Антагонисты кальция: принципы терапии в свете данных доказательных исследований Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

О Г И I и II А Л /> II />/ I ( Т А Т I, И

Антагонисты кальция: принципы терапии в свете данных доказательных исследований

с.ю.

ГНИЦ профилактической

Резюме. Антагонисты кальция (АК) - групп;) препаратов, основным свойством которых является способность обратимо ингибнровать ток Са в клетку через так называемые медленные кальциевые каналы. 11о химической структуре АК делятся на две большие подгруппы дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипии и пр.) и недигидропиридииы (веранамил и дилтиазем). Различают АК первого поколения (обычные таблетки короткой продолжительности действия) п АК второго поколения (специальные таблетки пролонгированного действия), последние не только более удобны в применении, но и более безопасны.

Данные крупных рандомизированных исследований однозначно свидетельствуют о том, что АК благоприятно влияют на прогноз жизни больных с артериальной гипертонией, не- отличаясь в целом по этому действию от других гипотензиных препаратов. Вместе с тем АК в большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта, но в меньшей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск острого инфаркта миокарда и сердеч!юй i«едостаточности.

Calcium antagonists: principals of therapy in the light of evidence based studies data. M.L). Marcevich

Summary. Calcium antagonists (CA) are the group of drugs the- main property of which arc the ability to inhibit calcium influx through the so-called slow calcium channels. According to chemical structure, CA are divided into dihydropyridines (nifedipine, amlodipine, felodipine) and none!ihydropyridines (verapamil and dilliazem). CA arc also divided into first generation agents (conventional tablets) and second generation agents (long acting agents), the last are not only more convenient bat also more safe drugs. The data of large randomised trials confirm that CA have favorable effect on life prognosis during their regular administration to patients with arterial hypertension, this effect of CA is similar to that of other antihypertensive drugs (Al ID). I lowever, CA may be superior to other AHD in preventing stroke and inferior to other Al II) in preventing myocardial infarction and congestive heart failure.

Общая характеристика антагонистов кальция

Антагонисты кальция (АК) - группа препаратов, которые объединяет способность обратимо блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы - дигидропиридины (ни-федипин, амлодипин, фелодииин и пр.), в свойствах которых преобладает эффект периферической вазодила-тации, и недигидропиридииы (веранамил и дилтиазем), в свойствах которых преобладает отрицательное хро-но- и инотроинос действие, а также способность уменьшать атриовентрикулярную проводимость.

Различные лекарственные формы

АК подразделяют также на препараты I и II поколения. К I поколению относят таблетки обычной продолжительности действия, которые для поддержания постоянного эффекта необходимо назначать 3 или даже 4 раза в день. К препаратам 11 поколения относят как препараты иной химической структуры, обладающие более длительным эффектом (например, амлодипин), так и специальные лекарственные формы тех же самых препаратов, обладающие способностью постепенно поступать в организм (лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина пролонгированного действия.

Существенным преимуществом АК II поколения является не только возможность назначать их 1 или 2 раза в день, но и значительно большая их безопасность. Последнее обстоятельство объясняется тем, что препараты II поколения создают более равномерную концентрацию в крови и поэтому реже дают побочные действия (возникновение побочных эффектов антагонистов кальция зависит не столько от концентрации препарата в крови, сколько от быстроты ее нарастания).

Область клинического применения

Акиспользуются в кардиологии с середины 70-х годов прошлого века, вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости они быстро завоевали популярность среди врачей. АК обладают отчетливой способностью снижать артериальное давление (АД), поэтому они активно используются в качестве гипотензивных препаратов. Выраженность этого эффекта АК по крайней мере не уступает' таковой других групп ги-

потензивных препаратов - диуретиков, бета-адрсноб-локаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

АК обладают отчетливым влиянием на ишемию миокарда и поэтому используются как аптиангинальные препараты ирп лечении стабильной стенокардии напряжения. Они уменьшают выраженность ишемии миокарда во время физической нагрузки и за счет этого препятствуют появлению приступов стенокардии. Недигид-ропиридиновые АК используются также как антиаритмические препараты (при суправентрикулярных нарушениях ритма). Их назначают также для лечения гипертрофической кардиомиоиатии.

