, который необратимо связывается с пуринергическим рецептором Р2У12 тромбоцитов, ингибируя их активацию и агрегацию. Он безопаснее

по сравнению с тиклопидином, а также обеспечивает более быстрое начало действия через 2 часа после введения нагрузочной дозы. Клопидогрел является пролекарством, которое требует метаболического превращения для проявления своих антитромбоцитарных эффектов. Примерно 85% клопидогрела гидролизуется карбоксилазой до неактивного метаболита в кишечнике, оставшиеся приблизительно 15% быстро мета-болизируются изоферментами цитохрома P450 (CYP) печени [17]. Рандомизированные контролируемые испытания показали, что для профилактики сердечнососудистых заболеваний клопидогрел в монотерапии эффективнее аспирина. А в комбинации с аспирином клопидогрел достоверно снижает смертность у пациентов с ИМ и улучшает исходы у перенесших ЧКВ пациентов (фармакокинетические параметры указаны в табл. 1) [18]. Несмотря на то, что клопидогрел является наиболее широко используемым антиагре-гантным препаратом, исследования показали, что у 5-44% пациентов формируется резистентность к его применению, что привело к необходимости разработки новых антагонистов P2Y12 [19].

Тикагрелор представляет собой циклопентилтриа-золопиримидин, который напрямую и обратимо инги-бирует рецептор тромбоцитов P2Y12. Тикагрелор не является пролекарством и не требует метаболической активации. Эффективность и безопасность тикагре-лора у пациентов с ОКС оценивалась в исследовании PLATO. В исследование были включены пациенты с ОКС, которым проводилось как инвазивное, так и неинвазивное лечение. По сравнению с клопидогрелом тикагрелор значительно снижал уровень общей смертности и вероятность развития ОИМ на 16%. Лечение тикагрелором также значительно снижает частоту тромбоза стента [20]. Побочные эффекты тикагрело-ра, не связанные с кровотечением, такие как высокая частота возникновения одышки (15-22% пациентов) и желудочковых нарушений сердечного ритма, а также повышенный уровень креатинина и мочевой кислоты являются факторами, ограничивающими его прием. Важно отметить, что никакого влияния на объективные параметры функции легких тикагрелор не оказывал: спирометрия, жизненная емкость легких, диффузионная способность и пульсоксиметрия [21]. Тикагрелор не следует применять пациентам с высокой степенью атриовентрикулярной блокады или синдромом слабости синусового узла. Коррекция дозы не требуется в зависимости от возраста или массы тела. Европейской ассоциацией кардиологов рекомендовано продолжать прием тикагрелора (60 мг 2 раза в сутки), пациентам с высоким риском развития ИМ, после годичного приема ДАТТ с тикагрелором в 90 мг 2 раза в сутки с целью предотвращения риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта [22].

Прасугрел является тиенопиридином третьего поколения. Это пролекарство, которое после всасывания в кишечнике требует одностадийного окисления изоферментами цитохрома P450 для выработки его активного метаболита [23]. У прасугрела более быстрый, сильный (усиленное ингибирование тромбоцитов) и предсказуемый (более низкая межиндивидуальная вариабельность в эффектах) антитром-боцитарный эффект по сравнению с клопидогрелом. Применение прасугрела показано больным, которые подвергаются чрескожному коронарному вмешатель-

ству. В исследовании TRITON-TIMI прасугрел по сравнению с клопидогрелом значительно уменьшил риск развития сердечно-сосудистой смерти, нефатального ИМ или нефатального инсульта. Частота тромбозов стента снизилась на 52%, независимо от его типа, и на 34% снизилась потребность в срочной реваскуляриза-ции симптомсвязанного сосуда. Однако вместе с этим повышался риск развития массивного кровотечения. Прасугрел противопоказан пациентам с перенесенным инсультом и/или транзиторной ишемической атакой, тяжелой почечной недостаточностью (класс C), с высоким риском развития кровотечения, а также не рекомендуется прием препарата больным с массой тела менее 60 кг и в возрасте 75 лет и старше [24].

Кангрелор — это мощный парентеральный ингибитор рецептора P2Y12, одобренный FDA в 2015 году для уменьшения ишемических событий у пациентов, перенесших ЧКВ и не получавших предварительное лечение ингибитором P2Y12. Болюсное введение кангрелора в течение двух минут развивает мощный антитромбоцитарный эффект и характеризуется линейным дозозависимым профилем, который приводит к стабильным фармакодинамическим эффектам. Объединенный анализ данных трех исследований показал, что прием кангрелора, с одной стороны, ассоциирован со снижением риска периоперационных ишемических осложнений, но с другой, — с повышенным риском кровотечений. В настоящее время канг-релор был одобрен регулирующими органами США и Европы для использования у пациентов, перенесших ЧКВ, хотя национальным институтом здравоохранения и передового опыта (NICE) оно еще не рекомендовано для клинического использования [25].

