CC BY
27
DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-238-244
Анти-VEGF препараты в терапии пациентов с диабетическим макулярным отеком
С.Г. Сергушев1, Е.Н. Хомякова2
1ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, Москва, Россия 2ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Согласно данным IDF (Международная федерация диабета) по состоянию на 2017 г. во всем мире насчитывалось 425 млн человек, страдающих сахарным диабетом (СД). Диабетическая ретинопатия и диабетический макулярный отек (ДМО), будучи основной причиной потери зрения среди трудоспособного населения, являются значительным бременем и для пациента, и для общества в целом. Лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС), долгое время остававшаяся единственным доступным методом терапии ДМО, уступила место анти-VEGF препаратам в качестве первой линии терапии. В данной статье освещены результаты основных исследований, продемонстрировавших преимущество анти-VEGF терапии перед ЛКС относительно улучшения зрения: VIVID/VISTA, Protocol I. Также описаны существующие на данный момент анти-VEGF препараты для терапии ДМО и обсуждены их характеристики, которые могут оказывать потенциальное влияние на показатели эффективности: количество ангиогенных мишеней, аффинность, длительность супрессии VEGF. Приведены результаты прямого сравнительного независимого исследования Protocol T и двух метаанализов, призванных ответить на вопрос о том, какой препарат может считаться препаратом выбора в лечении ДМО. Также подробно освещены post-hoc анализы исследований VIVID/VISTA, проливающие свет на показатели эффективности препарата афлиберцепт у различных групп пациентов с ДМО: с наличием/отсутствием субретинальной жидкости в начале терапии, с некомпенсированным СД, а также у ранее получавших терапию пациентов. В качестве подтверждения возможности достижения результатов, продемонстрированных в рандомизированных исследованиях, в условиях рутинной практики при грамотном ведении пациента и регулярности лечения, приведены результаты исследований препарата афлиберцепт в клинической практике.
Ключевые слова: диабет, диабетическая ретинопатия, макулярный отек, лазерная коагуляция сетчатки, VEGF, анти-VEGF препараты, афлиберцепт, Эйлеа.
Для цитирования: Сергушев С.Г., Хомякова Е.Н. Анти-VEGF препараты в терапии пациентов с диабетическим макулярным отеком. Клиническая офтальмология. 2019;19(4):238—244.
Anti-VEGF agents for the treatment of diabetic macular edema
S.G. Sergushev1, E.N. Khomyakova2
1A.I. Burnazyan Federal Medical Biological Center of the Federal Medical Biological Agency of Russia, Moscow, Russian Federation
2M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
According to the International Diabetes Federation, in 2017, approximately 425 million adults were living with diabetes. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema (DME) are the leading causes of vision loss in the working-age population. They result in a significant burden on patients and society. Until recently, laser retinal photocoagulation was recognized as the only treatment for DME. However, the current preferred first-line therapy for DME are anti-VEGF agents. This article highlights the results of major studies demonstrating the advantages of anti-VEGF therapy over laser retinal photocoagulation in terms of vision improvement, i.e., VIVID/VISTA and Protocol I. In addition, current anti-VEGF agents for DME and their characteristics potentially affecting the efficacy (i.e., the number of angiogenic targets, affinity, the duration of VEGF suppression) are reviewed. The results of comparative independent study Protocol T and two meta-analyses to determine the best-choice medication for DME are addressed. This paper also describes in detail post-hoc analyses of VIVID/VISTA studies on the efficacy of aflibercept in patients with or without subretinal fluid at baseline, patients with uncontrollable diabetes, and previously treated patients. Studies on aflibercept in routine clinical practice are discussed to illustrate the possibility to achieve the results of randomized trials in daily practice with adequate patient management and regular treatment. Keywords: diabetes, diabetic retinopathy, macular edema, laser retinal photocoagulation, VEGF, anti-VEGF agents, aflibercept, Eylea. For citation: Sergushev S.G., Khomyakova E.N. Anti-VEGF agents for the treatment of diabetic macular edema. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(4):238-244.
эпидемиологические данные по сахарному диабету, диабетической ретинопатии
Сахарный диабет (СД) является самым распространенным неинфекционным заболеванием в мире. Согласно дан-
ным IDF (International Diabetes Federation — Международная федерация диабета) по состоянию на 2017 г. во всем мире насчитывалось 425 млн человек, страдающих СД. Ожидается рост данного показателя до 629 млн человек к 2040 г. [1].
При этом заболеваемость варьирует в широких пределах: от 1,8% в Чили до 30,9% в государстве Науру. С ростом распространенности СД увеличивается число связанных с ним осложнений, в т. ч. диабетического поражения глаз.
По данным статистических исследований, каждые 1015 лет число пациентов, страдающих СД, удваивается, что подчеркивает медико-социальную значимость проблемы. Также следует отметить, что со временем увеличивается доля людей, больных СД 1 типа. Это связано с улучшением качества медицинской помощи населению и увеличением срока жизни лиц с СД 1 типа.
По данным Государственного регистра, по состоянию на 01.01.2019 г. в России зарегистрировано 3 029 397 больных СД, в т. ч. с СД 1 типа — около 294 тыс. человек (из них детей — 18 028, подростков — 9 574), с СД 2 типа — 2 млн 736 тыс. человек [2].
Диабетическая ретинопатия (ДР) является основной причиной слепоты у трудоспособного населения развитых стран и входит, наряду с возрастной макулярной дегенерацией и глаукомой, в число ведущих причин снижения зрения в возрастной группе старше 65 лет (4,8% по данным ВОЗ, 2004). Несмотря на то, что данные о распространенности ДР варьируют в значительных пределах, бесспорным является тот факт, что чем больше «стаж» СД, тем больше вероятность развития ДР. В среднем патологические изменения сетчатки выявляются примерно у 80% пациентов, страдающих СД в течение 10 и более лет [3].
