CC BY
509
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ fjT
Ангионевротический отек при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента
Соболенко Т.М.,
кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей и клинической фармакологии с курсом ФПК и ПК Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета
Выхристенко Л.Р.,
кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии и аллергологии с курсом ФПК и ПК Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета
Sobolenko Т.М., Vykhristenko L.R.
Vitebsk State Medical University, Belarus
Angioedema associated with treatment of angiotensin
converting enzyme inhibitors
Резюме. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) широко используются для лечения многих сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из нежелательных эффектов ИАПФ является ангионевротический отек, который может быть опасен для жизни. Представлены современные данные о патогенезе, клинической картине, диагностике, лечении и профилактике ИАПФ-индуцированных ангионевротических отеков. Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, нежелательные эффекты, ангионевротический отек, брадикинин-опосредованные ангионевротические отеки.
Медицинские новости. — 2014. — №6. — С. 6-8.
Summary. Angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) are widely used for the treatment of many cardiovascular diseases. One of the adverse effects of ACE inhibitors is angioedema, which may be lethal. This article reviews current data on the pathogenesis, clinical symptoms, diagnosis, treatment and prevention of ACEI-induced angioedema.
Keywords: angiotensin converting enzyme inhibitors, adverse effects, angioedema, bradykinin-mediated angioedema.
шЛ
Meditsinskie novosti. - 2014. - N6. - P. 6-8.
В последние десятилетия ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) заняли одно из ведущих мест в терапии артериальной гипертензии (АГ) и хронической сердечной недостаточности. В Республике Беларусь ИАПФ являются наиболее часто назначаемым классом лекарственных средств (ЛС) при АГ [2, 4]. Широкое применение ИАПФ в лечении различной сердечно-сосудистой патологии привело к увеличению распространенности побочных реакций данной группы ЛС. На фармацевтическом рынке присутствуют следующие ИАПФ: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, фозиноприл, хинаприл, трандолаприл, моэксиприл, беназеприл, цилазаприл, квинаприл, спираприл, зофеноприл. Они различаются между собой по химической структуре (наличие или отсутствие сульф-гидрильной группы) и фармакокинети-ческим свойствам (наличие активного метаболита, особенность элиминации из организма, продолжительность действия) [5]. Побочные эффекты ИАПФ:
артериальная гипотония, сухой кашель, гиперкалиемия, острая почечная недостаточность, протеинурия, ангионевроти-ческий отек (отек Квинке), тератогенное действие, нарушения вкуса, нейтропе-ния, макулопапулезная сыпь и некоторые другие. Ангионевротический отек (АО) -редкий нежелательный эффект, однако он может представлять непосредственную угрозу для жизни пациентов [4, 9].
Эпидемиология и факторы риска развития АО. Распространенность АО при лечении ИАПФ составляет 0,1-0,7%. ИАПФ являются причиной 30-40% АО, требующих неотложной помощи. Данных о частоте АО при использовании различных ИАПФ в настоящее время нет [10, 27]. Развитие АО не зависит от дозы и длительности приема ИАПФ. Возникновение отека возможно как на ранних (через несколько часов от начала приема), так и на поздних (спустя несколько лет) сроках лечения. Риск развития АО выше всего в первые 30 дней после начала лечения. У женщин развивается чаще, чем у мужчин (соотношение 2:1), и
не связан с таким частым побочным эффектом ИАПФ, как кашель. Факторы риска возникновения АО: пожилой возраст, курение, сезонная аллергия. Существуют данные о большей предрасположенности лиц негроидной расы к развитию ИАПФ-индуцированного АО [21, 24, 25]. Риск возникновения этого вида АО повышен у пациентов с наследственными или приобретенными АО в результате дефицита С1-ингибитора системы комплемента, а также с рецидивирующими идиопати-ческими АО. Триггерами могут служить эмоциональное перенапряжение, хирургические манипуляции в области головы или шеи, применение ряда ЛС (нестероидные противовоспалительные средства, фибринолитики) [12, 19]. По нашим данным, среди пациентов реанимационного и аллергологического отделений Витебской областной клинической больницы, госпитализированных с изолированным АО в 2012 г., доля ИАПФ-индуцированных АО составила 44,8% (95%ДИ 34,4-55,3%). Из них жизнеугрожающая локализация отека (гортань, язык, мягкое нёбо) отмечена в
Рисунок
I Схема метаболизма брадикинина (адаптирован из [14])
П р и м е ч а н и е : B1R - рецепторы брадикинина В1, B2R - рецепторы брадикинина В2, АПФ - ангиотензинпревращающий фермент, АРР - аминопептидаза Р
^н! Проблемные статьи и обзоры
51% случаев, у 8% пациентов триггерным фактором служил прием алкоголя.