PAR представляют собой семейство рецепторов, связанных с G-белком рецептора трансмембранного домена 7. Описано четыре типа PAR. PAR-1 и PAR-4 экс-прессируются на тромбоцитах человека, PAR-1 играет главную роль в активации тромбоцитов при низких концентрациях тромбина, тогда как активация PAR-4 происходит только при высоких концентрациях тромбина. Из антагонистов PAR-1 только ворапаксар завершил III фазу клинических исследований и в настоящее время доступен для клинического использования. Однако в исследовании TRACER ворапаксар не снизил риск сердечно-сосудистых событий, но значительно усилил риск развития массивного кровотечения [26].

Комплексный гликопротеин тромбоцитов ГП (GP) IIb/IIIa представляет собой еще один путь активации тромбоцитов. Этот гликопротеин опосредует адгезию тромбоцитов через связывание с фибриногеном, тем самым образуя мосты между тромбоцитами. Впоследствии развивается гемостатическая тромбоцитарная пробка, которая увеличивается в размере по мере дальнейшей активации тромбоцитов [27]. Ингибиторы рецепторов ГП (GP) IIb/IIIa блокируют этот путь и, таким образом, снижают тромбообразова-ние. Из препаратов этого класса в клинической практике используют абциксимаб (фрагмент моноклональ-ного антитела), тирофибан (небольшая непептидная молекула) и эптифибатид (циклический гептапептид, полученный из яда гремучей змеи) [28]. Применение блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов целесообразно при распространенном тромбозе, наличии замедленного кровотока или при его отсутствии. Однако эффективность ингибиторов IIb/IIIa рецепторов не была доказана в рандомизи-

Таблица

Применение антиагрегантной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом

Table

Antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome

Препараты

Способ применения, режим дозирования

Фармакокинетика

Пути введения препарата

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Ингибитор циклооксиге-назы (ЦОГ) - Аспирин

Антагонисты рецептора аденозиндифосфата P2Y12 - тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, кангрелор

Ингибиторы рецептора ГП (GP) IIb/IIIa - абцик-симаб, эптифибатид и тирофибан

Ингибитор активируемых протеазой рецепторов (PAR-1) тромбина - во-рапаксар

Нд: 150-300 мг перорально или 75-250 мг внутривенно, Пд - 75-100 мг/сут

Клопидогрел: Нд - 600 мг перорально, Пд - 75 мг/сут. Прасугрел: Нд 60 мг перорально, Пд - 10 мг/сут.

Тикагрелор: Нд - 180 мг перорально, Пд - 90 мг 2 раза/сут

Абциксимаб: болюс 0,25 мг/кг, далее 0,125 мкг/кг/мин (макс 10 мкг/мин)

Эптифибатид: болюс 180 мкг/кг, далее 2,0 мкг/кг/мин до 18 часов

Тирофибан: болюс 25 мкг/кг, далее 0,15 мкг/кг/мин

Нд - 10, 20 и 40 мг, Пд - 0,5, 1,0 и 2,5 мг/сут

TW 3,5-4,5 ч

Клопидогрел - T1 8 часов

Прасугрел: T1 7,4 часов Тикагрелор - T1 7 и 8,5 часов

Абциксимаб: Т1 - в начальной фазе - 10 минут, в терминальной фазе - 30 минут. Эптифибатид - Т1 из плазмы - 2,5 часов Тирофибан - Т1 -2 часа

Т1 173-269 часов

Перорально, сублингвально или внутривенно

Перорально

Внутривенно

Перорально

С ингибиторами P2Y12 (прасугрел, тикагрелор или клопидогрел)

Кангрелор на момент написания статьи не зарегистрирован для клинического применения в Российской Федерации

В связи с высоким риском кровотечений III фаза исследования -TRACER, была досрочно прекращена

Примечания: Нд - нагрузочная доза, Пд - поддерживающая доза, T1 - период полувыведения Notes: Нд - Loading dose, Пд - maintenance dose, T1 - half-Life

рованных клинических исследованиях. Таким образом отсутствуют доказательства о целесообразности рутинного применения блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов во время ЧКВ. Ранее они использовались в качестве ключевых методов лечения острого ИМ. Однако в течение последних лет применение ингибиторов ГП (GP) IIb/IIIa ушло на второй план при лечении пациентов с ОКС по сравнению ингибиторами Р2 Y12. Кроме этого наличие геморрагических осложнений также препятствует их широкому применению в клинической практике [29].