Влияние на прогноз заболевания

С начала 80-х годов стали проводиться исследования, целью которых было изучить влияние АК на прогноз заболевания. Данные таких исследований не всегда приносили ожидаемые результаты. Так, было показано, что назначение дигидропиридиновых АК короткого действия больным нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда не только не улучшает прогноз заболевания, но может даже ухудшить его [ 1 ]. Эти данные стали еще более очевидными после проведенного в 1995 г. метаанализа C.Furberg и соавт. [2|, продемонстрировавшего, что у больных ишемической болезнью сердца, недавно перенесших инфаркт миокарда, назначение дигидропиридиновых АК короткого действия в умеренных и высоких дозах может вызвать увеличение общей смертности.

К сожалению, эти данные без всякого на то основания пытались перенести на всех больных с любыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности на больных с артериальной гипертонией (АГ). Кроме того, делались попытки утверждать, что отрицательным влиянием на смертность могут обладать и АК II поколения.

В декабре 2000 г. в одном и том же номере журнала Lancet были опубликованы результаты двух метаанали-зов. В метаанализ M.Pahor и соавт. включили 6 крупных контролируемых исследований [3]. Было показано, что АК вызывают такое же, как и другие гипотензивные препараты, снижение АД, при этом они достоверно увеличивают риск инфаркта миокарда и риск основных сердечно-сосудистых событий. Авторы сделали вывод о том, что АК уступают по безопасности другим группам препаратов (в первую очередь ингибиторам АПФ) и не

wwTv.consilium-mcdicum.com

Артериальная гипергензия Том 10 N° 1

О V И I И H А Л b I I hl / < Т А Т h //

Таблица 1. Сравнение результатов двух метаанализов по изучению влияния АК на прогноз заболевания (по сравнению с другими гипотензивными препаратами)

Исход

Метаанализ Метаанализ M.Pahor В LT

и соавт. (6 исследо-(9 исследований)[3] ваний)[4]

Коэффициент риска

Острый инфаркт миокарда 1,26* 1,26*

Сердечная недостаточность 1,25* 1,19'

Мозговой инсульт 0,90 0,89

Главные сердечно-сосудистые 1,10* 1,06

события

Смерть 1,03 1,00

Примечание. " - различие статистически значимо (р<0,05).

должны использоваться в качестве препаратов первой линии.

В результате метаанализа, выполненного коллективом ученых, представлявших Всемирную организацию здравоохранения и Международное общество изучения гипертонии, участвовавших в исследованиях по снижению АД (World Health Ofganization/lnternational Society of Hypertension Blood Pressure Lowering Treatment Trial-ists' Collaboration), был сдела!i вывод о том, что АК ничем не уступают другим гипотензивным препаратам во влиянии на основные осложнения АГ и должны использоваться наравне с другими препаратами при лечении АГ [4]. Интересно, что большая часть исследований, включенных в оба эти метаанализа, совпала.

Несмотря на противоречивые выводы, результаты данных метаанализов фактически показали, во-первых, что АК не увеличивают общей смертности, во-вторых, что АК обладают некоторыми особенностями по сравнению с другими гипотензивными препаратами во влиянии на конкретные осложнения, в частности на мозговой инсульт (табл. I ).

Закончившиеся за последние годы крупные контролируемые исследования подтвердили безопасность АК [5-7]. В табл. 2 представлены основные результаты исследований, в которых изучалось влияние на "конечные точки" АК и участвовали более 2000 больных. Видно, что АК сравнивали с самыми разнообразным препаратами -ингибиторами АПФ. диуретиками, бета-адреноблокато-рами, Очевидно, что ни в одном из этих исследований не было выявлено i шкакого отрицательного влияния АК на прогноз жизни больных по сравнению с другими гипотензивными препара тами, если же антагонисты кальция сравнивали с плацебо, то их положительный эффект па прогноз заболевания был совершенно очевиден.

Вместе с тем есть основания утверждать, что ан тагонисты кальция обладают некоторыми особенностями во влиянии на различные "конечные точки". Так, достаточно очевидно, что на фоне терапии АК риск развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда несколько выше, чем на фоне терапии другими гипотензивными препаратами [6,8|. В то же время АК в несколько большей степени, чем другие гипотензивные препараты, уменьшают риск мозгового инсульта. Это факт был продемонстрирован в ряде метаанализов [9-11].

