CC BY
55
Новости клинической фармакологии
и фармацевтики
DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12944
Анти-1дЕ-терапия: раскрыт ли потенциал?
М.Ю. Передельская, Н.М. Ненашева, О.В. Себекина, А.С. Белевский
Представлен обзор показаний для проведения анти-^Е-терапии согласно действующим клиническим рекомендациям и инструкции по применению к препаратам омализумаба, таких как бронхиальная астма, хроническая крапивница, аллергический ринит и хронический полипозный риносинусит. Приведено клиническое наблюдение с применением препарата у пациента по поводу аллергического ринита. Проанализировано, в каких случаях допускается использовать препараты омализумаба. Рассмотрены перспективные направления применения анти-^Е-терапии в клинической практике с учетом основного механизма действия препарата. В первую очередь это возможность лечения мастоцитоза, для которого в настоящий момент нет четких алгоритмов ведения пациентов. Представлены данные о применении омализумаба при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе. Обсуждается перспективное направление применения анти-^Е-препаратов при ведении пациентов, получающих аллергенспецифическую иммунотерапию, в частности при пищевой гиперчувствительности. Кроме того, приведены данные об имеющемся на сегодняшний день опыте использования препаратов омализумаба у беременных и кормящих грудью. Расширение возможностей терапевтического использования омализумаба представляется многообещающим, авторы постарались наиболее полно рассмотреть имеющиеся на данный момент стратегии и направления применения этого препарата.
Ключевые слова: анти-^Е-терапия, омализумаб, аллергенспецифическая иммунотерапия, перспективы приме-
Введение
После открытия в 1967 г. иммуноглобулина Е (^Е), где "Е" означает эритему [1, 2], началась эра изучения ^Е, а также осмысления его роли в аллергическом воспалении и патогенезе развития аллергических болезней. Выявление центральной роли ^Е в патогенезе аллергии приве-
Марина Юрьевна Передельская - канд. мед. наук, ассистент кафедры аллергологии и иммунологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России; врач аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 24" Департамента здравоохранения города Москвы. Наталья Михайловна Ненашева - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой аллергологии и иммунологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва. Оксана Владимировна Себекина - канд. мед. наук, доцент кафедры аллергологии и иммунологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России; врач аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отделения ГБУЗ "Городская клиническая больница № 24" Департамента здравоохранения города Москвы. Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва.
Контактная информация: Передельская Марина Юрьевна, concy1984@gmail.com
ло к формированию терапевтической стратегии, направленной на борьбу с ним. В 1986 г. C. Heusser выдвинул предложение о создании нейтрализующих неанафилактогенных антител к IgE [3]. Параллельно исследовательская группа T.W. Chang et al. начала разработку монокло-нальных антител к IgE, специально нацеленных на элиминацию IgE-секретирующих В-клеток [4]. Конечно, от терапевтической стратегии до появления конечного рабочего продукта проходит немало времени. Вначале это доклинические испытания на мышиных моделях, затем - клинические исследования I и II фаз. В итоге в 2003 г. было выпущено первое терапевтическое антитело к IgE (омализумаб), которое было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) [5].
Именно с этого момента началась новая веха в лечении аллергических заболеваний - применение "волшебных пуль", или таргетной терапии, что существенно расширило терапевтические возможности помощи пациентам с бронхиальной астмой (БА), а в дальнейшем и с хронической крапивницей. В настоящее время анти-^Е-те-рапия одобрена более чем в 90 странах мира и входит в клинические рекомендации по лечению пациентов с БА, хронической крапивницей [6]. В Российской Федерации первый препарат с анти-^Е-активностью был одобрен в 2007 г. для
лечения больных БА. В 2020 г. в РФ был выпущен и получил регистрационное удостоверение Генолар - уникальный препарат российской разработки, представляющий собой биосимиляр ре-комбинантного моноклонального антитела к ^Е (омализумаба) [7]. К настоящему моменту препаратами, применяемыми для анти-^Е-терапии, являются только оригинальный омализумаб и его единственный биосимиляр.
Показания к применению омализумаба на современном этапе
Учитывая тот факт, что ^Е играет одну из центральных ролей в развитии аллергических болезней, аспекты возможного применения анти-^Е-препарата поистине многогранны. В первую очередь целями для изучения возможностей анти-^Е-терапии стали такие заболевания, как аллергическая БА, аллергический ринит, атопический дерматит и пищевая аллергия, вызванные ^Е-опосредованными реакциями гиперчувствительности I типа. Действительно, осознание того, что ^Е был "тем самым" реагином-антителом, вызывающим аллергические реакции, послужило сигналом к началу периода захватывающих исследований, что привело к идентификации виновников-мишеней аллергии - тучных клеток и базофилов, которые экс-прессируют рецепторы высокого сродства к ^Е ^сеШ); кроме того, было обнаружено, что низкоаффинный ^Е-рецептор ^сеИИ, или CD23) экспрессируется на зрелых В-клетках и других иммунных клетках [8].
В настоящее время показанием к применению анти-^Е-препарата является в первую очередь БА. Влияние омализумаба на аллергическую БА проявляется улучшением качества жизни пациентов, а также заметным уменьшением числа случаев обострений, обращений за неотложной помощью и использования системных глюко-кортикостероидов и бронхолитиков короткого действия [9]. Крайне важными стали данные исследования, показавшего, что лечение омализу-мабом снижает частоту обострений БА, связанных с сезонным воздействием респираторных вирусов [10]. При изучении долгосрочных эффектов омализумаба в некоторых исследованиях было продемонстрировано влияние препарата на ремоделирование бронхов: уменьшение толщины стенки дыхательных путей, снижение эози-нофилии мокроты, улучшение функции легких и уменьшение толщины ретикулярной базаль-ной мембраны эпителия [11, 12].