ТРАДИЦОННАЯ СХЕМА И ДЛИТЕЛЬНОСТЬ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ

ДАТТ с аспирином и антагонистом рецептора P2Y12 тромбоцитов является методом выбора для профилактики атеротромботических событий у пациентов с ОКС и у пациентов, подвергающихся эндо-васкулярному вмешательству. ДАТТ снижает риск ишемических событий, таких как (ре)инфаркт и риск тромбоза стента у пациентов после выполнения ЧКВ [30]. Текущие международные руководства рекомендуют использовать прасугрел или тикагрелор в комбинации с аспирином в качестве терапии первой линии у пациентов с ОКС [31]. В большинстве наблюдений тикагрелор предпочтительнее клопидогрела, а пра-сугрел предпочтительнее клопидогрела у пациентов, перенесших ЧКВ. С другой стороны, клопидогрел рекомендуется пациентам с системным фибринолизом. Рекомендуемая продолжительность ДАТТ у пациентов с ОКС в соответствии с большинством международных рекомендаций обычно составляет 12 месяцев. Этот период времени был выбран по результатам исследования CURE [32]. Тем не менее оптимальная продолжительность ДАТТ остается дискутабельной. В связи с этим продолжается проведение исследований. Таким образом, длительное использования ДАТТ эффективно предотвращает тромботические и ишемические события, однако значительно увеличивает риск развития

кровотечений. Менее длительная ДАТТ способствует значительному снижению риска кровотечения, однако влияние на смертность при этом является дискута-бельным. Понимание того, какая стратегия приносит наибольшую клиническую пользу, может играть роль в выборе продолжительности лечения. Следовательно, индивидуализация лечения может помочь в выборе оптимальной стратегии. В связи с чем были разработаны специальные шкалы для расчета индивидуального риска при принятии решений относительно продолжительности ДАТТ. Шкала РЯЕС1БЕ-БаАРТ присваивает баллы на основе возраста пациентов, клиренса креа-тинина, гемоглобина, количества лейкоцитов и предшествующего спонтанного кровотечения в анамнезе. Пациенты, стратифицированные на основе РЯЕС1БЕ-БАРТ и имеющие высокий балл (балл >25), имели значительное увеличение частоты кровотечений после более длительного курса ДАТТ без какого-либо снижения ишемических событий. Низкая оценка менее 25 баллов позволяет безопасно увеличить продолжительность ДАТТ, что ассоциировано со значительным снижением частоты тромботических и ишемических событий [33]. С помощью шкалы БАРТ можно принять решение о необходимости прерывания лечения через 12 месяцев или о его продлении до 30 месяцев после ЧКВ [34].

УПРАВЛЕНИЕ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИЕЙ

В последние годы активно обсуждаются подходы к управлению рисками ишемических и геморрагических событий у пациентов с перенесенными эпизодами ОКС. Один из таких подходов состоит в назначении ДАТТ сроком на 1 год с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов после перенесенного ИМ или нестабильной стенокардии независимо от факта проведения и способа реваску-ляризации. Изменение длительности использования ДАТТ допускается только при выявлении у пациента высокого риска развития кровотечения (HAS-BLED

более 3 баллов, BARC более 3 баллов, CRUSADE более 40 баллов, REACH более 9 баллов) [35]. При определенных клинических сценариях продолжительность ДАТТ может быть сокращена (менее 12 месяцев) или расширена (более 12 месяцев), или модифицирована (переключение ДАТТ). Эти решения зависят от индивидуальной клинической оценки, определяемой риском развития у пациента ишемии или кровотечения, возникновения нежелательных явлений или декомпенсации сопутствующих заболеваний, однако малые кровотечения (носовые, из десен) не являются показанием к прекращению ДАТТ. У пациентов с ОКСбпST и имплантацией стента, которые имеют высокий риск кровотечения (например, соответствие критериям PRECISE-DAPT>25 или ARC-HBR), следует рассмотреть возможность прекращения терапии ингибиторами рецепторов P2Y12 через 3-6 месяцев. При очень высоком риске кровотечения по шкале BARC (BARC 3-5), недавнем эпизоде кровотечения (один месяц) или при наличии запланированной или неотложной операции в ближайшем будущем следует рассмотреть возможность приема аспирина и клопи-догрела в течение 1 месяца [36, 37].

Клинические последствия ранней отмены ДАТТ у больных, перенесших ОКС, очевидны и ассоциируются с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. В свою очередь значение перехода с более мощных ингибиторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов тикагрелора и прасугрела на клопидогрел и наоборот стало предметом активного обсуждения только в последние годы [38]. Современные клинические рекомендации настаивают на важности сохранения ДАТТ в течение года, в связи с чем вопрос индивидуального подбора, корректировки и переключения между ингибиторами P2Y12 стал активно обсуждаться в обновленных рекомендациях 2017 и 2020 годов.