Международные рекомендации

Имеющиеся на сегодняшний день данные доказательной медицины, касающиеся АК, находят отражение в постоянно обновляющихся международных рекомендациях по лечению АГ. Так, в изданных в ¿003 г. совместных рекомендациях Европейского общества гипертонии и Европейского общества кардиологов АК присутствуют в списке основных групп гипотензивных препаратов [12]. В этих рекомендациях приводятся дополнительные показания к назначению АК, заставляющие врача отдавать предпочтение именно этой группе препаратов. Для дигидропиридиновых АК такими дополнительными показаниями являются: пожилой возраст больного, изолированная систолическая АГ, наличие сопутствующей стенокардии напряжения, сопутствующие заболевания периферических артерий, признаки атероскле-ротических изменений в сонных артериях, беременность. Для педигидропиридиповых АК дополнительными показаниями являются сопутствующая стенокардия напряжения, признаки атеросклеротических изменений в сонных артериях, суправентрикулярные нарушения ритма.

Важно, что к назначению дигидропиридиновых АК не существует абсолютных противопоказаний, относительными противопоказаниями к их назначению называют тахиаритмии и застойную сердечную недостаточность. Абсолютными противопоказаниями к назначению педигидропиридиповых АК являются атриовент-рикулярная блокада 2-й степени и выше и застойная сердечная 11едостаточность.

Реальная клиническая практика

Еще с начала 90-х годов стало совершенно очевидным, что всегда, когда э то возможно, надо о тдава ть предпочтение АК 11 поколения препаратам, значительно более удобным в применении и значительно более безопасным. Несмотря па это, и по сей день АК короткого действия продолжают широко назначаться в клинической практике. Анализ структуры продаж АК в 2002 г. (по данным специального издания - Russian Federation Pharmaceutical Index, учитывающего количество продаж в репрезентативной выборке аптек в России) свидетель-

таблица 2. Результаты исследований по безопасности АК

Исследование Число больных Начальная терапия Первичная конечная точка Влияние на возникновение первичных конечных точек

SYST-EUR 4695 Нитрендипин - плацебо Любой инсульт Уменьшение на 42%

STOP-2 6614 Фелодипин/израдипин -ингибитор АПФ - |1-блокатор -диуретик Сердечно-сосудистая смертность Нет существенных различий

NORDIL 10 881 Дилтиазем - диуретик/ |!-блокатор Фатальный и нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, любая сердечнососудистая смерть Нет существенных различий

INSIGHT 6321 Нифедипин-ГИТС - диуретик Смерть от любого сердечнососудистого заболевания, нефатальный инсульт, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность Нет существенных различий

ALLHAT 33 357 Амлодипин - диуретик -ингибитор АПФ Фатальная ишемическая болезнь сердца, нефатальный инфаркт миокарда Нет существенных различий

INVEST 27 000 Верапамил + трандолаприл -атенолол + гидрохлортиазид Общая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт Нет существенных различий

Примечание. INVEST - International Verapamil SR/trandalopril Study; ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial; INSIGHT - International Nifedipine GITS Intervention as a Goal in Hypertension Treatment; SYST-EUR - Systolic hypertension -Europe; STOP-2 - Swedish Trial in Old Patients with Hypertension - 2.

Артериальная гииертензия Том 10 N'-'l_www.consilium-medicum.com

О V И I И II \ Л /> II />/ I ( V \ T h и

ствует о том, что более 1 /3 в нем составляют препараты нифедипина короткого действия.

Частое использование устаревших АК нередко объясняют тем, что эти препара ты более доступн ы по стоимости в сравнении с препаратами II поколения. В связи с этим следует упомянуть о том, что в последнее время на рынке появились вполне доступные по цепе АК пролонгированного действия, которые можно назначать I раз в день ( так называемые пренараты-дженерики). Одним из таких препаратов является нифекард-ХЬ, специальная лекарственная форма нифедипина с медленным высвобождением, позволяющая поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови в течение не менее 2-4 ч.

Недавно было закончено многоцентровое исследование, проводившееся в 5 центрах Москвы и Санкт-Петербурга, задачей которого было сравнить эффективность и безопасность двух лекарственных форм нифедипина: иифекарда-ХЬ и обычных таблеток нифедипина. В исследовании использовали рандомизированный перс-крестный метод, срок лечения каждым препаратом составлял 1 мес. Нифскард-Х1. назначали I раз в день, а обычные таблетки нифедипина - 3 раза вдень.