В настоящее время анти-^Е-терапия используется в РФ при ведении тяжелой аллергической БА у взрослых, подростков и детей старше 6 лет,
которая не контролируется лечением, соответствующим ступени 4 клинических рекомендаций, одобренных в РФ. Терапия осуществляется при условии, что у пациента имеет место клинически значимая атопия, подтвержденная наличием связи между экспозицией аллергенов и развитием симптомов/обострений БА, а также уровень общего ^Е в крови до начала биологической терапии составляет от 30 до 1500 МЕ/мл [13].
Еще одним прорывом в изучении терапевтического потенциала омализумаба стало то, что этот препарат, как и в случае с БА, открыл новую страницу в лечении пациентов с хронической крапивницей. Омализумаб одобрен для лечения хронической спонтанной крапивницы (ХСК) в качестве препарата третьей линии терапии, когда применение высоких доз антигистаминных препаратов II поколения не дает значительного клинического результата. Омализумаб является пока единственным биологическим препаратом, рекомендованным к применению у пациентов с ХСК при неэффективности антигистаминных препаратов II поколения, что отражено в действующем европейском согласительном документе по определению, классификации, диагностике и лечению крапивницы и в российских клинических рекомендациях [14, 15]. Эффективность препарата при ХСК была продемонстрирована в метаанализе 67 пострегистрационных клинических исследований, где частота полного и частичного ответа составила 72 и 18% соответственно, что сопоставимо с эффективностью, полученной в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, со средней частотой побочных эффектов 4% [16]. Помимо применения при ХСК рассматриваются варианты (в настоящее время не одобрены) применения препарата при индуцированной крапивнице, особенно при симптоматическом дермографизме, холодовой крапивнице, холинерги-ческой крапивнице и солнечной крапивнице [17]. Врачебная практика продолжает поднимать целый ряд вопросов относительно использования омализумаба в качестве монотерапии (без антигистаминных препаратов): ее продолжительности, возможности повышения дозы или сокращения интервала между введениями препарата и, конечно, стратегии по прекращению лечения [18].
Исходя из основного принципа действия, анти-^Е-препарат высокоэффективен у пациентов с аллергическим ринитом. Согласно клиническим рекомендациям, его применение рассматривается на ступени 4 терапии аллергического ринита, это тяжелые формы течения заболевания [19]. Применение омализумаба является
обоснованным у тех пациентов, которым не помогли основные методы лечения (интраназаль-ные глюкокортикостероиды (ИнГКС), антигис-таминные и антилейкотриеновые препараты), препарат используется только при тяжелых формах заболевания либо при наличии противопоказаний или невозможности применения других лекарственных средств.
Клиническое наблюдение
Пациент М., 34 года. Наблюдается с диагнозом: БА, атопическая форма, легкое интермит-тирующее течение, контролируемая, дыхательная недостаточность 0 степени; аллергический ринит, конъюнктивит; сенсибилизация к пыльцевым аллергенам (пыльца деревьев, злаковых трав); перекрестная пищевая аллергия (косточковые, орехи). Пациент в течение 5 лет получал аллергенспецифическую иммунотерапию (АСИТ) аллергенами березы с положительным эффектом в виде ремиссии БА, перекрестной пищевой аллергии и значительного улучшения течения аллергического ринита. Симптомы в сезон цветения носили умеренный характер и хорошо контролировались приемом антигиста-минных препаратов. Однако в апреле 2022 г. после перенесенной эмоциональной нагрузки у пациента на высоте сезона цветения произошло резкое ухудшение состояния в виде возникновения тяжелой назальной обструкции, чихания, выделений из носа, зуда в области лица, зуда век, отека в области век и слезотечения. Пациент отмечал нарушение ночного сна и значительное снижение качества жизни. Нарушилась его профессиональная деятельность. Пациенту была назначена терапия антигистаминными препаратами в двойной дозе, антилейкотриеновые препараты, топические антигистаминные препараты, однако с незначительным положительным эффектом. При попытке применения ИнГКС у пациента развилось нежелательное явление в виде выраженного приступообразного чихания. Это нежелательное явление возникало при использовании мометазона фуроата и флутиказона фуроа-та при неоднократных попытках применения, в связи с чем было решено отказаться от использования ИнГКС. На фоне выраженных симптомов сезонной аллергии присоединилась вторичная конъюнктивальная инфекция, по поводу которой к терапии были добавлены топические антимикробные средства (тобрамицин).
В связи с утяжелением симптоматики, отсутствием эффекта от применяемой терапии решением врачебной комиссии с учетом действующих клинических рекомендаций было предложено проведение биологической терапии с использова-
нием препарата омализумаба. Пациенту после подписания информированного согласия был введен раствор, содержащий 150 мг лиофилизата омализумаба, подкожно. Спустя 2 ч наступило значительное улучшение состояния: купирование зуда, улучшение носового дыхания, отсутствие чихания и рези в области конъюнктив. Спустя 1 сут отмечены нормализация сна и эмоционального состояния, возобновление активности в личной и трудовой деятельности. В течение сезона цветения пациент продолжал терапию монте-лукастом 10 мг/сут, к дополнительному лечению не прибегал. За весь период палинации не возникло необходимости в дополнительной терапии.