Патогенез АО. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) - это неспецифическая пептидаза, которая принимает участие в метаболизме многих небольших пептидов. Развитие АО связывают с влиянием ИАПФ на кининовую систему. Фармакологическое действие ИАПФ основано на конкурентном блокировании АПФ, который превращает неактивный октапептид ангио-тензин I в ангиотензин II, а также является кининазой II, участвующей в инактивации брадикинина (БК). При применении ИАПФ блокируется разрушение БК, что приводит к увеличению высвобождения вазодилати-рующих простагландинов и оксида азота [5]. Брадикинин представляет собой нона-пептид семейства кининов, который отщепляется от высокомолекулярного кининоге-на под действием калликреина плазмы. Его биологический эффект реализуется через активацию специфических рецепторов В2, находящихся в мембранах эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Инактивация БК плазмы осуществляется преимущественно путем ферментативного распада под действием двух металлопептидаз: кининазы I (карбоксипептидаза N1) и кининазы II (АПФ). Также деградации БК могут способствовать такие ферменты, как аминопептидаза Рней-тральная эндопептидаза, дипептидил пепти-даза IV и аминопептидаза N [14]. Накопление БК приводит к выраженной вазодилатации, повышению проницаемости сосудов и развитию локального отека (рисунок).
Считается, что БК играет ведущую роль в патогенезе ИАПФ-индуцированного АО, однако существуют и другие механизмы его развития. Это подтверждается данными о возможности возникновения АО при применении блокаторов рецепторов ангио-тензина II, которые не влияют на кининовую систему [20, 29]. Предполагается, что в развитии АО может играть роль такой нейро-медиатор, как субстанция Р, в инактивации которого принимают участие дипептидил пептидаза IV и аминопептидаза Р [13]. Установлены варианты генов, кодирующих ами-нопептидазу Р. Генетически обусловленное снижение активности аминопептидазы Р может быть связано с повышением риска развития ИАПФ-индуцированного АО [14, 18]. Таким образом, АО при применении ИАПФ является следствием их фармакологического действия, которое, возможно, становится избыточным у лиц с генетически повышенной чувствительностью и не относится к аллергическим (т.е. иммунологиче-ски опосредованным) реакциям.
Клиническая картина. АО представляет собой локализованный транзи-
торный остро возникающий отек кожи, подкожной клетчатки или слизистых оболочек. Как правило, ИАПФ-индуцирован-ные АО не сопровождаются крапивницей и чаще всего захватывают область губ, языка, шеи, глотки, гортани. Отек разрешается через 24-48 ч. после отмены лечения и возобновляется при повторном приеме ИАПФ. Обычно данное осложнение проявляется умеренной симптоматикой, однако в редких случаях возможно развитие отека гортани, ларингоспазма, обструкции дыхательных путей, что может привести к летальному исходу [8, 14, 22]. К редкой локализации АО относят тонкий кишечник. Отек кишечника может развиваться как в сочетании с отеком лица и ротовой полости, так и в виде изолированного абдоминального АО. Dobbels е а1. [17] описывают 7 пациентов с острой абдоминальной болью, ассоциированной с приемом ИАПФ.
Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз ИАПФ-индуциро-ванного АО устанавливается на основании анамнеза и клинической картины. Подтверждением диагноза является возобновление симптомов при повторном приеме ИАПФ и наличие нормальных уровней показателей системы комплемента. Диагностика абдоминального АО проводится с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Дифференциальный диагноз проводится с другими видами так называемых «бра-дикининовых» АО (также связанных с на-
коплением БК). К ним относятся наследственные и приобретенные АО ^84.1, МКБ-10) с пониженным или нормальным уровнем С1-ингибитора системы комплемента, клинические проявления которых неразличимы. Наследственные АО развиваются вследствие дефицита (I тип) или функциональной недостаточности (II тип) С1-ингибитора. Для них характерны следующие признаки: повторные эпизоды отеков без крапивницы; нередко наличие краевой эритемы; развитие в течение нескольких часов и сохранение до нескольких суток; связь отеков с механическим воздействием (ударом, давлением, травмой), физическим или эмоциональным напряжением, переохлаждением, инфекционными заболеваниями; начало в детстве или молодом возрасте; ухудшение в период полового созревания; семейная история отеков; неэффективность антигистаминных средств и кортикосте-роидов. Наследственный АО III типа, связанный с мутациями фактора XII, чаще встречается у женщин, его особенностью является зависимость симптомов от высокого уровня эстрогенов (обострения во время беременности, при применении пероральных контрацептивов, терапии эстрогенами), локализация отека в области лица, языка, конечностей, более длительные безрецидивные интервалы, чем при I и II типах. Приобретенные АО в результате образования аутоантител к С1-ингибитору (заболевания соединительной ткани, онкопатология, заболевания печени) или дефицита С1-ингибитора
№6^ 2014
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
Проблемные статьи и обзоры |мн
у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями клинически аналогичны наследственным, но возникают в среднем или более старшем возрасте, без семейного анамнеза. Для исключения АО, связанных с патологией системы комплемента, необходимо исследовать уровни С4-компонента системы комплемента, определить уровень и функциональную активность С1-ингибитора, наличие антител к С1-ингибитору и определить ^-компонент (в настоящее время возможно только в нескольких специализированных лабораториях Республики Беларусь) [1, 8, 19].