Подходы к ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ДИАБЕТИЧЕСКИМ МАКУЛЯРНЫМ ОТЕКОМ
Длительное время лазерная коагуляция сетчатки (ЛКС) выступала в качестве «золотого стандарта» терапии пациентов с диабетическими поражениями сетчатки и стала основным способом предотвращения слепоты у больных СД. Эпохальные исследования конца 1980-х гг. Diabetic Retinopathy Study (DRS) и Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) определили роль ЛКС в предотвращении потери зрения [4, 5]. Было установлено, что пан-ретинальная ЛКС снижает риск тяжелой потери зрения при пролиферативной ДР более чем на 50% за 2-летний период, более того, ее положительный эффект был долгосрочным, что, в свою очередь, снижало продукцию VEGF (Vascular endothelial growth factor — эндотелиальный фактор роста сосудов) [6]. Несмотря на снижение риска потери зрения при клинически значимом макулярном отеке, проведение коагуляции в макулярной зоне не способствовало существенной прибавке остроты зрения у пациентов. Хотя механизмы влияния ЛКС по типу «решетки» на структуры глазного дна точно не известны, одна из теорий, объясняющих ее эффективность, основана на повышении экспрессии фактора пигментного эпителия (pigment epithelium derived factor — PEDF), являющегося контррегулятором VEGF [7].
Учитывая все достижения эпохи становления ЛКС, не стоит забывать, что данный метод лечения имеет ряд ограничений, в частности, он наиболее эффективен на ранней стадии диабетической макулопатии, когда зрительная функция сохранена и количество твердых экссудатов минимально, при этом часть пациентов продолжают терять зрение, что может быть связано как с описанными осложнениями данного метода лечения, например с развитием ползучей атрофии и субретинального фиброза, так и с резистентностью к воздействию. Также существует ряд ограничений в применении
ЛКС: наличие высокого диабетического макулярного отека (ДМО), фиброза внутренней пограничной мембраны сетчатки и нарушение витреоретинального контакта. Именно понимание того, что ЛКС — не идеальный способ воздействия, привело к активному развитию фармакологии и хирургических технологий [8-9].
Таким образом, длительное время именно ЛКС оставалась единственным способом, позволяющим предотвратить слепоту у больных СД, однако с течением времени изучались более глубинные аспекты патогенеза ДМО, что позволило разработать новые подходы к терапии. В качестве первых интравитреальных инъекций (ИВИ) в лечении ДМО стали использовать кортикостероиды. Бесспорно, являясь возможным методом терапии вследствие подавления воспаления, кортикостероиды тем не менее представляют собой препараты второй линии, в основном из-за часто встречающихся побочных эффектов, таких как подъем внутриглазного давления и катаракта [9]. Следует понимать, что при развитии ДР в сетчатке и стекловидном теле наблюдается повышение уровней VEGF, запускающее каскад патологических реакций [10-12]. Доказано, что VEGF повышает проницаемость сосудов in vivo, т. к. ускоряет фосфорилиро-вание белков в плотных межклеточных соединениях и, таким образом, является одним из главных медиаторов разрушения гематоретинального барьера. Следовательно, терапия, направленная на ингибирование VEGF, эффективна, т. к. воздействует на причину патологических изменений при ДМО.
В 2010 г. были опубликованы первые результаты исследования «Протокол I DRCR.net», в котором исследовалась эффективность ранибизумаба 0,5 мг в комбинации с немедленной и отсроченной ЛКС, а также терапия стероидами на 854 глазах с ДМО. Через 1 год наиболее выраженное повышение остроты зрения (ОЗ) по сравнению с исходным уровнем зафиксировано в группах терапии препаратом ранибиз-умаб (в среднем +9 букв по шкале ETDRS, в то время как в группах монотерапии лазером и терапии триамцинолоном прирост ОЗ составил соответственно +3 и +4 буквы) [10]. К 5-му году исследования под наблюдением оставались 67% глаз. В то время как пациенты, получавшие ранибизу-маб, продолжали лечиться в соответствии с первоначальным протоколом, пациенты, получавшие исходно имитацию инъекций и триамцинолон в сочетании с лазером, могли дополнительно получать ранибизумаб через 74 нед. от начала исследования для лечения персистирующего отека, сопровождающегося снижением ОЗ. Среднее изменение максимально корригированной ОЗ (МКОЗ) в сравнении с исходным уровнем составило: +5, +8, +10 и +7 букв для групп, получавших изначально монотерапию лазером, ранибизу-маб в сочетании с немедленной ЛКС, ранибизумаб в сочетании с отсроченной ЛКС и триамцинолон в сочетании с ЛКС соответственно [11]. Результаты исследования «Протокол I» свидетельствуют о преимуществе применения анти-VEGF препаратов в комбинации с отсроченной ЛКС перед монотерапией лазером в отношении достижения значимого и устойчивого повышения ОЗ у пациентов с ДМО. Применение ан-ти-VEGF препаратов демонстрирует значительные преимущества в отношении повышения функциональных и анатомических показателей при терапии пациентов с ДМО [3]. Именно поэтому в рекомендациях EURETINA 2017 по ведению пациентов с ДМО сказано: «Вследствие новых данных, полученных в результате тщательных клинических исследований, ЛКС более не рекомендуется для лечения ДМО, и место терапии первой линии заняли анти-VEGF препараты» [9].
Обзор Анти-VEGF препаратов, доступных для применения на территории РФ
На данный момент на территории РФ доступны для использования несколько препаратов: ранибизумаб, аф-либерцепт (Эйлеа®), бевацизумаб. Бевацизумаб не зарегистрирован для интравитреального введения и не имеет офтальмологических показаний к применению.
