CC BY
70Антиагрегантная терапия клопидогрелом у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей и сахарным диабетом 2 типа: состояние проблемы и перспективы фармакогенетического подхода
Андреянова М.А.1, Мирзаев К.Б.2, Сычёв Д.А.1, Автандилов А.Г.1
1 - ФГБОУДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 2 - Научно-исследовательский центр ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, сектор молекулярно-биологических исследований, г. Москва
Резюме. Широкая распространённость атеросклероза артерий нижних конечностей в популяции является социально значимой проблемой в связи с высокой частотой больших ампутаций, инвалидизацией и летальностью данной группы больных. Сахарный диабет 2 типа, наряду с курением и артериальной гипертензией, является ключевым фактором риска развития периферического атеросклероза (в рамках макрососудистых осложнений). В отечественной и иностранной литературе представлены данные относительно особенностей клинической картины, стандартных методов диагностики и лечения больных с облитерирующим атеросклерозом на фоне СД 2 типа. Однако, несмотря на изученность вопроса и использование современных методов диагностики и лечения, прогноз заболевания остаётся серьёзным, а уровень сердечно-сосудистой смертности в данной когорте в 6 раз превышает общепопуляционный. В связи с этим, перспективным направлением работы мировых и российских учёных является разработка метода фармакогенетического тестирования, как инструмента персонализированной терапии коморбидных больных с периферическим атеросклерозом.
Ключевые слова: атеросклероз артерий нижних конечностей, сахарный диабет 2 типа, факторы риска, фармакогенетика, полиморфные маркеры
Antiplatelet therapy with clopidogrel in patients with atherosclerosis of lower limb arteries and diabetes type 2:
problems and perspectives of pharmacogenetic approach
Andreyanova M.A.1, Mirzaev K.B.2, Sychev D.A.1, AvtandiLov A.G.1 1 - FSBEI FPE Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow 2 - FSBEI FPE Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Sector of molecular biological research, Moscow Abstract. The prevalence of atherosclerosis of the arteries of the Lower extremities in the population is a socially significant problem in connection with high frequency of major amputation, disability and mortality in this group of patients. Diabetes 2 type along with smoking and arterial hypertension is a famous risk factor for peripheral atherosclerosis (in the Limit of macrovascuLar complications). In Russian and foreign Literature describes the clinical features, conventional methods of diagnosis and treatment of patients with obliterating atherosclerosis on the background of diabetes type 2. However, despite knowLedge of the issue and the use of modern methods of diagnosis and treatment, the prognosis of the disease remains a serious, and LeveL of cardiovascuLar death in this cohort is 6 times higher than the main popuLation. In this regard, a perspective direction of the worLd and Russian scientists is to deveLop a method of pharmacogenetic testing as a instrument for personaLized therapy of comorbid patients with peripheraL atheroscLerosis.
Keywords: peripheraL arteriaL disease, diabetes 2 type, risk factor, pharmacogenetics, poLymorphic markers
Автор, ответственный за переписку:
Андреянова Мария Александровна - ассистент кафедры терапии и подростковой медицины ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Министерства здравоохранения Российской Федерации; тел.: +7 (913) 432-57-24; е-таИ: mawaLusa@gmail.com
Введение
Атеросклероз артерий нижних конечностей является одной из клинических форм атеросклеротического процесса наряду с ишемической болезнью сердца и хронической ишемией головного мозга. Периферический атеросклероз становится глобальной пробле-
мой, им страдает от 10 до 20% западного населения, а в старшей возрастной группе показатели ещё выше [1]. В ряде проспективных исследований показана корреляция между поражением артерий нижних конечностей и атеросклерозом других локализаций, так больные с периферическим атеросклерозом имеют в 6 раз выше риск кардиоваскулярной смерти в срав-
нении с общей популяцией [2]. Ключевым фактором риска развития периферического атеросклероза считается курение, у курильщиков заболевание развивается на 10 лет раньше, чем у некурящих.
Другим значимым фактором риска является сахарный диабет 2 типа, при котором риск развития атеросклероза артерий нижних конечностей возрастает в 1,5—6 раз, а частота ампутаций в 10 раз [3, 4]. При повышении концентрации гликированного гемоглобина на 1% риск возрастает на 26%. Около 20% пациентов с сахарным диабетом имеют поражение артерий нижних конечностей, но лишь у половины присутствует симптоматика [5]. Встречаемость и распространённость периферического атеросклероза коррелирует с возрастом и давностью СД II).