Прасугрел и тикагрелор характеризуются усиленными фармакодинамическими эффектами по сравнению с клопидогрелом. Таким образом, переключение между пероральными ингибиторами P2 Y12 может привести к переходу от менее интенсивного препарата к более интенсивному (например, клопидогрел на пра-сугрел или тикагрелор) или наоборот, от более интенсивного к менее интенсивному агенту (например, пра-сугрел или тикагрелор на клопидогрел). Эти способы переключения определяются как эскалация и де-эска-лация антиагрегантной терапии [39]. Переключение между прасугрелом и тикагрелором называется изменением антиагрегантной терапии. Основная проблема при смене препаратов, ингибиторов P2Y12, заключается в риске развития тромбоза стента в случае неадекватного ингибирования тромбоцитов. Поскольку тромботический риск наиболее высок в первые недели после ОКС или ЧКВ, время переключения может иметь терапевтическое значение. Соответственно, время перехода может быть разделено на фазовые отрезки: острый (менее 24 часов), ранний (1-30 суток), поздний (30 суток — 1 год) или очень поздний (более 1 года) [40]. Переход между препаратами осуществляется с момента приема нагрузочной дозы антиагреганта.

СХЕМЫ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ

Причины смены схемы антиагрегантной терапии могут быть самыми разными: развитие массивных кровотечений, побочные эффекты тикагрелора (одышка), показание к добавлению антикоагулянта (фибрилляция предсердий, тромбоз полости левого желудочка),

анемия, стоимость и доступность препаратов, повторный ИМ в стационаре, молодой возраст, ожирение II-III ст, сопутствующая патология (сахарный диабет) [41]. В большинстве наблюдений переключение происходит в операционной во время или сразу после ЧКВ.

Эскалация (переход с клопидогрела на прасугрел или тикагрелор)

В исследовании SWAP, проведенном у пациентов, получавших поддерживающую терапию клопидогре-лом при ОКС, переход от клопидогрела к прасугрелу снижал реактивность тромбоцитов по данным агрего-метрии в течение 2 часов после приема нагрузочной дозы прасугрела в 60 мг с дальнейшей поддерживающей терапией 10 мг в течение недели [42]. Эскалация от клопидогрела до прасугрела или тикагрелора в ранней, особенно в острой фазе лечения, должна происходить с использованием нагрузочной дозы 60 мг прасугре-ла или 180 мг тикагрелора соответственно. Введение нагрузочной дозы может происходить независимо от времени приема последней дозы клопидогрела. После этого следует применять стандартные схемы лечения: прасугрел 10 мг один раз в день или тикагрелор 90 мг 2 раза в день. Проведенные исследования, изучавшие переход с клопидогрела на прасугрел или тикагрелор неизменно демонстрируют усиление ингибирования тромбоцитов при такой эскалации независимо от клинической ситуации, а также снижение реактивности тромбоцитов. Опасения по поводу повышенного риска кровотечения при приеме прасугрела и тикагрелора остаются наиболее важными причинами эскалации антиагрегантной терапии. Побочные эффекты, не связанные с кровотечением, такие как одышка, также представляют собой потенциальную причину для прерывания терапии тикагрелором [43].

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

деэскалация (переход с прасугрела или тикагре-лора на клопидогрел)

В связи с трудностями в удержании некоторых пациентов на ДАТТ с использованием новых антиаг-регантных препаратов возникла потребность переключения терапии на клопидогрел. В исследовании TROPICAL-ACS изучалась эффективность управляемого снижения интенсивности терапии — одна неделя приема прасугрела с последующей сменой терапии на клопидогрел в течение одной недели. Несмотря на раннюю деэскалацию, у больных не наблюдалось увеличения риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта. Частота кровотечений была не выше по сравнению с группой с продолжительным приемом прасуг-рела. Таким образом, был сделан вывод о возможности получения максимальной пользы при минимально агрессивной ДАТТ. В исследовании PRAGUE-18 оценивали риск осложнений и кровотечений у пациентов с переходом на клопидогрел с прасугрела или тикагре-лора после выписки из стационара, где также отметили более низкий риск сердечно-сосудистых осложнений в сравнении с длительным приемом новых антиагре-гантных препаратов. Вопрос деэскалации особо важен у пациентов с возникшей необходимостью в одновременной антикоагулянтной терапии (пароксизм фибрилляции предсердий, тромбоз левого желудочка). В острой фазе деэскалации разумно введение 600 мг Нд клопидогрела, она должна быть назначена во время следующей запланированной дозы P2Y12-ингибиру-ющей терапии (например, ~ 24 часа после последней дозы прасугрела). Такая тактика удобна с практической точки зрения, так как она позволяет частично ком-