Ранибизумаб представляет собой фрагмент гуманизированного моноклонального антитела, которое избирательно связывается с изоформами эндотелиального фактора роста сосудов VEGF-A и инактивирует их [12-14]. Предназначен для внутриглазного введения.
Афлиберцепт (Эйлеа®), ранее известный как VEGF Trap-Eye, представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGFR-1 и VEGFR-2, соединенных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG1). Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает не только все изоформы VEGF-A, но и PGF (Placental Growth Factor — плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем эндогенные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов [12, 15-21]. При этом аффинность афлиберцепта к основному подтипу VEGF у человека — VEGF-A165 в 100 раз выше, чем у ранибизумаба: коэффициент диссоциации Kd=0,49 пМ и 46 пМ соответственно. В отличие от моно-клональных антител, способных образовывать многомерные иммунные комплексы, афлиберцепт связывает VEGF в очень стабильный инертный комплекс строго в соотношении 1:1, подобно «двум рукам, плотно обхватывающим мяч» [12].
В литературе появляется все больше данных о вовлечении PGF в патогенез ДР и ДМО. PGF может опосредовать развитие патологического ангиогенеза как путем прямого взаимодействия со своим рецептором (VEGFR1), так и за счет усиления действия VEGF-A вследствие конкурентного связывания. В экспериментах на животных моделях было показано, что внутриглазное введение PGF приводит к появлению патологических признаков, схожих с проявлениями ДР, в их числе: рост сосудов, повышение сосудистой проницаемости, образование микроаневризм и интраретинальное накопление жидкости [21].
Помимо множественности ангиогенных мишеней, молекула афлиберцепта имеет увеличенный период полувыведения, что позволяет говорить о возможности пролонгирования клинического эффекта. Для оценки продолжительности биологического действия афлибер-цепта в сравнении с ранибизумабом была разработана время- и дозозависимая математическая модель. Согласно данной модели биологическая активность афлибер-цепта в дозе 1,15 мг через 79 дней сопоставима с активностью ранибизумаба в дозе 0,5 мг через 30 дней (1,15 мг афлиберцепта эквимолярно 0,5 мг ранибизумаба) [22]. При этом биологическая активность афлиберцепта в дозах 0,5, 2, 4 мг через 73, 83, 87 дней сопоставима с активностью 0,5 мг ранибизумаба через 30 дней после введения [22]. Результаты математической модели согласуются с результатами прямого измерения концентрации VEGF в образцах водянистой влаги пациентов с патологией сетчатки, получавших лечение ранибизумабом или афли-берцептом. Средняя продолжительность супрессии VEGF после инъекции афлиберцепта составила 67 дней, после
инъекции ранибизумаба — 34 дня. Продолжительность супрессии VEGF после инъекции афлиберцепта в среднем в 2 раза выше, чем после инъекции ранибизумаба [23]. Афлиберцепт может адсорбироваться в системный кровоток в неактивном виде, в виде связанных комплексов. Такие комплексы метаболически нейтральны и не оказывают влияния на системный уровень VEGF. Экспериментальные исследования с ИВИ на различных животных моделях показали, что афлиберцепт проникает во все слои сетчатки при минимальном обнаружении в системном кровотоке [16-22].
В ходе программы клинических исследований III фазы, инициированной компанией Bayer, состоящей из 3 двойных слепых исследований: VIVID-DME, VISTA-DME и VIVID-EAST-DME и одного открытого несравнительно -го исследования безопасности с участием японских пациентов (VIVID-Japan), проводилась оценка эффективности препарата афлиберцепт при терапии пациентов с ДМО. Первичной конечной точкой во всех 3 двойных слепых исследованиях является среднее изменение МКОЗ через 52 нед. относительно исходной, оцениваемой с помощью шкалы ETDRS — стандартного инструмента, используемого в исследованиях для определения ОЗ. С целью сравнения эффективности анти-VEGF терапии препаратом афлиберцепт и ЛКС в исследования были включены 872 участника.
Первичную конечную точку эффективности в исследованиях VIVID-VISTA DME оценивали через 1 год, далее исследование переходило в период последующего наблюдения сроком до 3 лет. Терапию в группах ЛКС и терапию препаратом афлиберцепт проводили у пациентов с ДМО, распространившимся на центральную зону фовеа. Также заранее была предусмотрена «терапия спасения» (т. е. дополнительное введение афлиберцепта), проведение которой разрешалось после 24 нед. исследования.
Афлиберцепт в дозе 2 мг вводили каждые 4 нед. или каждые 8 нед. после предварительного введения 5 ежемесячных загрузочных доз. В исследования включали пациентов с показателем МКОЗ, равным 24-73 буквам по шкале ETDRS, и толщиной сетчатки в макулярной области более 300 мкм.
Объединенный анализ исследований продемонстрировал, что среднее улучшение МКОЗ во временной точке 52 нед. составило 11,6 буквы. В группе с 4-не-дельным интервалом между инъекциями оно сохранялось на уровне 10,7 буквы на временной точке 100 нед. В группе с интервалом 8 нед. МКОЗ увеличилась в сходной мере на 10,7 буквы через 52 нед. При оценке результатов через 100 нед. от начала терапии изменения МКОЗ составили 10,3 буквы. Данные клинические и статистически незначимые различия говорят о том, что при введении в фиксированном режиме предпочтительнее выбирать интервал 8 нед. [24]. Результаты лечения пациентов, ранее получавших анти-VEGF терапию, были сопоставимы с таковыми у ранее нелеченных пациентов. Через 100 нед. 31,2 и 24,1% ранее получивших лазерную терапию пациентов в исследованиях VIVID и VISTA соответственно получали афли-берцепт, что привело к постепенному увеличению МКОЗ. Однако через 100 нед. среднее снижение МКОЗ составило 5-6 букв, что свидетельствует о важности своевременного начала лечения. По результатам исследований VIVID-VISTA DME афлиберцепт был одобрен EMA в Европе в 2014 г. и FDA в США в 2015 г. для лечения ДМО [22].