Заболевания периферических артерий у больных сахарным диабетом протекают агрессивно, с поражением дистальных отделов артериального русла, что усугубляется наличием симметричной дистальной полинейропатии [6].
Перемежающая хромота, как основное симптомное проявление периферического атеросклероза, характеризуется сравнительно доброкачественным течением, за 5 лет прогрессирование отмечается у 60% больных, и только в 5% случаев развивается критическая ишемия. Большие ампутации за 5 лет выполняются в 1—3% случаев [7]. Прогрессированию перемежающей хромоты способствуют два клинических фактора — снижение лодыжечно-плечевого индекса и наличие сахарного диабета (MULUK). В то время как существование критической ишемии нижних конечностей сопряжено с высокой летальностью и частотой больших ампутаций в течение 1 года — 54 и 46% соответственно [8, 9].
Ежегодное число ампутаций варьирует от 13,7 до 32,3% на 100 тыс населения экономически развитых стран [10]. Таким образом, атеросклероз артерий нижних конечностей является социально-экономически значимой проблемой и требует комплексного подхода к терапии.
Подходы к терапии
Лечение атеросклероза артерий нижних конечностей включает медикаментозную терапию, показанную при хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) ХИНК I—11А стадий по классификации Фонтейна—Покровского, и хирургические методы (эндоваскулярные вмешательства и шунтирующие операции) — при ХИНК II в стадии и выше. Объём оперативного вмешательства при этом определяется в соответствии с анатомической классификацией ТА8С (А, В, С, Б). В последние годы, в связи с развитием реваскуляризирующих методов лечения, частота больших ампутаций значительно снизилась [11—13]. Однако в 25—57% случаев оперативное лечение связано с рестенозом, большими или малыми ампутациями и смертью пациента [12—14]. Важным фактором не-
благоприятных исходов эндоваскулярного лечения и долгосрочной проходимости бедренных артерий является фоновое заболевание сахарным диабетом, что показано в ряде исследований [3, 4]. В связи с этим, максимально длительный этап консервативного ведения больных с периферическим атеросклерозом на фоне СД является клинически обоснованным.
Консервативная терапия таких пациентов преследует цели: контроль гликемии, достижение целевых показателей липидного профиля, уровня артериального давления и профилактика атеротромбозов. Данные цели достигаются применением гиполипи-демических, сахароснижающих, антиагрегантных и антигипертензивных препаратов. Дополнительно используются ангиопротекторы, спазмолитики, го-моцитсеинснижающие препараты, специфические препараты (цилостазол, пентоксифиллин, сулодек-сид, геннотерапевтические препараты, ангиогенный фактор роста) и вазодилататоры (простагландин Е1, илопрост, вазапростан) [15, 16].
Основой патогенетической терапии у больных с периферическим атеросклерозом и СД 2 типа этапе консервативного лечения и после реваскуляризиру-ющих вмешательств являются антитромбоцитарные агенты, которые служат для замедления прогрессиро-вания атеросклероза, снижения частоты рестенозов, больших ампутаций и кардиоваскулярных событий, таких как инфаркт миокарда, инсульт и смерть (!А) [6, 14, 17]. Рутинно пациенты с периферическим атеросклерозом получают только ацетилсалициловую кислоту. Между тем, анализ, выполненный среди больных с периферическим атеросклерозом, показал эффективность аспирина в снижении риска нефатального инсульта, однако не привёл к снижению общей смертности [18]. При наличии же СД 2 типа возрастает риск сердечно-сосудистых событий, в связи с чем считается обоснованным применением альтернативных антитромбоцитарных препаратов, включая ингибиторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопи-догрел, тикагрелол), ингибиторы фосфодиэстеразы (цилостазол), блокаторы тромбоксана (пикотамид), и новые антагонисты протеазактивируемого рецеп-тора-1 (ворапаракс) в режиме монотерапии [19—25]. На территории Российской Федерации применяются только клопидогрел, тиклопидин и тикагрелол.