пенсировать эффекты прасугрела и тикагрелора [44]. Клинические данные показывают, что распространенность внутрибольничной деэскалации составляет от 5 до 14% [44]. Исследование HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS показывает, что у пациентов после установки стента с лекарственным покрытием снижение дозы прасугрела с 10 до 5 мг через 1 месяц стандартной терапии значительно снижает частоту кровотечений без неблагоприятных факторов [45].

Изменение (переключение между прасугрелом и тикагрелором)

На сегодняшний день имеется ограниченная информация о возможности перехода между ингибиторами P2 Y12 нового поколения прасугрелом и тикагрелором. Немногочисленные исследования показывают, что частота переключения между этими агентами колеблется от 2 до 4%. Врачи могут рассмотреть возможность перехода на прасугрел из-за его приема один раз в день, что может улучшить приверженность пациента к терапии. Еще одна причина рассмотреть вопрос о переходе с тикагрелора на прасугрел — это одышка, связанная с приемом тикагрелора. В исследовании SWAP-3 изучались фармакодинамические эффекты перехода с пра-сугрела на тикагрелор. Исследование показало, что у

ции, безусловно, заслуживают должного внимания и проведения дальнейших исследований.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Camm AJ, Luscher TF, Maurer G, Serruys PW. (eds.) ESC CardioMed. 3rd ed. Oxford University Press; 2018. https://doi.org/10.1093/med/978019 8784906.001.0001

2. Здравоохранение в России 2015: статистический сборник. Москва: Росстат; 2015.

3. Braunwald E, Morrow DA. Unstable Angina: Is It Time for a Requiem? Circulation. 2013;127(24):2452-2457. PMID: 23775194 https://doi. org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.113.001258

4. Sheridan PJ, Crossman DC. Critical review of unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction. Postgrad Med J. 2002;78(926):717-726. PMID: 12509688 https://doi.org/10.1136/pmj.78.926.717

5. Basit H, Malik A, Huecker MR. Non ST Segment Elevation (NSTEMI) Myocardial Infarction. [Last Update: September 6, 2021]. StatPearls [Internet]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK513228/ [Accessed November 22, 2021].

6. Goyal A, Zeltser R. Unstable Angina. [Last Update: July 26, 2021]. StatPearls [Internet]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK442000/ [Accessed November 22, 2021].

7. Akbar H, Foth C, Kahloon RA, Mountfort S. Acute ST Elevation Myocardial Infarction. [Last Update: August 9, 2021]. StatPearls [Internet]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532281/ [Accessed November 22, 2021].

8. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J. 2019;40(3):237-269. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy462

9. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary Plaque Disruption. Circulation. 1995;92(3):657-671. PMID: 7634481 https://doi.org/10.1161/01. CIR.92.3.657

10. Карагодин В.П., Бобрышев Ю.В., Орехов А.Н. Воспаление, иммуно-компетентные клетки, цитокины — роль в атерогенезе. Патогенез. 2014;12(1):21-35.

11. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2011;1(2):48-56.

12. Crea F, Libby P. Acute Coronary Syndromes: The Way Forward From Mechanisms to Precision Treatmen. Circulation. 2017;136(12):1155-1166. PMID: 28923905 https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117 .029870

13. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey Jr DE, Chung MK, de Lemos JA, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the ACCF/AMA Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;127(4):e362-e425. PMID: 23247304 https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e3182742cf6

14. Mekaj Y, Daci F, Mekaj A. New insights into the mechanisms of action of aspirin and its use in the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolism. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1449-1456. PMID: 26445544 https://doi.org/10.2147/TCRM.S92222

15. Layne K, Ferro A. Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome. Eur Cardiol. 2017;12(1):33-37. PMID: 30416549 https://doi.org/10.15420/ ecr.2016:34:2

пациентов, которые получали поддерживающую терапию прасугрелом, переход на тикагрелор был связан с временным снижением реактивности тромбоцитов, которая может сохраняться в течение нескольких дней после отмены препарата. При переходе с тикагрелора на прасугрел всегда следует использовать нагрузочную дозу прасугрела, равную 60 мг, через 24 часа после последнего приема тикагрелора, поскольку это дает больше времени для выведения тикагрелора и его метаболита и поступления новых тромбоцитов в системный кровоток [40, 43]. Переключение между ингибиторами Р2Y12 после выписки из больницы происходит у 5-8% пациентов [46].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тромбоцитарный гемостаз является ключевым в патогенезе острого коронарного синдрома, а анти-агрегантная терапия — основным направлением его фармакологического лечения. При этом двойная анти-агрегантная терапия стала стандартной у таких пациентов. Появление новых антиагрегантных препаратов привело к формированию концепции эскалации и деэскалации антиагрегантной терапии. Эти концеп-