В этом клиническом наблюдении следует отметить быстрое наступление эффекта и выраженное изменение качества жизни пациента. Крайне важным для пациента оказалось отсутствие необходимости регулярного и планомерного использования различных лекарственных препаратов, которые надо применять с различными интервалами времени и способами доставки в течение дня.
По результатам применения омализумаба в данном клиническом наблюдении можно подтвердить, что этот анти-^Е-препарат является безопасным и высокоэффективным в лечении аллергического ринита у тех пациентов, у которых возникают сложности при использовании базовых видов терапии.
Перспективы применения омализумаба
Имеющиеся показания, которые на сегодняшний день зарегистрированы для назначения этого анти-^Е-препарата, являются широким полем для его терапевтического применения, но очевидно, что еще не весь потенциал омализума-ба раскрыт, если исходить из того, что IgE - основное звено иммунной системы, на которое воздействует препарат. И, зная, что IgE играет ключевую роль во многих аллергических заболеваниях, можно продолжить расширять потенциал применения анти-^Е-терапии.
В настоящее время изучается возможность применения омализумаба для лечения пациентов с мастоцитозом. Это сложная патология, трудная в диагностике и подборе терапии пациентам. Мастоцитоз характеризуется клональной пролиферацией и/или накоплением аномальных тучных клеток в тканях и включает кожный ма-стоцитоз и системный мастоцитоз [20]. Системные симптомы при мастоцитозе вызваны высвобождением из тучных клеток медиаторов, которые обусловливают признаки и симптомы со стороны различных органов и систем: кожи (зуд, покраснение и уртикарная сыпь), желудочно-
кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, спазмы, язвы и рефлюкс), дыхательной системы (одышка, стеснение в груди и кашель), сердечнососудистой системы (учащенное сердцебиение и тяжелая анафилаксия), центральной нервной системы (депрессия, мигрень, усталость и когнитивные симптомы) и опорно-двигательной системы (боль) [20]. Анафилактическая реакция на укусы перепончатокрылых, непереносимость иммунотерапии ядами, а также идиопатическая анафилаксия, по-видимому, развиваются у пациентов с мастоцитозом чаще, чем в общей популяции [21]. Такие симптомы могут резко влиять на качество жизни пациента, значительно его ухудшать и, при определенных обстоятельствах, представлять опасность для жизни [22]. Специфической терапии мастоцитоза в настоящее время не существует. Традиционные методы лечения включают препараты, нацеленные на симптомы, связанные с медиаторами тучных клеток (такие как антигистаминные и антилейкотрие-новые препараты), иногда используются кетоти-фен или препараты, которые препятствуют активации пролиферации и выживанию тучных клеток (например, ингибитор тирозинкиназы) [20].
Все эти методы лечения мастоцитоза используются off label (вне показаний в инструкции к препаратам) и в некоторых случаях недостаточны для контроля симптомов. Тучные клетки хорошо известны своей активацией посредством IgE, связанного на поверхности клеток с FceRI
[23], поэтому омализумаб рассматривается как один из перспективных препаратов для терапии пациентов с мастоцитозом. В 2020 г. опубликованы результаты систематического обзора, направленного на оценку эффективности и безопасности омализумаба при лечении симптомов, связанных с высвобождением медиаторов из тучных клеток, у взрослых пациентов с мастоцитозом
[24]. В этот обзор было включено 1 многоцентровое ретроспективное когортное исследование (39 пациентов), 1 ретроспективное когортное исследование (13 пациентов), 4 серии клинических наблюдений и 10 отчетов о клинических наблюдениях. В итоге было охвачено 69 пациентов (13 пациентов с кожным мастоцитозом и 56 пациентов с системным мастоцитозом). Средний возраст пациентов составил 48 лет. Поддерживающая доза омализумаба для большинства пациентов составляла 300 мг. Средняя продолжительность лечения составила 17 мес. Лечение приводило к хорошей переносимости иммунотерапии ядом жалящих насекомых и к полному прекращению тяжелых реакций у всех пациентов с анафилаксией после укуса медоносной пчелы. Из 33 пациентов, у которых были зафик-
сированы множественные эпизоды тяжелой идиопатической анафилаксии, у 28 (84%) наблюдалось полное исчезновение симптомов анафилаксии. Что касается других симптомов заболевания, таких как сердцебиение, то частота его обнаружения снизилась на 43%; частота симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта снизилась на 29%, частота кожных проявлений - на 27%, нервно-психических - на 11%, респираторных - на 9%; частота симптомов со стороны опорно-двигательного аппарата не снизилась. Достигнутые эффекты терапии поддерживались в течение всего периода лечения у подавляющего большинства пациентов, кроме 4 респондентов. Сообщалось о нежелательных явлениях у 13 пациентов, таких как одышка (у 1 пациента), мигрень (у 1), усталость (у 3), головокружение (у 1), локальные реакции в месте введения (у 3), потливость (у 1), учащенное сердцебиение (у 1), тошнота (у 3), боль в животе (у 2), кровотечение (у 2), зуд (у 1), парестезия (у 1) и грибковые инфекции (у 1) [24]. Омализумаб, по-видимому, предотвращает некоторые опасные для жизни реакции, связанные с мастоцитозом, и может быть хорошим вариантом для лечения. Однако требуются дополнительные рандомизированные исследования для оценки эффективности и безопасности терапии и накопления научных фактов. Аналогично благотворному эффекту у пациентов с кожным мастоцитозом, омали-зумаб всё чаще находит применение при лечении синдрома активации тучных клеток и идиопати-ческой анафилаксии, резистентной к традиционной терапии [25]. Мастоцитоз и синдром активации тучных клеток являются редкими заболеваниями, от которых в настоящее время нет лекарства, однако для облегчения страдания пациентов возможным направлением терапии может стать использование омализумаба.