Было показано, что пифекард-Х1. вызывал несколько более выраженное, чем обычные таблетки нифедипина, снижение систолического АД и такое же, как обычные таблегки нифедипина, снижение диастолического АД. Эффект пифекарда-ХЬ продолжался не менее 24 ч. Важно, что пифскард-XI. оказывал побочные действия существенно реже, чем обычные таблетки нифедипина.

Заключение

Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что АК являются эффективными гипотензивными препаратами, влияния которых на общую смертность не отличается от такового других гипотензивных препаратов. Вместе с тем, по-видимому, существуют некоторые особенности влияния АК на разные виды осложнений АГ, в частности, возможно, что АК несколько в большей степени, чем другие гипотензивные

препараты, уменьшают вероятность развития мозгового инсульта. В то же время АК в меньшей степени, чем другие гипотензивные препараты, способны предупреждать острый инфаркт миокарда и сердечную недостаточность.

Совершенно очевидно, что в практической медицине безусловное предпочтение должно отдаваться АК II поколения, которые в настоящее время вполне доступны.

Литература

1. Re/Mirt of the Holland interuniversity Nifedipine, Metoprolol Trial (HINT) Research Croup. Hatty treatment oj unstable angina in the comnarv care unit: a randomised dmhle-blind placebo-controlled comparison of recurrent iscbaetnia in patients treated with nif edipine or »tetoprolol or both. Br Heart / / 9H(>: 5(>: 400- li.

2. Furiwrg С!>. I'saty ИМ. Meyer J\'. Nifedipine. l)i ise-related increase in mortality in patients with coronary bean disease. Circulation /995: 92: l iJ(> -.11.

у Ра/ж'гМ. t'saty И, Aldennan M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with otherjirst-line antihypertensive therapies: a meta -analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000: (>: /<>-/<)- v/ -/. Вкни! Pressure Lowering Treatment Trialists' ( o/iaboration. liffects ofACH-mhibitors. calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results <¡1 prospective!) designed overviews of randomized trials. Lancet 200: <55.

/y55-<W.

i. Hrotvn Mf, I'ttlmer CR, Castaigne A el al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium channel block er or diuretic in the international nifedipine GITS study Intervention as a Goal in Hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; <5C>: i(>6-~2. (> The /ILIJIAT Officers and CoordinatorsJor theMJJMTCollaborative Research (>'roup. Ma/or outcomes in high-risk bypertensit v patients randomized to angiotensin-converting enz~yme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic JAMA 2002:2SS: 2981 -9".

Kollocb KJi !N\ 'US'! ': Results о/ combined st rategies to control blood pressure. Clin Cardiol 2(H) 1:24 (suppl. V): VI2-VIX

8. I 'saty It. I.umley T, I'nrberg С el al. Health outcomes associated with various antibypertensiie therapies used as first-line agents. J. WLA 200;i. 289: 25A4-44

9. (>/>ie I. Schall R. Hi idence-based ei •aluations of calcium channel bh niters ft tr hypertension. J Am < .'< >11 (.ardiol 2002: >'U i / <¡-22.

¡0. StaesssenJJiGuang I Vang, Tbijs I.. Calcium-channel blockade and cardiovascular pix/gnosis: recent evidence from clinical outcome trials. Am / Hypertens 2002: 15:85S-0.iS.

/ /. Staessen JA. TagardR. i'bt/s I. et al.Jor the Systolic Hypertension in Furope Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for <ilderpatients ititb isolated systolic h)pertension. Lancet / 99~: ¡50: -"Г-64.

12. Guidelines Committee. JOO.i Eumpean Society of Hypertension-Eumpean Sin iet\' of Cardiolog)* guidelines for the management of arterial hypertension. ! Hypertension 200.1: 21. 1011 \v

45

Нифекард ХЛ 60 мг табпе^и

ииоедилин.* : 1 I I

Нифекард" ХЛ 30 мг табпетки

ilck ии«едипw_

@lok

П №011996/01-2000

Бесспорная однократность Оптимальная переносимость Реальная доступность Для лечения больных артериальной гипертонией и стенокардией

Представительство Лек д.д. (Словения) в РФ 119002, Москва,

Староконюшенный пер., д. 10/10, ар. 1 Тел.: (095) 258 84 84, (095) 202 08 22 Факс: (095) 258-84-85