16. Cattaneo M. ADP receptor antagonists. In: Michelson AD. (ed.) Platelets. 2nd ed. San Diego: Elsevier/Academic Press; 2007. Prt.5, Ch.61. p.1127-1144. https://doi.org/10.1016/B978-012369367-9/50823-5

17. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-533. PMID: 11520521 https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)05701-4

18. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497):1607-1621. PMID: 16271642 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67660-X

19. Shuvanan R. Clopidogrel resistance: the way forward. Indian Heart J. 2014;66(5):530-534. PMID: 25443607 https://doi.org/10.1016/ j.ihj.2014.08.012

20. Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB, Desai B, Ecob R, Husted S, et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol. 2010;56(18):1456-1462. PMID: 20832963 https://doi. org/10.1016/j.jacc.2010.03.100

21. Granger CB, Berger PB. Understanding the Adverse Effects of Ticagrelor in Practice. JAMA Cardiol. 2016;1(4):381-383. PMID: 27438332 https:// doi.org/10.1001/jamacardio.2016.1018

22. Dellborg M, Bonaca MP, Storey RF, Steg PG, Kyung AI, Cohen M, et al. Efficacy and safety with ticagrelor in patients with prior myocardial infarction in the approved European label: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019;5(4):200-206. PMID: 31218354 https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvz020

23. Jakubowski JA, Winters KJ, Naganuma H, Wallentin L. Prasugrel: a novel thienopyridine antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile. Cardiovasc Drug Rev. 2007;25(4):357-374. PMID: 18078435 https://doi. org/10.1111/j.1527-3466.2007.00027.x

24. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015. PMID:17982182 https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706482

25. De Luca L, Capranzano P, Patti G, Parodi G. Switching of platelet P2Y12 receptor inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: Review of the literature and practical considerations. Am Heart J. 2016;176:44-52. PMID: 27264219 https://doi.org/10.1016Zj.ahj.2016.03.006

26. Deerhake ME, Tricoci P. Vorapaxar: The Drug and its Applications. May 18, 2016. American college of cardiology. Available at: https://www.acc. org/latest-in-cardiology/articles/2016/05/18/13/58/vorapaxar [Accessed November 23, 2021].

27. Offermanns S. Activation of platelet function through G proteincoupled receptors. Circ Res. 2006;99(12):1293-1304. PMID: 17158345 https://doi.org/10.1161/01.RES.0000251742.71301.16

28. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes.

Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J. 2002;23(18):1441-1448. PMID: 12208224 https://doi.org/10.1053/ euhj.2002.3160

29. Ouinn MJ, Plow EF, Topol EJ. Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors, Recognition of a Two-Edged Sword? Circulation. 2002;106(3):379-385. PMID: 12119257 https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000019581.22812.B2

30. Eisen A, Bhatt DL Optimal duration of dual antiplatelet therapy after acute coronary syndromes and coronary stenting. Heart. 2017;103(11):871-884. PMID: 27888209 https://doi.org/10.1136/ heartjnl-2015-309022

31. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli-Ducci C, Bueno H, et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119-177. PMID: 28886621 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393

32. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. PMID: 11519503 https://doi.org/10.1056/ NEJMoa010746

33. Costa F, van Klaveren D, James S, Heg D, Räber L, Feres F, et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet. 2017;389(10073):1025-1034. PMID: 28290994 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30397-5

34. Yeh RW, Secemsky EA, Kereiakes DJ, Normand S-LT, Gershlick AH, Cohen DJ, et al. Development and Validation of a Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention. JAMA. 2016;315(16):1735-1749. PMID: 27022822 https://doi.org/10.1001/jama.2016.3775

35. Sabouret P, Rushton-Smith SK, Kerneis M, Silvan J, Collet J-P, Montalescot G. Dual antiplatelet therapy: optimal timing, management, and duration. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2015;1(3):198-204. PMID: 27533996 https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvv015

36. Wilson SJ, Newby DE, Dawson D, Irving J, Berry C. Duration of dual antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Heart. 2017;103(8):573-580. PMID: 28249994 https://doi.org/10.1136/ heartjnl-2016-309871