Дифференциальный диагноз также необходим с аллергическими и псевдоаллергическими АО, вызванными высвобождением вазоактивных медиаторов из тучных клеток. Аллергические (1дЕзависимые) АО возникают при воздействии пищевых, инсектных, лекарственных, реже пыльцевых и бытовых аллергенов. Аллергический АО в 50% случаев сопровождается крапивницей (редко - признаками анафилаксии), зудом; продолжительность отека составляет 24-48 часов; реагирует на антиги-стаминные средства и кортикостероиды. У лиц с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гепато-билиарной системы, с нейроэндокринными и обменными нарушениями, а также при применении ряда ЛС (нестероидных противовоспалительных средств, опиоидов, миорелак-сантов, рентгенконтрастных средств) возможно развитие псевдоаллергических АО, связанных с неспецифической де-грануляцией тучных клеток, активацией системы комплемента и лейкотриенов. Идиопатические АО иногда сопровождаются крапивницей, могут сохраняться до 48 часов, повторяться ежедневно; эффективны антигистаминные средства или кортикостероиды. Дифференциальный диагноз проводится с другими заболеваниями, сопровождающимися отеком кожи и подкожной клетчатки: гипотиреозом, синдромом верхней полой вены, синдромом Мелькерсона - Розенталя, целлюлитом лица, острым контактным дерматитом, фотодерматитом, уртикар-ным васкулитом, дерматомиозитом, дис-коидной красной волчанкой [3, 12, 22].
Лечение и профилактика АО. При подозрении на ИАПФ-индуцированный АО эта группа ЛС должна быть немедленно отменена. Пациенты с локализацией отека в области лица, шеи, языка, гортани, учитывая возможность прогрессирования отека с развитием острой дыхательной недостаточности, нуждаются в экстренной госпитализации. Пациенты с призна-
ками обструкции верхних дыхательных путей, такими как отек языка, стридор, слюнотечение, участие в дыхании вспомогательных мышц, подлежат лечению в отделении реанимации и интенсивной терапии. Неотложная помощь при отеке гортани заключается в обеспечении проходимости дыхательных путей и при необходимости - в проведении интубации или трахеостомии, а при ее невозможности - коникотомии (рассечении щитовидно-перстневидной мембраны между щитовидным и перстневидным хрящами гортани). Лекарственная терапия включает введение раствора адреналина (эпи-нефрина) 0,18-0,5-1 мл внутримышечно или внутривенно в 20 мл 0,9% натрия хлорида (при необходимости повторить), преднизолона 90-120 мг и более внутривенно, раствора хлоропирамина 2% 1-2 мл или клемастина 1% 1-2 мл внутривенно или внутримышечно, фуросеми-да 40-80 мг внутривенно, сальбутамола 2,5 мг ингаляционно через небулайзер. В случае нестабильной гемодинамики проводится инфузионная терапия [6, 7]. Однако учитывая патогенез ИАПФ-ин-дуцированного АО, стандартная терапия может быть неэффективна. В этом случае следует использовать ЛС, рекомендованные для лечения наследственных АО: свежезамороженная плазма, ингибиторы фибринолиза (е-аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) [15, 19]. С целью инактивации действия БК предложена новая группа ЛС - блока-торы рецепторов БК (икатибант) [11, 28]. Описано эффективное применение концентрата с1-ингибитора при ИАПФ-инду-цированном АО [26]. Последние два ЛС в Беларуси не зарегистрированы.