Применение омализумаба
при пищевой гиперчувствительности
и на фоне проведения АСИТ
Еще одним перспективным направлением применения анти-^Е-терапии является терапевтическое воздействие на пациентов с пищевой аллергией. Причем у таких пациентов в настоящее время рассматривается как терапевтическая стратегия по сочетанию пероральной десенсибилизации (АСИТ пищевыми аллергенами) и применения омализумаба в качестве адъюванта, так и стратегия по лечению пищевой гиперчувствительности с использованием анти-^Е-препарата в качестве монотерапии.
Традиционное ведение пациентов с пищевой аллергией подразумевает избегание употребле-
ния продуктов, содержащих аллерген. Однако в условиях промышленного производства, высокого темпа жизни, при котором люди в основном питаются вне дома, эта профилактическая стратегия всё чаще ставится под сомнение, так как следование ей сложно выполнимо. В связи с этим актуальным является именно лечение пищевой аллергии. Наиболее продвинутый терапевтический подход основан на контролируемом воздействии аллергена, доставляемого различными путями (АСИТ). Пероральная АСИТ при аллергии на арахис была одобрена FDA в 2020 г., в то время как эпикутанная АСИТ с арахисом получила статус "прорыва в лечении" от FDA, возможность сублингвальной АСИТ пищевыми аллергенами в настоящее время изучается [26, 27]. Однако АСИТ пищевыми аллергенами всё еще остается серьезной проблемой в связи с высоким риском развития тяжелых нежелательных реакций при ее проведении.
Преимуществом IgE как терапевтической мишени при пищевой аллергии является антигенная неспецифичность подхода: снижение количества IgE на поверхности клеток должно уменьшить аллергические реакции на любой аллерген [27]. Кроме того, омализумаб связывает свободные IgE, предотвращая их связывание с FceRI и FceRII и тем самым отменяя эффекторную реакцию на пищевые аллергены в тканях. Омализу-маб изучался в качестве препарата как для монотерапии, так и для адъювантной терапии в дополнение к АСИТ пищевыми аллергенами [28, 29]. В качестве адъюванта к АСИТ анти-^Е-те-рапия улучшает профиль безопасности иммунотерапии, предполагается, что такое сочетание будет иметь потенциально более устойчивый им-муномодифицирующий и болезньмодифицирую-щий эффекты. Учитывая многообещающие результаты клинических исследований у пациентов с тяжелыми аллергическими реакциями на молоко, арахис, яйца, использованию омализу-маба в данных ситуациях был присвоен статус "прорывной терапии" по версии FDA [30]. В исследованиях комбинированной терапии пищевой аллергии - пероральная АСИТ в сочетании с приемом омализумаба - отмечено ускорение фазы наращивания дозы, уменьшение числа нежелательных явлений иммунотерапии с возможным повышением ее эффективности (в сравнении с АСИТ без приема омализумаба. - Прим. ред.). Однако необходимы дополнительные исследования по определению оптимального дозирования омализумаба в процессе проведения АСИТ пищевыми аллергенами [31].
Тем не менее применение омализумаба при проведении АСИТ не ограничивается только пи-
щевой аллергией. Первое клиническое исследование, в котором изучалось сочетание эффектов анти-^Е-терапии и подкожной АСИТ, было проведено J. Kuehr et al. в 2002 г. В этом рандомизированном многоцентровом исследовании участвовал 221 пациент в возрасте от 6 до 17 лет с сезонным аллергическим ринитом, вызванным пыльцой березы и трав. Сочетание подкожной АСИТ и применения омализумаба у этих пациентов снижало симптоматическую нагрузку на 48% в течение 2 сезонов пыления (березы и травы) в сравнении с теми, кто получал только подкожную АСИТ (р < 0,001). Комбинированное лечение также уменьшало тяжесть симптомов, снижало потребность в препаратах скорой помощи, сокращало число дней с симптомами аллергии относительно группы сравнения (р < 0,001). Дополнительный анализ безопасности показал, что у пациентов в группе омализумаба и АСИТ было меньше случаев покраснения и отека в месте инъекции, чем у пациентов в группе АСИТ и плацебо (p < 0,05) [32].
В 2010 г. M. Massanari et al. было проведено первое европейское исследование по оценке эффективности омализумаба с целью повышения безопасности и переносимости подкожной АСИТ в группе высокого риска у взрослых с персисти-рующей БА, симптомы которой не контролировались адекватно ингаляционными глюкокорти-костероидами (ИГКС). В этом исследовании пациенты получали подкожную АСИТ после пре-медикации омализумабом или плацебо. В группе омализумаба у большего количества пациентов была достигнута целевая поддерживающая доза АСИТ по сравнению с группой плацебо (87 против 72%; p = 0,004). Добавление омализумаба способствовало уменьшению числа посещений, необходимых для достижения целевой дозы подкожной АСИТ (p = 0,004). Частота системных реакций на АСИТ была значительно ниже в группе омализумаба (13,5%), чем в группе плацебо (26,2%; p = 0,006) [33].
Кроме того, омализумаб использовался для индуцирования контроля заболевания у 6 пациентов с тяжелой БА (в возрасте 11-21 года) с последующим началом комбинированной терапии - присоединением подкожной АСИТ аллергенами клещей домашней пыли. У 5 из 6 пациентов течение БА улучшилось во время комбинированного лечения (АСИТ и омализу-маб), при этом иммунотерапия хорошо переносилась. Эти пациенты также смогли уменьшить дозу ИГКС [34].