37. Valgimigli M, Costa F, Lokhnygina Y, Clare RM, Wallentin L, Moliterno DJ, et al. Trade-off of myocardial infarction vs. bleeding types on mortality after acute coronary syndrome: lessons from the Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER) randomized trial. Eur Heart J. 2017;38(11):804-810. PMID: 28363222 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw525

38. Шамраев Р.Л., Илюхин О.В., Иваненко В.В., Мерзляков С.Г., Лопатин

REFERENCES

1. Camm AJ, Lüscher TF, Maurer G, Serruys PW. (eds.) ESC CardioMed. 3rd ed. Oxford University Press; 2018. https://doi.org/10.1093/med/978019 8784906.001.0001

2. Zdravookhranenie v Rossii 2015: statisticheskiy sbornik. Moscow: Rosstat Publ.; 2015. (in Russ.)

3. Braunwald E, Morrow DA. Unstable Angina: Is It Time for a Requiem? Circulation. 2013;127(24):2452-2457. PMID: 23775194 https://doi. org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.113.001258

4. Sheridan PJ, Crossman DC. Critical review of unstable angina and non-ST elevation myocardial infarction. Postgrad Med J. 2002;78(926):717-726. PMID: 12509688 https://doi.org/10.1136/pmj.78.926.717

5. Basit H, Malik A, Huecker MR. Non ST Segment Elevation (NSTEMI) Myocardial Infarction. [Last Update: September 6, 2021]. StatPearls [Internet]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK513228/ [Accessed Nov 22, 2021].

6. Goyal A, Zeltser R. Unstable Angina. [Last Update: July 26, 2021]. StatPearls [Internet]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK442000/ [Accessed Nov 22, 2021].

7. AkbarH, Foth C, Kahloon RA, Mountfort S. Acute ST Elevation Myocardial Infarction. [Last Update: August 9, 2021]. StatPearls [Internet]. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532281/ [Accessed Nov 22, 2021].

8. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J. 2019;40(3):237-269. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy462

9. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary Plaque Disruption. Circulation. 1995;92(3):657-671. PMID: 7634481 https://doi.org/10.1161/01. CIR.92.3.657

10. Karagodin VP, Bobryshev YV, Orekhov AN. Inflammation, Immune Cells, Cytokines - Role in Atherogenesis. Patogenez. 2014;12(1):21-35. (in Russ.)

11. Aronov DM, Lupanov VP. Atherosclerosis and Coronary Heart Disease: Some Aspects of Pathogenesis. Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2011;1(2):48-56. (in Russ.)

Ю.М. Последствия эскалации и де-эскалации двойной антитром-боцитарной терапии у больных с острым коронарным синдромом в условиях реальной клинической практики. Российский кардиологический журнал. 2019;24(3):90-97. http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2019-3-90-97

39. Kupka D, Sibbing D. De-Escalation of P2Y12 Receptor Inhibitor Therapy after Acute Coronary Syndromes in Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Korean Grc J. 2018;48(10):863-872. https://doi. org/10.4070/kcj.2018.0255

40. Angiolillo DJ, Rollini F, Storey RF, Bhatt DL, James S, Schneider DJ, et al. International Expert Consensus on Switching Platelet P2Y12 Receptor-Inhibiting Therapies. Circulation. 2017;136(20):1955-1975. PMID: 29084738 https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.117.031164

41. Deharo P, Ouilici J, Camoin-Jau L, Johnson TW, Bassez C, Bonnet G. Benefit of Switching Dual Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome According to On-Treatment Platelet Reactivity: The TOPIC-VASP Pre-Specified Analysis of the TOPIC Randomized Study. JACC Cardiovasc Interv. 2017;10(24):2560-2570. PMID: 29268886 https://doi. org/10.1016/j.jcin.2017.08.044

42. Angiolillo DJ, Saucedo JF, Deraad R, Frelinger AL, Gurbel PA, Costigan TM, et al. Increased platelet inhibition after switching from maintenance clopidogrel to prasugrel in patients with acute coronary syndromes: results of the SWAP (SWitching Anti Platelet) study. J Am Coll Cardiol. 2010;56(13):1017-1023. PMID: 20846599 https://doi. org/10.1016/j.jacc.2010.02.072

43. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Antonino MJ, Wei C, Teng R, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation. 2010;121(10):1188-1199. PMID: 20194878 https://doi.org/10.1161/CIR CULATI0NAHA.109.919456

44. Bagai A, Wang Y, Wang TY, Curtis JP, Gurm HS, Shah B, et al. Inhospital switching between clopidogrel and prasugrel among patients with acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention: insights into contemporary practice from the national cardiovascular data registry. Circ Cardiovasc Interv. 2014;7(4):585-593. PMID: 25097196 https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTI0NS.114.00 1555