прямое сравнение эффективности лнти-VEGF препаратов в независимом исследовании Protocol Т
Сравнение эффективности и безопасности 3 анти-VEGF препаратов, используемых для лечения ДМО с вовлечением макулы, были проанализированы DRCR network в исследовании Protocol T. Protocol T — прямое сравнительное исследование эффективности и безопасности 2 мг афли-берцепта, 0,3 мг ранибизумаба (дозировка ранибизумаба 0,3 мг зарегистрирована для применения в США, для применения на территории Российской Федерации и Европы зарегистрированной дозировкой ранибизумаба является 0,5 мг), 1,25 мг бевацизумаба для терапии ДМО (бевацизу-маб не зарегистрирован на территории РФ для применения в офтальмологии) [25, 26].
Исследование включало 660 пациентов с ДМО, рандомизированных на 3 группы по принципу получаемой терапии. Лечение проводилось ежемесячными инъекциями в течение 6 мес. во всех группах исследования. Фокальная ЛКС могла применяться после 6 мес. согласно протоколу исследования.
Результаты 1-го года исследования показали повышение МКОЗ на 13,3 буквы среди пациентов, получающих аф-либерцепт, на 9,7 буквы в группе бевацизумаба, на 11,2 буквы в группе, получающей ранибизумаб. Улучшение МКОЗ в группе афлиберцепта было статистически значимо выше по сравнению с 2 другими группами исследования. Также авторы отметили, что прирост ОЗ был более значимым в подгруппе пациентов с исходно более низкой ОЗ. Более того, анализ подгрупп показал более выраженные различия в улучшении МКОЗ у таких пациентов. У пациентов, которые исходно имели ОЗ 78-69 (20/32-20/40, 51% участников), значение улучшения МКОЗ было 8,3 буквы для аф-либерцепта, 7,5 — для бевацизумаба, 8,0 — для ранибизумаба. Напротив, когда ОЗ была менее 69 букв (20/50 и ниже), улучшение МКОЗ составило 18,9 буквы для афлиберцепта, 11,8 — для бевацизумаба и 14,2 — для ранибизумаба [25].
Согласно полученным за 2-й год исследования результатам в подгруппах при исходно низкой ОЗ (20/50 и ниже) повышение МКОЗ (в буквах) составило 18,1 для афлиберцепта, 13,3 — для бевацизумаба и 16,1 — для ранибизумаба. При высокой ОЗ (20/32-20/40) улучшение МКОЗ составило 7,8, 6,8, 8,6 соответственно. Несмотря на то, что результаты 2-го года исследования демонстрируют сопоставимую эффективность препаратов, ранибизума-бу потребовалось более длительное время для достижения сравнимого эффекта с афлиберцептом [9, 26]. Дополнительно проведенный в подгруппе хуже видящих пациентов анализ AUC (Area Under the Curve — площадь под кривой) продемонстрировал более выраженную прибавку МКОЗ и статистически значимое преимущество препарата афли-берцепт в течение всех 2 лет проведения исследования [27].
дополнительные данные по эффективности анти-VEGF согласно результатам метаанализов
В Кокрейновский метаанализ было включено 24 соответствующих исследования. 14 из них спонсировались министерствами здравоохранения США, стран Европы или Азии. Десять исследований в США, Европе, на Ближнем Востоке и в Южной Америке были независимыми [28].
В этих исследованиях изучались ранибизумаб, беваци-зумаб и афлиберцепт при терапии пациентов с ДМО. В ходе
анализа сравнивали активную терапию анти-VEGF препаратом с группами без лечения, с имитацией лечения, активной ЛКС или терапией другим анти-VEGF препаратом. Препараты применялись каждый месяц, каждые 2 мес., по мере необходимости или в режиме «лечим и увеличиваем интервал» (Treat and Extend — T&E). Решения о повторном лечении основывались на данных ОЗ и осмотра глазного дна. 24 исследования включали 6007 участников с ДМО с умеренной потерей зрения. Данные о препаратах, представляющих непосредственный интерес, были собраны из 3 исследований афлиберцепта (975 глаз), 8 исследований бевацизумаба (515 глаз) и 14 исследований ранибизумаба (1518 глаз).
Кокрейновский метаанализ продемонстрировал, что при применении препарата афлиберцепт вероятность улучшения ОЗ на >3 строки примерно на 30% выше в сравнении с ранибизумабом и бевацизумабом (на основании данных 17 исследований, 4031 глаз). Относительный риск улучшения составил: 0,75 (95% доверительный интервал (ДИ): 0,60-0,94) при сравнении ранибизумаба и афлиберцепта и 0,68 (95% ДИ: 0,53-0,86) при сравнении бевацизумаба и афлиберцепта [28].
D. Muston et al. провели обновленный интернет-мета-анализ анти-VEGF препаратов и лазерной фотокоагуляции у пациентов с ДМО. В отличие от предыдущего ме-таанализа, в котором использовалась метарегрессия для объяснения потенциальной ошибки из-за систематических различий в модификаторах лечебных эффектов, это обновление включало регрессию данных на индивидуальном уровне пациента для обеспечения более надежной корректировки [29].