Постепенное накопление данных приводит к пониманию того, что одним из перспективных вариантов может быть использование
анти-^Е-терапии с целью достижения контроля заболевания у пациентов с БА и начала на этом фоне АСИТ, что позволит большему числу пациентов получить патогенетически обоснованный метод лечения.
Применение омализумаба у беременных и кормящих грудью
Самая актуальная и, наверное, самая сложная тема в аллергологии - это терапия беременных с аллергической патологией. Во время беременности происходят сложные иммунологические изменения, которые отражаются в том числе на течении аллергического заболевания. Пациентки, страдающие БА, хронической крапивницей или любой другой патологией, задаются вопросами о планировании беременности и о том, как она отразится на заболевании. Какие контролирующие заболевание препараты можно принимать без вреда для здоровья будущего ребенка? Для тех пациенток, кто уже получает биологическую терапию, этот вопрос также актуален: безопасно ли продолжать ранее начатую терапию? Или, если вдруг болезнь началась или произошло утяжеление симптомов на фоне беременности, то можно ли использовать биологические препараты и какая терапия в таком случае будет максимально безопасной? В 2020 г. опубликованы данные исследования EXPECT, начатого еще в 2006 г. Это перспективное обсервационное исследование, целью которого являлась оценка перинатальных исходов у беременных, получавших терапию омализумабом, и у их младенцев. В исследование было включено 250 женщин. Данные этих пациенток и их детей сравнивались с аналогичной популяцией женщин, не получавших терапию ома-лизумабом, которые также страдали умеренной и тяжелой БА (n = 1153); эта популяция получила название квебекской когорты внешних компараторов (Quebec External Comparator Cohort, QECC), так как была создана с использованием данных из баз здравоохранения в Квебеке в Канаде. Оценки результатов были скорректированы на основе распределения по материнскому возрасту в исследовании EXPECT. Распространенность основных врожденных аномалий среди од-ноплодных младенцев в исследовании EXPECT составила 8,1%, что сопоставимо с 8,9% в QECC. В исследовании EXPECT 99,1% беременностей окончились живорождением, что сопоставимо с 99,3% в QECC. Преждевременные роды имели место в 15,0% случаев в исследовании EXPECT и в 11,3% случаев в QECC. Малая для гестационно-го возраста масса тела была выявлена у 9,7% младенцев в исследовании EXPECT и у 15,8% младенцев в QECC.
Не было обнаружено доказательств повышенного риска развития серьезных врожденных аномалий у младенцев в группе беременных, подвергшихся воздействию омализумаба, относительно когорты сравнения с соответствующим заболеванием [35].
Следует отметить, что омализумабу была присвоена категория В риска беременности FDA и CFDA (Китайское управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств) [36, 37]. Есть данные, что омализумаб проникает через плацентарный барьер и может присутствовать в грудном молоке в небольших количествах [38]. При этом в репродуктивных исследованиях на животных не наблюдалось доказательств материнской токсичности, эмбрио-токсичности или тератогенности у обезьян cynomolgus, получавших омализумаб в дозе, примерно в 10 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека, в течение всего периода органогенеза плода [37]. В РФ официально нет окончательного решения о возможности применения и уровне безопасности омализу-маба при беременности и во время грудного вскармливания, однако следует помнить, что неконтролируемая БА значительно повышает риски эклампсии и неблагоприятных исходов беременности [39].
Применение омализумаба при редких формах аллергических заболеваний
Еще одна область возможного применения анти-IgE-терапии - аллергический бронхолегоч-ный аспергиллез (АБЛА). Примерно 1-2% пациентов с БА и 7-9% пациентов с муковисцидозом страдают АБЛА [40, 41]. В 2014 г. в обзоре K. Tanou et al., включающем данные 13 детей с муковисцидозом и АБЛА, было отмечено, что прием омализумаба приводил к улучшению объема форсированного выдоха за 1-ю секунду, уменьшению респираторных симптомов и снижению частоты использования глюкокортико-стероидов [42]. Однако, согласно выводам ко-крейновского обзора относительно эффективности анти-IgE-терапии у пациентов с АБЛА и му-ковисцидозом, отсутствуют доказательства эффективности терапии омализумабом [43]. Таким образом, существует необходимость в проведении крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследований по указанной теме, так как наблюдается нехватка доказательной базы в этой области [44].
Постепенно накапливаются данные об отдельных успешных случаях применения омализума-ба у пациентов с синдромом Черджа-Стросс, хронической эозинофильной пневмонией, эози-
нофильным средним отитом, весенним керато-конъюнктивитом, что является перспективным полем для расширения показаний к применению препарата у пациентов с тяжелой и подчас трудно курируемой патологией, в патогенезе которой принимает участие IgE [45-48].
Наконец, важным направлением применения омализумаба является его использование в проведении десенсибилизации при лекарственной гиперчувствительности. На сегодняшний день нет однозначного ответа на вопрос, как и по какой схеме можно применять омализумаб при десенсибилизации к лекарственным препаратам. Однако существующий опыт показывает, что это направление является актуальным и перспективным [49].
Заключение
Омализумаб - моноклональное антитело, имеющее анти-^Е-активность, что открывает большие возможности для его терапевтического использования. Все реакции гиперчувствительности, в патогенетическом механизме которых принимает участие IgE, могут быть рассмотрены как потенциальные терапевтические показания для назначения этого препарата. Омализумаб -первое антитело, уже одобренное для лечения многих аллергических заболеваний и имеющее большие терапевтические потенциалы. Учитывая, что в мире отмечается возрастание числа аллергических заболеваний, потребность в безопасной и мощной терапии таких болезней будет возрастать.