Клопидогрел: фармакокинетика, фармакодинамика, фармакогенетика
Клопидогрел — ингибитор АДФ-зависимых Р2У12-рецепторов тромбоцитов является наиболее изученным и широко применяемым препаратом в данной группе. По статистическим данным в мире, около 40 млн пациентов принимают клопидогрел [23]. Механизм антиагрегантного действия клопидогрела основан на ингибировании АДФ-зависимых Р2У12-ре-цепторов тромбоцитов, путём их конкурентного заме-
щения. Клопидогрел является пролекарством. После абсорбции основная часть клопидогрела (85—90%) подвергается гидролизу в плазме с участием карбок-сиэстеразы до неактивного метаболита (SR 26334). И лишь небольшая часть адсорбированной дозы мета-болизируется в печени с участием системы цитохрома Р450 путём окисления в тиофеновое производное 2-оксо-клопидогрел. Около 50% 2-оксо-клопидогрела расщепляется эстеразами до неактивного карбоксил-метаболита. Окислившийся 2-оксо-клопидогрел проходит второй этап метаболизма путём раскрытия тиофенового кольца с образованием тиолового метаболита [25]. Цис-тиоловый метаболит быстро и необратимо ингибирует АДФ-зависимые рецепторы P2Y12 тромбоцитов путём ковалентного связывания сульфгидрильной группы на период всего жизненного цикла тромбоцита (4—7 дней). Дополнительный антиа-грегационный эффект достигается за счёт уменьшения активности GP IIb/IIIa под действием АДФ.
Эффективность двойной дезагрегантной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом была продемонстрирована в ряде крупных рандомизированных исследований [26—28]. В данных исследованиях применялась универсальная комбинация без инструментальной оценки антиагрегантного эффекта. В дальнейшем при выполнении лабораторной оценки агрегантной функции тромбоцитов ex vivo показана широкая вариабельность ответа на антитромбоци-тарные агенты, а также полное отсутствие желаемого эффекта [29, 30]. Последний феномен, обозначенный как «резистентность к антиагрегантам», наблюдался в случаях повторных тромботических событий на фоне применения дезагрегантов [29—31]. Данные факты подвергли сомнению универсальную схему терапии и послужили основой для проведения ряда исследований по изучению индивидуальных особенностей ответа индивидуумов на антитромбоцитарные агенты с применением новых схем терапии (высокодозная терапия клопидогрелом в исследовании GRAVITAS) [32], оценкой остаточной реактивности тромбоцитов с использованием прикроватного устройства VerifyNow P2Y12, применением фармакогенетического тестирования [33, 34]. СычевД.А. и соавторы показали связь высокой остаточной реактивности тромбоцитов с полиморфными маркерами генов, кодирующих изоферменты системы цитохрома Р450. В формировании активных метаболитов клопидогрела принимают участие следующие изоферменты: CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4/5, CYP1A2 и CYP2C19 [34-36]. Лишь CYP2C19 и CYP2B6 участвуют в обоих этапах преобразования клопидогрела [35]. Ген CYP2C19 отличается полиморфностью и имеет более 28 аллельных вариантов [38, 39]. Так называемый «дикий тип» гена CYP2C19 (*1) характеризуется нормальной ферментативной активностью CYP2C19. Среди аллельных вариантов с утратой функции наиболее распространённым является аллель CYP2C19*2, частота встречаемости в европеоидной и негроидной
расе достигает 15% и 29—35% среди представителей монголоидной расы. Другие аллельные варианты, связанные со сниженной ферментативной активностью (*3—*8), встречаются реже — до 1% у представителей европеоидной и негроидной расы [40]. Наследование аллелей CYP2C19 происходит по аутосомно-доми-нантному типу и фенотипически отвечает за скорость метаболизма. На основании этого выделяют следующие типы матаболизаторов: ультрабыстрые (*1/*17, *17/*17), экстенсивные (*1/*1), промежуточные (*1/*2, *1/*3) и медленные (*2/*2, *2/*3, *3/*3) [Scott S.A. et al., 2011; Sychev D.A. et al., 2007]. В настоящее время в литературе широко освещено влияние полиморфизма генов CYP2C19, ABCB1 на антиагрегантный эффект клопидогрела при заболеваниях коронарных артерий [24, 35, 41, 42]. Снижение функции CYP2C19, преимущественно аллеля CYP2C19*2, ассоциировано с низким уровнем активного метаболита клопидогрела, недостаточным антиагрегантным действием и высокой частотой кардиоваскулярных событий [34, 36—38]. Результаты исследований зачастую экстраполируются на заболевания периферических артерий атеросклеротического генеза. Однако в выполненных немногочисленных исследованиях [6, 14, 18, 29, 30] показаны существенные различия антиагрегантного эффекта клопидогрела у пациентов с периферическим атеросклерозом в сравнении с коронарной патологией. В ряде исследований показано влияние носительства генотипов CYP2C19 LOF на высокую остаточную реактивность тромбоцитов (PRU > 234), оцененную при помощи VerifyNow, и первичные конечные точки у больных с периферическим атеросклерозом [14, 27, 43].