Обновленный обзор был проведен для выявления рандомизированных контролируемых исследований для включения в Байесовский метаанализ. Анализ данных включал ИВИ афлиберцепта 2 мг 1 раз в 2 мес. после 5 ежемесячных загрузочных инъекций, ИВИ ранибизума-ба 0,5 мг в режиме «по необходимости», ИВИ ранибизу-маба 0,5 мг в режиме T&E и ЛКС. Далее оценивали изменение МКОЗ, а также долю пациентов с приростом более 10 и более 15 букв по ETDRS за 12 мес. Авторами было установлено, что применение афлиберцепта 2 мг каждые 2 мес. после 5 ежемесячных загрузочных инъекций превосходит применение ранибизумаба 0,5 мг в режиме «по потребности» по следующим показателям эффективности: среднее изменение МКОЗ, процент пациентов с повышением МКОЗ >15 букв, процент пациентов со снижением МКОЗ >10 букв по шкале ETDRS. Кроме того, при применении препарата афлиберцепт 2 мг каждые 2 мес. после 5 ежемесячных загрузочных инъекций отмечалась меньшая частота снижения МКОЗ на 10 и более букв по сравнению с ранибизумабом в режиме T&E [29].
Post-hoc анализы исследований III фазы — дополнительные данные о показателях эффективности анти-VEGF терапии у пациентов с дмо
Известно, что ЛКС обладает наибольшей эффективностью лишь при компенсированном состоянии относительно уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c). В связи с этим интерес представляла оценка эффективности анти-VEGF терапии при ДМО в зависимости от степени компенсации основного заболевания. Был проведен
анализ эффективности препарата афлиберцепт в зависимости от исходного уровня HbAlc (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA). HbAlc был разделен на 4 квартили: от 4,5% до <6,7% (n=233), от 6,7% до <7,4% (n=206), от 7,4% до <8,6% (n=209) и от 8,6% до <14,7% (n=208). Результаты были проанализированы по смешанной математической модели для повторных измерений. Внутригрупповые различия количественно определялись регрессионной моделью.
Среднее улучшение МКОЗ по сравнению с исходным уровнем не зависело от исходного уровня HbAlc на 52-й нед. (p=0,1852), достоверной зависимости на 100-й нед. также не выявлено (p=0,0425). Среднее снижение толщины центрального отдела сетчатки не зависело от исходного уровня HbA1c на 52-й (p=0,1857) и 100-й нед. (p=0,7346). Среднее изменение HbA1c от исходного уровня в группе сравнения было небольшим во всех квартилях HbA1c. В группе ЛКС средний прирост ОЗ уменьшался с увеличением исходного уровня HbA1c на 52-й (p=0,0421) и 100-й нед. (p=0,0001). Аналогично среднее снижение толщины центрального отдела сетчатки было больше с уменьшением исходного уровня HbA1c на 52-й (p=0,0065) и 100-й нед. (p=0,0162). Среднее изменение HbA1c от исходного уровня в группе ЛКС было минимальным в верхних квартилях HbA1c, хотя гликеми-ческий контроль имел тенденцию к ухудшению [30].
Таким образом, применение препарата афлибер-цепт демонстрировало клинически значимое повышение МКОЗ вне зависимости от исходного уровня HbA1c при терапии [30].
С учетом того, что ДМО — не самостоятельное заболевание, а одно из наиболее грозных проявлений ДР, научный интерес представляла оценка степени воздействия анти-VEGF терапии и на основное заболевание в ходе терапии ДМО. Были оценены показатели эффективности препарата афлиберцепт в зависимости от исходной тяжести течения ДР (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA) по шкале тяжести ДР (DRSS) в баллах <43, 47 и >53 в VIVID-DME и VISTA-DME [31].
Пациенты с ДМО были рандомизированы в группы ИВИ афлиберцепта 2 мг каждые 4 нед., ИВИ афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед. после 5 начальных ежемесячных доз или ма-кулярной ЛКС в начале исследования с имитацией инъекций при каждом посещении.
Результаты 748 пациентов по показателям DRSS основывались на фотографиях глазного дна (<43 баллов, n=301; 47 баллов, n=153; >53 баллов, n=294). На 100-й нед. средняя разница в наименьших квадратах между группами лечения (эффект от ИВИ афлиберцепта выше, чем от ЛКС, с поправкой на исходную МКОЗ) составила 8,9 (95% ДИ от 5,99 до 11,81), 9,7 (95% ДИ от 5,54 до 13,91) и 11,0 (95% ДИ от 7,96 до 14,1) буквы с исходными показателями DRSS <43, 47 и >53 соответственно. Пропорции пациентов с >2-ступенчатым улучшением показателя DRSS были выше в группе, получавшей ИВИ афлиберцепта, по сравнению с ЛКС соответственно для пациентов с исходными показателями DRSS <43 (13% против 5,9%), 47 (25,8% против 4,5%) и >53 (64,5% против 28,4%).
Согласно post-hoc анализу VIVID & VISTA применение препарата афлиберцепт для терапии пациентов с ДМО продемонстрировало значимо более выраженное повышение МКОЗ, вне зависимости от исходной степени тяжести течения ДР [31].
Были оценены показатели эффективности препарата афлиберцепт в сравнении с ЛКС при исходном наличии субретинальной жидкости (СРЖ) (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA) [32].
Среднее улучшение ОЗ на 52-й нед. составило 14,5, 11,0 и 2,3 буквы соответственно (с исходной СРЖ) и 10,3, 10,6 и 2,5 буквы соответственно (без СРЖ). На 100-й нед. средний прирост составил 13,5, 10,9 и 2,3 буквы (с СРЖ) и 10,6, 10,0 и 2,7 буквы (без СРЖ). Доля пациентов, которые набрали 15 или более букв в группах ИВИ афлибер-цепта каждые 4 нед., каждые 8 нед. и ЛКС на 52-й нед., составила 52,3%, 40,2% и 8,9% соответственно (с СРЖ) и 30,9%, 29,1% и 8,2% соответственно (без СРЖ), на 100-й нед. составила 50,0%, 35,4% и 12,9% соответственно (с СРЖ) и 33,3%, 30,5% и 12,5% соответственно (без СРЖ). Время до первого устойчивого клиренса СРЖ в группе аф-либерцепта оказалось меньше, чем в группе ЛКС. Общий профиль безопасности был одинаков во всех группах.