В заключение следует отметить, что, учитывая доказанные преимущества ИАПФ в терапии многих сердечно-сосудистых заболеваний, данный класс ЛС продолжает широко использоваться в клинической практике. Трудности диагностики ИАПФ-индуцированных АО связаны в первую очередь с риском их развития в любые сроки лечения и недостаточной информированностью врачей о возможности такого нежелательного эффекта. Дифференцированный подход к назначению ИАПФ, учитывающий наличие аллергических и псевдоаллергических реакций в анамнезе, сопутствующих заболеваний, целенаправленный сбор анамнеза относительно приема ИАПФ у всех пациентов с АО, обучение пациентов, перенесших острый АО, позволит предотвратить возникновение повторных эпизодов отека, в том числе опасных для жизни.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Аллергология и иммунология: национальное руководство / Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 656 с.
2. Вдовиченко В.П. // Мед. новости. - 2010. - №3. -С.96-105.
3. ГорячкинаЛ.А., Борзова Е.Ю. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2004. - № 3. - С. 8-13.
4. Заключение экспертов европейского общества кардиологов по применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистых заболеваниях / J.Lopez-Sendon, K.Swedberg, J.McMurray et al. // Рац. фармакотерапия в кардиологии. - 2005. - №1. - С.49-68.
5. КатцунгБ.Г. Базисная и клиническая фармакология. - 2-е изд. Том 1. - СПб.: Бином, 2007. - 648 с.
6. Клинические протоколы диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями в ам-булаторно-поликлинических и стационарных условиях. Приложение к Приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 19.05.2005 №274. - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http:// minzdrav.gov.by/ru/static/spavochno-infirm/protololy_ lechenia/protokoly_2005.
7. Клинический протокол оказания скорой (неотложной) медицинской помощи взрослому населению. Приложение к Приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 30.09.2010 №1030. - [Электрон. ресурс]. Режим доступа: http:// minzdrav.gov.by/ru/static/spavochno-infirm/protololy_ lechenia/protokoly_2010
8. Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практикующих врачей. Российский национальный согласительный документ. - М.: Фармус Принт Медиа,
2007. - 127 с.
9. Орлов В.А., Гиляревский С.Р., Урусбиева Д.М. и др. // Рос. кардиол. журн. - 2005. - №3. - С.79-91.
10. BanerjiA, Clark S, Blanda M. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol.100. - P.327-332.
11. Bas M, Greve J, Stetter K. et al. // Ann. Emerg. Med. - 2010. - Vol.56. - P.278-282.
12. Bernstein J.A., Moellman J. // Int. J. Emergenc. Medicine. - 2012. - Vol.5. - P.39.
13. Byrd J.B., Touzin K, Sile S. et al. // Hypertension. -
2008. - Vol.51. - P.141-147.
14. Caballero T, Baeza M.L, Cabanas R. et al. // J. Investig. Allergol. Clin Immunol. - 2011. - Vol.21, N5. -P.333-347.
15. Caballero T, Baeza ML, Cabanas R. et al. // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 21, N 6. - P. 422-441.
16. Cicardi M, Zingale L.C., BergamaschiniL. et al. // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol. 164. - P. 910-913.
17. Dobbeis P., Van Overbeke L, Vanbeckevoort D. et al. // Acta Gastroenterol. Belg. - 2009. - Vol. 72. -P. 455-457.
18. Duan Q.L., Nikpoor B, Dube M.P. et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol.77. - P.617-626.
19. Gompels M.M., Lock R.J., Abinun M. et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2005. - Vol.139, N3. - P.379-394.
20. Haymore B.R., Yoon J, Mikita C.P. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol.101. - P.495-499.
21. IsraiiiZ.H., Hail W.D. // Ann. Intern. Med. - 1992. -Vol.117, N3. - P.234-242.
22. Kaplan A.P., Greaves M.W. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2005. - Vol.53, N3. - P.373-388.
23. Kostis J.B., Kim H.J., Rusnak J. et al. // Arch. Intern. Med. - 2005. - Vol.165, N14. - P.1637-164.
24. Leslie Ajayi A.A., Adigun A.Q. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol.50, N1. - P.81-82.
25. Mahoney E.J., Devaiah A.K. // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2008. - Vol.139. - P.105-108.
26. Nielsen E.W., Gramstad S. // Acta Anaesthesiol. Scand. - 2006. - Vol.50. - P.120-122.
27. Pigman EC, Scott J.L. // Am. J. Emerg. Med. -1993. - Vol.11, N4. - P.350-354.
28. Schmidt P.W., Hirschl M.M., Trautinger F// J. Am. Acad. Dermatol. - 2010. - Vol.63. - P.913-914.
29. Toh S., Reichman M.E., Houstoun M. et al. // Arch. Intern. Med. - 2012. - Vol.172, N20. - P.1582-1589.
Поступила 07.04.2014 г.