В июле 2016 г. опубликованы результаты самого крупного на сегодняшний день ретроспективного исследования, выполненного в университетской клинике г. Гранада (Испания) с участием 72 пациентов в возрасте старше 18 лет с атеросклерозом артерий нижних конечностей, перенесших чрескожную транслю-минальную ангиопластику (ЧКТА), принимавших клопидогрел. Была оценена связь между одиночным и комбинированным эффектом АВСВ1 3435С >T, CYP2C19*2 и CYP2C19*3 генотипов с первичными конечными точками, определёнными как случаи ресте-нозов или окклюзий в месте оперативного вмешательства, диагностированные ультрасонографически спустя 12 мес. после ЧКТА. Также была изучена связь между эффектами АВСВ1 3435С >T, CYP2C19*2 и CYP2C19*3 генотипов с другими клиническими параметрами: перемежающей хромотой, плече-лодыжечным индексом, пульсовым объёмом и классификацией по Fontaine исходно и спустя 12 мес. после ЧКТА.
На основании полученных данных и опубликованных ранее результатов исследования Guo et al. на небольшой когорте (50 пациентов) выполнен мета-анализ с общим числом наблюдений — 122. Исследование продемонстрировало, что CYP2C19*2 и АВСВ1 ТТ генотипические варианты могут быть
независимыми детерминантами атеротромботических ишемических событий при атеросклерозе артерий нижних конечностей у пациентов, перенёсших ЧКТА и получающих клопидогрел. При сравнении частот генотипов с первичными конечными точками, носи-тельство CYP2C19*2 и комбинации полимофризмов CYP2C19*2+АВСВ1 3435 С>Т были ассоциированы со случаями рестеноза или окклюзии после оперативного лечения в течения 12 мес. Не получено достоверной связи между носительством полиморфного маркера гена АВСВ1 3435 С >T и первичными конечными точками. Полиморфизм CYP2C19*2 был ассоциирован с нарастанием перемежающей хромоты (р = 0,021). Ло-дыжечно-плечевой индекс не был связан ни с одним из полиморфизмов [14]. Однако в данном исследовании не изучались особенности течения заболевания и фармакологического ответа на клопидогрел у пациентов с сахарным диабетом.
Заключение
Таким образом, несмотря на обширные данные мировой литературы, проблема атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей у больных сахарным диабетом 2 типа остаётся актуальной в связи с высокой распространённостью, неблагоприятными исходами заболевания, высокой летальностью и малой изученностью, что требует принципиально новых подходов к терапии. В настоящее время представляется перспективным повышение эффективности патогенетической терапии периферического атеросклероза путём прогнозирования антиагрегантного действия ингибиторов Р2У12-рецепторов тромбоцитов на основании фармакогенетического тестирования по изоферментам системы цитохрома Р450 с оценкой эффективности лечения по уровню остаточной реактивности тромбоцитов.
Литература
1. Fowkers F.G., Rudan D., Rudan I. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: A systematic review and analysis. The Lancet 382(9901). July 2013. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61249-0 • Source: PubMed.
2. CriquiM.H., AlbertsM.J., FowkesF.G., HirschA.T., O'GaraP.T., Olin J.W. American Heart Association Writing Group 2Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease Symposium II: screening for atherosclerotic vascular diseases: should nationwide programs be instituted? Circulation. 2009 Jun 30; 119(25): e604 D0I:10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.191172.
3. Куликова А.Н., Лосев Р.З. Современные взгляды на диабетическую ангиопатию нижних конечностей (эпидемиология, факторы риска, этиопатогенез, атеросклероз при сахарном диабете). Часть I. Ангиология и сосудистая хирургия. 2005; 3: 14—20.
4. Куликова А.Н., Лосев Р.З., Тихонова Л.А. Современные взгляды на диабетическую ангиопатию нижних конечностей (диагностика поражения магистральных артерий при сахарном диабете). Часть II. Ангиология и сосудистая хирургия. 2006; 1: 25—31.
5. Рекомендации по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC, Lars Rydén, Peter J. Grant, Stefan D. Anker, Christian Berne, Francesco Cosentino et al. Российский кардиологический журнал. 2014; 3: 107.
6. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., Nehler M.R., Harris K.A., Fowkes F.G. Intersociety consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). J. Vasc. Surg. 2007; 45: Suppl. S: S5-S67.
7. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013, № 2. Том 19, приложение. Изд.: Ангиология ИНФО, М.: 2013.
8. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий. EOK. M. Tendera, V. Aboyans, M-L.Bartelink, I. Baumgartner, D. Clément, J-P. Collet et al. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2012; Приложение № 4 pdf.
9. Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский Согласительный документ). Изд.: М.: 2010; 423.
10. ЗолоевГ.К. Облитерирующие заболевания артерий. Хирургическое лечение и реабилитация больных с утратой конечности. М.: Медицина, 2004; 432.
11. Баумгартнер Р., Ботта П. Ампутация и протезирование нижних конечностей. М.: Медицина, 2002; .504.
12. Price J.F., Mamode N., Smith F.B. et al. Haemostatic and rheological factors as predictors of restenosis following percutaneous transluminal angioplasty. Eur. J. Vasc. Endovasc. 1997; 14 (5): 392-398.
13. Powell R.J., Fillinger M., Walsh D.B. et al. Predicting outcome of angioplasty and selective stenting of multisegment iliac artery occlusive disease. J Vasc Surg. 2000; 32: 564-9.
14. Xando Díaz-Villamarín, Cristina Lucía DávilaFajardo, Luis Javier, Martínez-González, Pedro Carmona-Sáez, Jesús Sánchez-Ramos, María Jesús, Fernández-Quesada et al. Genetic polymorphisms influence on the response to clopidogrel in peripheral artery disease patients following percutaneous transluminal angioplasty. Pharmacogenomics. 2016; 27. Source: PubMed. pdf.
15. Guidelines for the Management of patients with Peripheral Arterial Diseases, 2006.
16. Norgren L., Alwmark A., Angqvist K.A. et al. A stable prostacyclin analogue (iloprost) in the treatment of ischaemic ulcers of the lower limb: a Scandinavian-Polish placebo controlled, randomised multicenter study. Eur J Vasc Surg. 1990; 4: 463-7.
17. Rowe V.L., Lee W., Weaver F.A. et al. Patterns of treatment for peripheral arterial disease in the United States: 1996-2005. Journal ofVascular Surgery. 2009; 49: 4: 910-917.
18. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348 (9038): 1329-1339.
19. Jennings L.K. Mechanisms of platelet activation: need for new strategies to protect against platelet-mediated atherothrombosis. Thromb Haemost 2009; 102: 248-257 [PMID: 19652875 D0I:10.1160/TH09-03-0192]
20. Gawaz. M. Langer H., May A.E. Platelets in inflammation and atherogenesis. J Clin Invest. 2005; 115: 3378-3384 [PMID: 16322783 DOI: 10.1172/JCI27196].
21. Dorsam R.T., Kunapuli S.P. Central role of the P2Y12 receptor in platelet activation. J Clin Invest. 2004; 113: 340-345 [PMID:14755328 DOI: 10.1172/JCI200420986].
22. Bonello L., Tantry U.S., MarcucciR., BlindtR., Angiolillo D.J., BeckerR., Bhatt D.L., Cattaneo M., Collet J.P., Cuisset T., Gachet C., Montalescot G., JenningsL.K., KereiakesD., SibbingD., TrenkD., Van Werkum J.W., PaganelliF., Price M.J., Waksman R., Gurbel P.A. Consensus and future directions on the definition of high ontreatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 919-933 [PMID: 20828644 DOI: 10.1016/j. jacc.2010.04.047].
23. Geisler T., Anders N., PaterokM., LangerH., Stellos K., Lindemann S., Herdeg C., MayA.E., Gawaz. M. Platelet response to clopidogrel is attenuated in diabetic patients undergoing coronary stent implantation. Diabetes Care. 2007; 30: 372-374 [PMID: 17259513 DOI: 10.2337/dc06-1625].
24. Spiliopoulos S., Pastromas G., Katsanos K., Kitrou P., Karnabatidis D., Siablis D. Platelet responsiveness to clopidogrel treatment after peripheral endovascular procedures: the PRECLOP study: clinical impact and optimal cutoff value of on-treatment high platelet reactivity. J Am Coll Cardiol. 2013; 61: 2428-2434 [PMID: 23602777 DOI: 10.1016/j.jacc.2013.03.036].
25. SaviP., Herbert J.M. Clopidogrel and ticlopidine: P2Y12 adenosine diphosphate-receptor antagonists for the prevention of atherothrombosis. Semin Thromb Hemost. 2005; 31: 174-183 [PMID: 15852221 DOI: 10.1055/s-2005-869523]
26. Madsen E.H., GehrN.R., Johannesen N.L., SchmidtE.B., Kristensen S.R. Platelet response to aspirin and clopidogrel in patients with peripheral
atherosclerosis. Platelets. 2011; 22: 537-546 [PMID: 21591982 DOI: 10.3109/09537104.2011.577254].