Согласно данному post-hoc субанализу VIVID & VISTA применение препарата афлиберцепт для терапии пациентов с ДМО продемонстрировало значимое повышение МКОЗ, вне зависимости от исходного присутствия СРЖ [32].
Проведена оценка эффективности препарата афлибер-цепт у пациентов с ДМО в зависимости от предшествующего проведения анти-VEGF терапии (post-hoc анализ результатов исследований VIVID & VISTA).
Целью исследования стала оценка функциональных и анатомических результатов после ИВИ афлиберцепта по сравнению с ЛКС у пациентов с ДМО с и без предшествующего лечения анти-VEGF препаратами.
Из 42,9% пациентов в VISTA, которые ранее получали лечение анти-VEGF, от 83,3% до 92,6% получили более 1 инъекции бевацизумаба, от 71,4% до 82,4% получали бе-вацизумаб только в качестве предшествующего лечения анти-VEGF в течение периода от 28 дней до 3,9 года. У пациентов с предшествующим лечением анти-VEGF средние изменения ОЗ по сравнению с исходным уровнем в группах афлиберцепта и ЛКС составляли 10,4 буквы, 10,5 буквы и 0,7 буквы на 52-й нед. и 10,9 буквы, 10,8 буквы и 0,8 буквы на 100-й нед. соответственно. Соответствующие изменения у пациентов без предшествующего лечения анти-VEGF составили 14,1 буквы, 11,0 букв и 0,9 буквы на 52-й нед. и 12,0 буквы, 11,3 буквы и 2,1 буквы на 100-й нед. У пациентов с предшествующим лечением анти-VEGF среднее снижение толщины центрального отдела сетчатки составляло 180,2 мкм, 192,2 мкм и 90,9 мкм на 52-й нед. и 180,1 мкм, 196,4 мкм и 94,1 мкм на 100-й нед. Наиболее частым серьезным побочным эффектом со стороны глаз было кровоизлияние в стекловидное тело (1,3%, 0,7% и 1,9% соответственно).
Согласно post-hoc анализу VIVID & VISTA при применении препарата афлиберцепт отмечается значимое повышение ОЗ, схожее между группами пациентов, ранее нелечен-ных и ранее получавших анти-VEGF по поводу ДМО [33].
Эффективность афлиберцепта в рутинной клинической практике
Одним из первых исследований реальной практики, оценивающих показатели эффективности терапии аф-либерцептом в ДМО у ранее не получавших лечение пациентов (n=15), стало исследование R. Campos Polo et al.
К 12 мес. терапии среднее изменение МКОЗ составило + 14,9 буквы ETDRS (р<0,001 по сравнению с исходным уровнем). При этом наибольшая прибавка ОЗ (+13 букв) отмечалась уже после проведения 5 загрузочных ИВИ, что в очередной раз подчеркивает важность инициации терапии с интенсивного лечения [34]. В рамках конгресса EURETINA 2019 были представлены промежуточные результаты 2-летнего проспективного наблюдательного исследования APOLLON, направленного на оценку показателей эффективности терапии афлиберцептом у ранее леченных и не получавших лечения пациентов. В анализ 1 года было включено 147 пациентов, из которых 77 ранее не получали терапию. Среднее изменение ОЗ к 12 мес. терапии составило +7,8 буквы в группе ранее не получавших лечения и +5 букв в группе ранее получавших лечение пациентов при среднем количестве ИВИ 7,6. Повышение ОЗ на >10 букв ETDRS отмечалось у 46% и 32% пациентов в группе ранее нелеченных и ранее получавших терапию соответственно [35]. Также интерес представляют результаты более долгосрочного наблюдения за пациентами. Так, в ретроспективном исследовании, проведенном в клинике «Мурфилдс», оценивались результаты 3-летней терапии 37 пациентов с ДМО. Среднее повышение ОЗ к концу 3-го года терапии составило +6,6 буквы от исходного (p=0,019), что позволяет делать вывод о поддержании достигнутых улучшений в долгосрочной перспективе. Среднее количество инъекций, введенных за 1 год терапии, составило 7,6, при этом за последующие 2 года пациентам было проведено в среднем 5,56 ИВИ, что в очередной раз подтверждает утверждение о том, что интенсивное лечение на 1-м году терапии позволяет снизить бремя лечения в последующие годы. Также в данном исследовании оценивалось изменение ОЗ у пациентов в зависимости от исходных значений. В подгруппе пациентов с исходной ОЗ > 69 букв ETDRS (40,5% всех пациентов) среднее изменение к концу 3-го года терапии составило +0,75 буквы, что позволяет говорить скорее о поддержании зрения и согласуется с теорией так называемого «эффекта потолка», наблюдающегося при достижении значений ОЗ =70 букв ETDRS. В свою очередь, в подгруппе пациентов с исходными значениями ОЗ <69 букв ETDRS (59,5% всех пациентов) среднее изменение ОЗ к концу 3-го года лечения составило +10,6 буквы [36]. Принимая во внимание данные рандомизированных исследований, метаанализов и реальной клинической практики, можно сделать вывод о том, что анти-VEGF терапия по праву считается золотым стандартом терапии ДМО. При этом афлиберцепт, благодаря особенностям действия и длительности ингибирова-ния VEGF, нашедшим отражение в результатах исследований по эффективности, может позиционироваться как препарат выбора для лечения пациентов с ДМО с выраженным снижением зрения [9].