45. Kim H-S, Kang J, Hwang D, Han J-K, Yang H-M, Kang H-J, et al. Prasugrel-based de-escalation of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (HOST-REDUCE-POLYTECH-ACS): an open-label, multicentre, non-inferiority randomised trial. Lancet. 2020;396(10257):1079-1089. PMID: 32882163 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31791-8

46. Zettler ME, Peterson ED, McCoy LA, Effron MB, Anstrom KJ, Henry TD, et al. Switching of adenosine diphosphate receptor inhibitor after hospital discharge among myocardial infarction patients: Insights from the Treatment with Adenosine Diphosphate Receptor Inhibitors: Longitudinal Assessment of Treatment Patterns and Events after

12. Crea F, Libby P. Acute Coronary Syndromes: The Way Forward From Mechanisms to Precision Treatmen. Circulation. 2017;136(12):1155-1166. PMID: 28923905 https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117 .029870

13. O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey Jr DE, Chung MK, de Lemos JA, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the ACCF/AMA Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013;127(4):e362-e425. PMID: 23247304 https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e3182742cf6

14. Mekaj Y, Daci F, Mekaj A. New insights into the mechanisms of action of aspirin and its use in the prevention and treatment of arterial and venous thromboembolism. Ther Clin Risk Manag. 2015;11:1449-1456. PMID: 26445544 https://doi.org/10.2147/TCRM.S92222

15. Layne K, Ferro A. Antiplatelet Therapy in Acute Coronary Syndrome. Eur Cardiol. 2017;12(1):33-37. PMID: 30416549 https://doi.org/10.15420/ ecr.2016:34:2

16. Cattaneo M. ADP receptor antagonists. In: Michelson AD. (ed.) Platelets. 2nd ed. San Diego: Elsevier/Academic Press; 2007. Prt.5, Ch.61. p.1127-1144. https://doi.org/10.1016/B978-012369367-9/50823-5

17. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-533. PMID: 11520521 https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)05701-4

18. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, Xie JX, Pan HC, Peto R, et al. Addition of clopidogrel to aspirin in45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497):1607-1621. PMID: 16271642 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67660-X

19. Shuvanan R. Clopidogrel resistance: the way forward. Indian Heart J. 2014;66(5):530-534. PMID: 25443607 https://doi.org/10.1016/ j.ihj.2014.08.012

20. Storey RF, Angiolillo DJ, Patil SB, Desai B, Ecob R, Husted S, et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes: the PLATO

(PLATelet inhibition and patient Outcomes) PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol. 2010;56(18):1456-1462. PMID: 20832963 https://doi. org/10.1016/j.jacc.2010.03.100

21. Granger CB, Berger PB. Understanding the Adverse Effects of Ticagrelor in Practice. JAMA Cardiol. 2016;1(4):381-383. PMID: 27438332 https:// doi.org/10.1001/jamacardio.2016.1018

22. Dellborg M, Bonaca MP, Storey RF, Steg PG, Kyung AI, Cohen M, et al. Efficacy and safety with ticagrelor in patients with prior myocardial infarction in the approved European label: insights from PEGASUS-TIMI 54. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2019;5(4):200-206. PMID: 31218354 https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvz020

23. Jakubowski JA, Winters KJ, Naganuma H, Wallentin L. Prasugrel: a novel thienopyridine antiplatelet agent. A review of preclinical and clinical studies and the mechanistic basis for its distinct antiplatelet profile. Cardiovasc Drug Rev. 2007;25(4):357-374. PMID: 18078435 https://doi. org/10.1111/j.1527-3466.2007.00027.x

24. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015. PMID:17982182 https://doi.org/10.1056/NEJMoa0706482

25. De Luca L, Capranzano P, Patti G, Parodi G. Switching of platelet P2Y12 receptor inhibitors in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: Review of the literature and practical considerations. Am Heart J. 2016;176:44-52. PMID: 27264219 https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.03.006

26. Deerhake ME, Tricoci P. Vorapaxar: The Drug and its Applications. May 18, 2016. American college of cardiology. Available at: https://www.acc. org/latest-in-cardiology/articles/2016/05/18/13/58/vorapaxar [Accessed Nov 23, 2021].

27. Offermanns S. Activation of platelet function through G proteincoupled receptors. Circ Res. 2006;99(12):1293-1304. PMID: 17158345 https://doi.org/10.1161/01.RES.0000251742.71301.16

28. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Moliterno DJ, et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition in acute coronary syndromes. Gradient of benefit related to the revascularization strategy. Eur Heart J. 2002;23(18):1441-1448. PMID: 12208224 https://doi.org/10.1053/ euhj.2002.3160