Список литературы
1. Johansson SG, Bennich H, Wide L. A new class of immunoglobulins in human serum. Immunology 1968 Feb;14(2):265-72.
2. Ishizaka K, Ishizaka T, Hornbrook MM. Physico-chemical properties of human reaginic antibody. IV. Presence of a unique immunoglobulin as a carrier of reaginic activity. Journal of Immunology (Baltimore, Md: 1950) 1966 Jul;97(1):75-85.
3. Heusser C. Immunoregulation in allergy: the potential of an-ti-IgE antibodies of IL-4 antagonists for the treatment of allergic diseases. Arbeiten aus dem Paul-Ehrlich-Institut (Bundesamt fur Sera und Impfstoffe) zu Frankfurt aM 1994;(87):283-9; discussion 289-91.
4. Chang TW, Davis FM, Sun NC, Sun CR, MacGlashan DW Jr, Hamilton RG. Monoclonal antibodies specific for human IgE-producing B cells: a potential therapeutic for IgE-mediat-ed allergic diseases. Biotechnology 1990 Feb;8(2):122-6.
5. Laustsen G, Wimett L. Drug approval highlights for 2003. The Nurse Practitioner 2004 Feb;29(2):8-21.
6. Di Bona D, Fiorino I, Taurino M, Frisenda F, Minenna E, Pas-culli C, Kourtis G, Rucco AS, Nico A, Albanesi M, Giliberti L, D'Elia L, Caiaffa MF, Macchia L. Long-term 'real life' safety of omalizumab in patients with severe uncontrolled asthma: a nine-year study. Respiratory Medicine 2017 Sep;130:55-60.
7. Солодун Е. "Генериум" зарегистрировал генно-инженерный препарат для лечения бронхиальной астмы. Vademecum 21.10.2020. Доступно по: https://vademec. ru/news/2020/10/21/generium-zaregistriroval-genno-
inzhenernyy-preparat-dlya-lecheniya-bronkhialnoy-astmy/ Ссылка активна на 26.01.2023.
8. Kawakami T, Blank U. From IgE to omalizumab. Journal of Immunology (Baltimore, Md: 1950) 2016 Dec;197(11):4187-92.
9. Braunstahl GJ, Chen CW, Maykut R, Georgiou P, Peachey G, Bruce J. The eXpeRience registry: the 'real-world' effectiveness of omalizumab in allergic asthma. Respiratory Medicine 2013 Aug;107(8):1141-51.
10. Busse WW, Morgan WJ, Gergen PJ, Mitchell HE, Gern JE, Liu AH, Gruchalla RS, Kattan M, Teach SJ, Pongracic JA, Chmiel JF, Steinbach SF, Calatroni A, Togias A, Thompson KM, Szefler SJ, Sorkness CA. Randomized trial of omal-izumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children. The New England Journal of Medicine 2011 Mar;364(11):1005-15.
11. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of adding omalizumab, an an-ti-immunoglobulin E antibody, on airway wall thickening in asthma. Respiration 2012;83(6):520-8.
12. Riccio AM, Dal Negro RW, Micheletto C, De Ferrari L, Fol-li C, Chiappori A, Canonica GW. Omalizumab modulates bronchial reticular basement membrane thickness and eosinophil infiltration in severe persistent allergic asthma patients. International Journal of Immunology and Pharmacology 2012 Apr-Jun;25(2):475-84.
13. Министерство здравоохранения РФ; Российское респираторное общество; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J45, J46. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возрастная категория: взрослые, дети. Пересмотр не позднее: 2023. М., 2021. 90 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/ schema/359_2 Ссылка активна на 26.01.2023.
14. Zuberbier T, Aberer W, Asero R, Abdul Latiff AH, Baker D, Ballmer-Weber B, Bernstein JA, Bindslev-Jensen C, Brzo-za Z, Buense Bedrikow R, Canonica GW, Church MK, Craig T, Danilycheva IV, Dressler C, Ensina LF, Giménez-Arnau A, Godse K, Gonjalo M, Grattan C, Hebert J, Hide M, Kaplan A, Kapp A, Katelaris CH, Kocatürk E, Kulthanan K, Lare-nas-Linnemann D, Leslie TA, Magerl M, Mathelier-Fusade P, Meshkova RY, Metz M, Nast A, Nettis E, Oude-Elberink H, Rosumeck S, Saini SS, Sánchez-Borges M, Schmid-Gren-delmeier P, Staubach P, Sussman G, Toubi E, Vena GA, Vestergaard C, Wedi B, Werner RN, Zhao Z, Maurer M; Endorsed by the following societies: AAAAI, AAD, AAIITO, ACAAI, AEDV, APAAACI, ASBAI, ASCIA, BAD, BSACI, CDA, CMICA, CSACI, DDG, DDS, DGAKI, DSA, DST, EAACI, EIAS, EDF, EMBRN, ESCD, GA2LEN, IAACI, IADVL, JDA, NVvA, MSAI, ÖGDV, PSA, RAACI, SBD, SFD, SGAI, SGDV, SIAAIC, SIDeMaST, SPDV, TSD, UNBB, UNEV, WAO. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy 2018 Jun;73(7):1393-414.
15. Министерство здравоохранения РФ; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Российское общество дерматовенерологов и косметологов. Клинические рекомендации. Крапивница. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: L50/L50.0/L50.1/L50.2/ L50.3/L50.4/L50.5/L50.6/L50.8/L50.9. Возрастная группа: дети, взрослые. Год утверждения: 2019 (пересмотр каждые 3 года). М., 2019. 60 с. Доступно по: https://raaci.ru/ education/clinic_recomendations/470.html Ссылка активна на 26.01.2023.