Литература/References
1. International Diabetes Fédération. IDF Diabetes Atlas. Eighth édition, 2017.
2. Федеральный регистр сахарного диабета РФ, реализуемый ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. (Электронный ресурс). URL: https://www. endocrincentr.ru/sites/default/files/all/EVENTS2019/NEWS%20SUM/13.03.19%20 Prof.komissia/VIK_Exp_13.03.19.pdf. Дата обращения: 10.09.2019.
[The Federal Register of Diabetes Mellitus of the Russian Federation, implemented by the Federal State Budgetary Institution Scientific Research Center for Endocrinology of the Russian Ministry of Health (Electronic resource). URL: https://www.endocrincentr. ru/sites/default/files/all/EVENTS2019/NEWS%20SUM/13.03.19%20Prof.komissia/ VIK_Exp_13.03.19.pdf. Access date: 10.09.2019 (in Russ.)].
3. The Diabetic Retinopathy Barometer Report Global Findings. (Electronic resource). URL: https://www.idf.org/our-activities/care-prevention/eye-health/dr-barometer. html. Access date: 10.09.2019.
4. DRS Research Group. Photocoagulation treatment of proliferative diabetic retinopathy. Clinical application of Diabetic Retinopathy Study (DRS) findings, DRS Report Number 8. Ophthalmology. 1981;88(7):583-600. DOI: 10.1016/S0161-6420 (81) 34978-1.
5. ETDRS Research Group. Photocoagulation for Diabetic Macular Edema. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report Number 1. Arch Ophthalmic. 1985;103:1796-1806. PMID: 2866759.
6. The Royal College of Ophthalmologists. Diabetic Retinopathy Guidelines. 2012.
7. Шадричев Ф.Е., Григорьева Н.Н., Рождественская Е.С. Антиангиогенная терапия при диабетическом макулярном отеке. Офтальмологические ведомости. 2018;11(4):53-68. DOI: 10.17816/OV11453-68.
[Shadrichev F.E., Grigoryeva N.N., Rozhdestvenskaya E.S. Antiangiogenic therapy for diabetic macular edema. Ophthalmic sheets. 2018;11(4):53-68 (in Russ.)]. DOI: 10.17816/OV11453-68.
8. American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel. Preferred Practice Pattern® Guidelines. Diabetic Retinopathy. San Francisco, CA: American Academy of Ophthalmology; 2017.
9. Schmidt-Erfurth U., Garcia-Arumi J., Bandello F. et al. Guidelines for Management of Diabetic Macular Edema by the European Society of Retina Specialists. Ophthalmologica. 2017;237(4):185-222. DOI: 10.1159/000458539.
10. DRCR net. Elman M.J., Aiello L.P. et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology. 2010;117(6):1064-1077.e35. DOI: 10.1016/j.ophtha.2010.02.031.
11. Bressler S.B., Glassman A.R., Almukhtar T. et al. Five-Year Outcomes of Ranibizumab With Prompt or Deferred Laser Versus Laser or Triamcinolone Plus Deferred Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. Am J Ophthalmol. 2016;164:57-68. DOI: 10.1016/j.ajo.2015.12.025.
12. Papadopoulos N., Martin J., Ruan Q. et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis. 2012;15(2):171-185. DOI: 10.1007/s10456-011-9249-6.
13. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Лу-центис®. ЛСР - 004567/08 от 27.04.2017. (Электронный ресурс). URL: https:// grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=78f04eee-662e-4180-baba-307f3e245cc4&t=. Дата обращения: 10.09.2019.
[Instructions for the medical use of the drug Lucentis®. LSR — 004567/08 from 27.04.2017. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_ v2.aspx?routingGuid=78f04eee-662e-4180-baba-307f3e245cc4&t=. Access date: 10.09.2019 (in Russ.)].
14. Rudge J.S., Holash J., Hylton D. et al. VEGF Trap complex formation measures production rates of VEGF, providing a biomarker for predicting efficacious angiogenic blockade. Proc. Natl. Acad Sci USA. 2007;104(47):18363-18370. DOI: 10.1073/ pnas.0708865104.
15. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Эйлеа® № ЛП-003544 от 17.04.2019. (Электронный ресурс). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=af79fb71-d44a-436e-bfed-9eaec2d58685&t=. Дата обращения: 12.09.2019.
[Instructions for the use of the medicinal product for medical use of Eilea® No. LP-003544 from 17.04.2019. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_ View_v2.aspx?routingGuid=af79fb71-d44a-436e-bfed-9eaec2d58685&t=. Access date: 12.09.2019 (in Russ.)].
16. Mitamura Y., Tashimo A., Nakamura Y. et al. Vitreous levels of placenta growth factor and vascular endothelial growth factor in patients with proliferative diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2002;25(12):2352. DOI: 10.2337/diacare.25.12.2352.
17. Ando R., Noda K., Namba S. et al. Aqueous humour levels of placental growth factor in diabetic retinopathy. Acta Ophthalmol. 2014;92:245-246. DOI: 10.1111/aos.12251.
18. Miyamoto N., de Kozak Y., Jeanny J.C. et al. Placental growth factor-1 and epithelial haemato-retinal barrier breakdown: potential implication in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetologia. 2007 (50):461-470. DOI: 10.1007/ s00125-006-0539-2.
19. De Falco S. The discovery of placenta growth factor and its biological activity. Exp Mol Med. 2012;44:1-9. DOI: 10.3858/emm.2012.44.1.025.
20. Bry M., Kivela R., Leppanen V.M. Vascular endothelial growth factor-B in physiology and disease. Physiol Rev. 2014;94(3):779-794. DOI: 10.1152/physrev.00028.2013.
21. Kowalczuk L., Touchard E., Omri S. et al. Placentral growth factor contributes to micro-vascular abnormalization and blood-retinal barrier breakdown in diabetic retinopathy. PLoS Ones. 2011;6(3): e17462. DOI: 10.1371/journal.pone.0017462.