27. Tepe G., Bantleon R., Brechtel K., Schmehl J., Zeller T., Claussen C.D., Strobl F.F. Management of peripheral arterial interventions with mono or dual antiplatelet therapy-the MIRROR study: a randomised and double-blinded clinical trial. Eur Radiol. 2012; 22: 1998-2006 [PMID: 22569995 DOI: 10.1007/s00330-012-2441-2].
28. Gurbel P.A., Antonino M.J., Tantry U.S. Recent developments in clopidogrel pharmacology and their relation to clinical outcomes. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2009; 5: 989-1004 [PMID:19575629 DOI: 10.1517/17425250903107772].
29. Pastromas G., Spiliopoulos S., Katsanos K., Diamantopoulos A., Kitrou P., Karnabatidis D., Siablis D. Clopidogrel responsiveness in patients undergoing peripheral angioplasty. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013; 36: 1493-1499 [PMID: 23408060 DOI: 10.1007/ s00270-013-0577-3].
30. Kliger C., Babaev A., Shah B., Feit F., Slater J., Attubato M. Dual antiplatelet therapy responsiveness in patients undergoing percutaneous revascularization for peripheral arterial occlusive disease. J Am Coll Cardiol (JACC). 2012; 59: E2049-E2049.
31. Simon T., Verstuyft C., MaryKrause M. et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (4): 363-375.
32. Price M.J., Berger P.B., Teirstein P.S., Tanguay J.F., Angiolillo D.J., Spriggs D., Puri S., Robbins M., Garratt K.N., Bertrand O.F., StillabowerM.E., Aragon J.R., Kandzari D.E., Stinis C.T., Lee M.S., Manoukian S.V., Cannon C.P., Schork N.J., Topol E.J. Standard- vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: the GRAVITAS randomized trial. JAMA. 2011; 305: 1097-1105 [PMID: 21406646 DOI: 10.1001/jama.2011.290].
33. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Этнические особенности в Российской Федерации полиморфизма гена CYP2C19, ассоциированного с нарушением ответа на клопидогрел. Молекулярная медицина. 2014. 1; 13-21.
34. Мирзаев К.Б., Сычев Д.А., Андреев Д.А., Прокофьев А.Б. Значение фармакогенетического тестирования по CYP2C19 для персонализации применения антиагрегантов в кардиологической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013; 4: 404408.
35. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (4): 354-362.
36. Shuldiner A.R., O'Connell J.R., Bliden K.P. et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical effcacy of clopidogrel therapy. JAMA. 2009; 302 (8): 849-857.
37. Mega J.L., Simon T, Collet J.P. et al. Reduced -function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a metaanalysis. JAMA. 2010; 304 (16), 1821-1830.
38. Bauer T., Bouman H.J., van Werkum J.W., Ford N.F., ten Berg J.M., Taubert D. Impact of CYP2C19 variant genotypes on clinical effcacy of antiplatelet treatment with clopidogrel: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011; 343: d4588.
39. Pare G., Mehta S.R., YusufS. et al. Effects of CYP2C19 genotype on outcomes of clopidogrel treatment. N. Engl. J. Med. 2010; 363 (18): 1704-1714.
40. Мешков А.Н. Фармакогенетика клопидогрела. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2010; 6 (4): 569-572.
41. Montalescot G., Wiviott S.D., Braunwald E., Murphy S.A., Gibson C.M., McCabe C.H., Antman E.M. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009; 373: 723-731 [PMID: 19249633 DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60441-4].
42. Patti G., NuscaA., Mangiacapra F., Gatto L., D'Ambrosio A., Di Sciascio G. Point-of-care measurement of clopidogrel responsiveness predicts clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention results of the ARMYDA-PRO (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty-Platelet Reactivity Predicts Outcome) study. J Am Coll Cardiol. 2008; 52: 1128-1133 [PMID: 18804738 DOI: 10.1016/ j.jacc.2008.06.038].
43. Guo B., Tan Q., Guo D., Shi Z., Zhang C., Guo W. Patients carrying CYP2C19 loss of function alleles have a reduced response to clopidogrel therapy and a greater risk of in-stent restenosis after endovascular treatment of lower extremity peripheral arterial disease. J. Vasc. Surg. 2014; 60 (4): 993-1001.