16. Tharp MD, Bernstein JA, Kavati A, Ortiz B, MacDonald K, Denhaerynck K, Abraham I, Lee CS. Benefits and harms of omalizumab treatment in adolescent and adult patients with chronic idiopathic (spontaneous) urticaria: a meta-anal-ysis of "real-world" evidence. JAMA Dermatology 2019 Jan;155(1):29-38.
17. Kolkhir P, Giménez-Arnau AM, Kulthanan K, Peter J, Metz M, Maurer M. Urticaria. Nature Reviews. Disease Primers 2022 Sep;8(1):61.
18. Zuberbier T, Abdul Latiff AH, Abuzakouk M, Aquilina S, Asero R, Baker D, Ballmer-Weber B, Bangert C, Ben-Shoshan M, Bernstein JA, Bindslev-Jensen C, Brockow K, Brzoza Z, Chong Neto HJ, Church MK, Criado PR, Danilycheva IV, Dressler C, Ensina LF, Fonacier L, Gaskins M, Gáspár K, Gelincik A, Giménez-Arnau A, Godse K, Gonçalo M, Grattan C, Grosber M, Hamelmann E, Hébert J, Hide M, Kaplan A, Kapp A, Kessel A, Kocatürk E, Kulthanan K, Larenas-Linnemann D, Lauerma A, Leslie TA, Magerl M, Makris M, Meshkova RY, Metz M, Mi-callef D, Mortz CG, Nast A, Oude-Elberink H, Pawankar R, Pigatto PD, Ratti Sisa H, Rojo Gutiérrez MI, Saini SS, Schmid-Grendelmeier P, Sekerel BE, Siebenhaar F, Siisko-nen H, Soria A, Staubach-Renz P, Stingeni L, Sussman G, Szegedi A, Thomsen SF, Vadasz Z, Vestergaard C, Wedi B, Zhao Z, Maurer M. The International EAACI/GA2LEN/Euro-GuiDerm/APAAACI Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy 2022 Mar;77(3):734-66.
19. Министерство здравоохранения РФ; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов; Союз педиатров России. Клинические рекомендации. Aл-лергический ринит. Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: J30.1, J30.2, J30.3, J30.4. Год утверждения (частота пересмотра): 2020. Возрастная категория: взрослые, дети. Пересмотр не позднее: 2022. М., 2020. 70 с. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/261_1 Ссылка активна на 26.01.2023.
20. Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mast cells, mastocytosis, and related disorders. The New England Journal of Medicine 2015 Nov;373(19):1885-6.
21. Brockow K, Jofer C, Behrendt H, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a study on history, clinical features and risk factors in 120 patients. Allergy 2008 Feb;63(2):226-32.
22. Pumphrey RS. Lessons for management of anaphylaxis from a study of fatal reactions. Clinical & Experimental Allergy 2000 Aug;30(8):1144-50.
23. Gaudenzio N, Sibilano R, Marichal T, Starkl P, Reber LL, Cenac N, McNeil BD, Dong X, Hernandez JD, Sagi-Eisen-berg R, Hammel I, Roers A, Valitutti S, Tsai M, Espinosa E, Galli SJ. Different activation signals induce distinct mast cell degranulation strategies. The Journal of Clinical Investigation 2016 Oct;126(10):3981-98.
24. Jendoubi F, Gaudenzio N, Gallini A, Negretto M, Paul C, Bulai Livideanu C. Omalizumab in the treatment of adult patients with mastocytosis: a systematic review. Clinical & Experimental Allergy 2020 Jun;50(6):654-61.
25. Castells M, Butterfield J. Mast cell activation syndrome and mastocytosis: initial treatment options and long-term management. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice 2019 Apr;7(4):1097-106.
26. U.S. Food & Drug Administration. Press Announcements. FDA approves first drug for treatment of peanut allergy for children. Available from: https://www.fda.gov/news-events/ press-announcements/fda-approves-first-drug-treatment-peanut-allergy-children Accessed 2023 Jan 26.
27. Ramsey N, Berin MC. Pathogenesis of IgE mediated food allergy and implications for future immunotherapeutics. Pediatric Allergy and Immunology 2021 Oct;32(7):1416-25.
28. Sampson HA, Leung DYM, Burks AW, Lack G, Bahna SL, Jones SM, Wong DA. A phase II, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled oral food challenge trial of Xolair (omalizumab) in peanut allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011 May;127(5):1309-10.e1.
29. Savage JH, Courneya JP, Sterba PM, Macglashan DW, Saini SS, Wood RA. Kinetics of mast cell, basophil, and oral
food challenge responses in omalizumab-treated adults with peanut allergy. Journal Allergy and Clinical Immunology 2012 Nov;130(5):1123-9.e2.
30. Kuzman K. FDA grants breakthrough designation to omalizumab for food allergies. Pharmacy Times 2018 Aug 14. Available from: https://www.pharmacytimes.com/view/ fda-grants-breakthrough-designation-to-omalizumab-for-food-allergies Accessed 2023 Jan 26.
31. Dantzer JA, Wood RA. Update on omalizumab in allergen immunotherapy. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2021 Dec;21(6):559-68.
32. Kuehr J, Brauburger J, Zielen S, Schauer U, Kamin W, Von Berg A, Leupold W, Bergmann KC, Rolinck-Werning-haus C, Grave M, Hultsch T, Wahn U. Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in poly-sensitized children and adolescents with seasonal allergic rhinitis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2002 Feb;109(2):274-80.