22. Stewart M.W., Rosenfeld P.J. Predicted biological activity of intravitreal VEGF Trap. Br J Ophthalmol. 2008;92:667-668. doi:10.1136/bjo.200 7.13 4874.
23. Fauser S., Muether P.S. Clinical correlation to differences in ranibizumab and aflibercept vascular endothelial growth factor suppression times. Br J Ophthalmol. 2016;100(11):1494-1498. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2015-308264.
24. Korobelnik J.F., Do D.V., Schmidt-Erfurth U. et al. Intravitreal Aflibercept for Diabetic Macular Edema. Ophthalmology 2014;121:2247-2254. DOI: org/10.1016/j. ophtha.2014.05.006.
25. Wells J.A., Glassman A.R., Ayala A.R. et al. Aflibercept, bevacizumab, or ranibizumab for diabetic macular edema. N Engl J Med. 2015;372(13):1193-1203. DOI: 10.1056/NEJMoa1414264.
26. Wells J.A., Glassman A.R., Ayala A.R. et al. Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for Diabetic Macular Edema. Two-Year Results from a Comparative Effectiveness Randomized Clinical Trial. Ophthalmology. 2016;123:1351-1359. DOI: org/10.1016/j.ophtha.2016.02.022.
27. Jampol L.M., Glassman A.R., Bressler N.M. et al. Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Comparative Effectiveness Trial for Diabetic Macular Edema. Additional Efficacy Post Hoc Analyses of a Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2016;134(12). DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2016.3698.
28. Virgili G., Parravano M., Evans J.R. et al. Anti-vascular endothelial growth factor for diabeticmacular oedema: a networkmeta-analysis (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017:6: CD00 7419. DOI: 10.1002/14651858.CD0 07419.pub5.
29. Muston D., Korobelnik J.F., Reason T. et al. An efficacy comparison of anti-vascular growth factors agents and laser photocoagulation in diabetic macular edema: a network meta-analysis incorporating individual patient-level data. BMC Ophthalmology. 2018;18:340. DOI: 10.1186/s12886-018-1006-9.
30. Singh R., Wykoff C., Brown D. et al. Outcomes of Diabetic Macular Edema Patients by Baseline Hemoglobin A1c. Ophthalmology Retina. 2017;1-7. DOI: 10.1016/j.oret.2017.02.003.
31. Staurenghi G., Feltgen N., Arnold J. et al. Impact of baseline Diabetic Retinopathy Severity Scale scores on visual outcomes in the VIVID-DME and VISTA-DME studies. Br J Ophthalmol. 2018;102:954-958. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-310664.
32. Korobelnik J.F., Lu C., Katz T. et al. Effect of Baseline Subretinal Fluid on Treatment Outcomes in VIVID-DME and VISTA-DME Studies. Ophthalmology Retina. 2019;3:663-669. DOI: org/10.1016/j.oret.2019.03.015.
33. Do D.V., Nguyen Q.D., Vitti R. et al. Intravitreal Aflibercept Injection in Diabetic Macular Edema Patients with and without Prior AntieVascular Endothelial Growth Factor Treatment. Ophthalmology. 2016;123:850-857. DOI: 10.1016/j. ophtha.2015.11.008.
34. Campos Polo R., Rubio Sánchez C., García Guisado DM., Díaz Luque MJ. Aflibercept for clinically significant diabetic macular edema: 12-month results in daily clinical practice. Clin Ophthalmol. 2018;12:99-104. DOI: org/10.2147/OPTH. S154421.
35. Dot C., Korobelnik J., Daien V. et al. Real-world use of intravitreal aflibercept injections in diabetic macular edema: 1-year interim results of APOLLON. Abstract and presentation at EURETINA 2019, Free Paper Session 16: Vascular Diseases and Diabetic Retinopathy III.
36. Lukic M., Patel P., Hamilton R. et al. Real-life anatomical and visual acuity outcomes in treatment-naive patients treated with intravitreal aflibercept for diabetic macular oedema; 36 months results. Abstract and presentation at EURETINA 2019, Free Paper Session 16: Vascular Diseases and Diabetic Retinopathy III.
Сведения об авторах:
'Сергушев Сергей Геннадьевич — к.м.н., врач офтальмологического отделения, ORCID iD 0000-0002-6'3'-763X; 2Хомякова Елена Николаевна — к.м.н., ассистент курса офтальмологии при кафедре хирургии ФУВ, ORCID iD 0000-0002-4460-3968.
'ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. '23098, г. Москва, ул. Маршала Новикова, д. 23. 2ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. '29110, Россия, г. Москва, ул. Щепкина, д. 6'/2. Контактная информация: Сергушев Сергей Геннадьевич, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов: публикация при поддержке AO «Байер». Компания «Байер» поддерживала техническую редакцию статьи и обеспечивала взаимодействие между авторами настоящей публикации. Статья поступила 24.09.2019.
About the authors:
'Sergey S. Sergushev — MD, PhD, ophthalmologist, ORCID iD 0000-0002-6I3I-763X;
2Elena N. Khomyakova — MD, PhD, assistant of the Course of Ophthalmology, Department of Surgery, ORCID iD 00000002-4460-3968.
'A.I. Burnazyan Federal Medical Biological Center of the Federal Medical Biological Agency of Russia. 23, Marshal Novikovstr., Moscow, I23098, Russian Federation. 2M.F. Vladimirskiy Moscow Regional Research and Clinical Institute. 6I/2, Shchepkin str., Moscow, I29II0, Russian Federation.
Contact information: Sergey S. Sergushev, e-mail: [email protected]. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. The publication is supported by Bayer, JSC. Bayer provides technical editorial support and interactions between the authors of the paper. Received 24.09.20I9.