33. Massanari M, Nelson H, Casale T, Busse W, Kianifard F, Geba GP, Zeldin RK. Effect of pretreatment with omalizum-ab on the tolerability of specific immunotherapy in allergic asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 Feb;125(2):383-9.
34. Lambert N, Guiddir T, Amat F, Just J. Pre-treatment by omal-izumab allows allergen immunotherapy in children and young adults with severe allergic asthma. Pediatric Allergy and Immunology 2014 Dec;25(8):829-32.
35. Namazy JA, Blais L, Andrews EB, Scheuerle AE, Cabana MD, Thorp JM, Umetsu DT, Veith JH, Sun D, Kaufman DG, Covington DL, Mukhopadhyay S, Fogel RB, Lopez-Leon S, Spain CV. Pregnancy outcomes in the omalizumab pregnancy registry and a disease-matched comparator cohort. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2020 Feb;145(2):528-36.e1.
36. U.S. Food & Drug Administration. Drug Safety and Availability. Omalizumab (marketed as Xolair) information. Available from: https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/omalizumab-marketed-xolair-information Accessed 2023 Jan 26.
37. Zhao Z, Cai T, Chen H, Chen L, Chen Y, Gao X, Gao X, Geng S, Guo Y, Hao F, Hao G, Hu Y, Jin H, Jin Z, Li C, Li H, Li J, Li Y, Liang Y, Liu G, Liu Q, Long H, Ma L, Shang Y, Song Y, Song Z, Su X, Sui H, Sun Q, Sun Y, Tang J, Tong X, Wang H, Wang G, Wang L, Wang S, Xiang L, Xiao T, Xie Z, Ye L, Yu Y, Zhang C, Zhang L, Zhang S, Zheng R, Zhi L, Zhou W, Zou Y, Maurer M. Expert consensus on the use of omalizumab in chronic urticaria in China. The World Allergy Organization Journal 2021 Dec;14(11):100610.
38. Namazy J, Cabana MD, Scheuerle AE, Thorp JM Jr, Chen H, Carrigan G, Wang Y, Veith J, Andrews EB. The Xolair Pregnancy Registry (EXPECT): the safety of omalizumab use during pregnancy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015 Feb;135(2):407-12.
39. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx Ссылка активна на 26.01.2023.
40. Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis and the evaluation of the patient with asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1988 Apr;81(4):646-50.
41. Laufer P, Fink JN, Bruns WT, Unger GF, Kalbfleisch JH, Greenberger PA, Patterson R. Allergic bronchopulmonary as-pergillosis in cystic fibrosis. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 1984 Jan;73(1 Pt 1):44.
42. Tanou K, Zintzaras E, Kaditis AG. Omalizumab therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic fibrosis: a synthesis of published evidence. Pediatric Pulmo-nology 2014 May;49(5):503-7.
43. Jat KR, Walia DK, Khairwa A. Anti-IgE therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis in people with cystic fi-brosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2013 Sep;(9):CD010288
44. El-Qutob D. Off-label uses of omalizumab. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 2016 Feb;50(1):84-96.
45. Giavina-Bianchi P, Giavina-Bianchi M, Agondi R, Kalil J. Administration of anti-IgE to a Churg-Strauss syndrome patient. International Archives of Allergy and Immunology 2007;144(2):155-8.
46. Kaya H, Gümü§ S, Uçar E, Aydogan M, Mu§abak U, Toz-koparan E, Bilgiç H. Omalizumab as a steroid-sparing agent in chronic eosinophilic pneumonia. Chest 2012 Aug;142(2):513-6.
47. Vichyanond P, Pacharn P, Pleyer U, Leonardi A. Vernal keratoconjunctivitis: a severe allergic eye disease with remodeling changes. Pediatric Allergy and Immunology 2014 Jun;25(4):314-22.
48. Kawano T, Ishitoya J, Tsukuda M. Sinusitis with eosino-philic otitis media. Practica Oto-Rhino-Laryngologica 2007;100(9):715-24.
49. Fernandez J, Ruano-Zaragoza M, Blanca-Lopez N. Omalizumab and other biologics in drug desensitization. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2020 Aug;20(4):333-7.
Anti-IgE Therapy: Has the Potential Been Revealed?
M.Yu. Peredelskaya, N.M. Nenasheva, O.V. Sebekina, and A.S. Belevskiy
This article is an overview of indications for anti-IgE therapy, consistent with current clinical recommendations and indications for use in accordance with the instructions for omalizumab drugs, such as asthma, chronic urticaria, allergic rhinitis, and chronic polypous rhinosinusitis. The analysis of a clinical case of drug use in a patient with allergic rhinitis is given. It is discussed where and when the omalizumab drug can be used. The second part of the article is devoted to the consideration of promising areas of anti-IgE therapy application in clinical practice, taking into account the main mechanism of drug action. First of all, this is the possibility of treating patients with mastocytosis, for which there are currently no clear management algorithms. Data on the use of omalizumab in allergic bronchopulmonary aspergillosis are given. A promising direction of the use of anti-IgE in the management of patients receiving allergen-specific immunotherapy, especially with food hypersensitivity, is discussed. Besides, data on the current experience of using omalizumab drugs in pregnant and breast-feeding patients are presented. The therapeutic potential of omalizumab is huge and in this article we will try to consider the currently available strategies and directions of its use.
Key words: anti-IgE therapy, omalizumab, allergen-specific immunotherapy, application prospects.
