CC BY
12Ангиографические результаты стентирования коронарных артерий: влияние толщины металлического элемента каркаса стента на рестеноз (исследование Intracoronary Stenting and Angiographic Results Strut Thickness Effect on Restenosis Outcome, ISAR-STEREO)*
Adnan Kastrati, Julinda Mehilli, Josef Dirschinger, Franz Dotzer, Helmut Schühlen, Franz-Josef Neumann, Martin Fleckenstein, Conrad Pfafferott, Melchior Seyfarth, Albert Schömig
Intracoronary Stenting and Angiographic Results Strut Thickness Effect on Restenosis Outcome (ISAR-STEREO) Trial
Adnan Kastrati, Julinda Mehilli, Josef Dirschinger, Franz Dotzer, Helmut Schühlen, Franz-Josef Neumann, Martin Fleckenstein, Conrad Pfafferott, Melchior Seyfarth, Albert Schömig
От редакции ВРР
Глубокоуважаемые коллеги! Вопрос сравнительной эффективности применения различных коронарных стентов является сегодня одним из наиболее актуальных в интервенционной кардиологии. Что же оказывает значимое влияние на клинические результаты после имплантации стента? Дизайн? Покрытие? Возможно, размеры каркаса? Понимая важность и актуальность этой проблемы сегодня, мы публикуем статью, которая вот уже более 10 лет остается актуальной для разработчиков коронарных стентов во всем мире. ISAR-STEREO-1 является одним из наиболее часто упоминаемых исследований в области интервенции.
Показательно, что при разнице в толщине каркаса исследуемых стентов 90 микрон достоверная разница в частоте ангиографических и клиническихрестенозов составила 10,8 и 5,2% соответственно. Таким образом, можно легко рассчитать, что каждые 10 микрон толщины каркаса «ответственны» за 1,2% ан-гиографического и 0,57% клинического рестеноза. В следующем своем исследовании - ISAR-STEREO-2 Мюнхенская группа подтвердила гипотезу, что более тонкий каркас снижает частоту рестенозов также в случае использования стентов с различным дизайном.
Имплантация стента в коронарную артерию сопровождается выраженной микрохирургической травмой стенки сосуда, вызывая реакцию воспаления, тромбообразования, активного формирования неоинтимы.
Авторы продемонстрировали, что способность к эндотелизации поддерживается при толщине ребер стента вплоть до 75 мкм, после чего она практически исчезает. Это очень важное обстоятельство для оценки современной технологии стентов. Однако для оценки взаимосвязи между толщиной ребер стента и долгосрочной проходимостью и функцией стентирования участка требуются дополнительные исследования.
Мы выражаем признательность компании «Biotronik», благодаря помощи которой впервые стала возможной публикация исследования ISAR-STEREO-1 на русском языке.
^Circulation. 2001;103:2816-2821.
© 2001 American Heart Association, Inc.
Журнал Circulation доступен по адресу http: //www.circulationaha.org
Общие предпосылки. Металлические элементы каркаса стента способствуют активации тромбообразования и проли-феративного ответа гладкомышечных клеток, что может свести на нет все преимущества стентирования коронарных артерий. Цель данного рандомизированного многоцентрового исследования - установить, связано ли уменьшение толщины металлических элементов каркаса стента с улучшением ангио-графических и клинических результатов стентирования.
Методы и результаты. В исследовании принимали участие пациенты (п = 651), имеющие стенозы в нативных коронарных артериях диаметром более 2,8 мм. Участники исследования были рандомизированы на получение одного из двух доступных на рынке стентов аналогичного дизайна, различающихся толщиной элементов каркаса: 326 пациентам были установлены стенты с тонкими элементами каркаса (толщина элемента каркаса 50 мкм), 325 пациентам - стенты с более толстыми элементами каркаса (толщина элемента каркаса 140 мкм). Первичной конечной точкой являлся ангиографический ресте-ноз (стеноз, суживающий просвет сосуда на 50% и более по данным контрольной ангиографии). Вторичные конечные точки: частота повторных вмешательств по поводу ишемии, вызванной рестенозом; общая частота летальных исходов и инфарктов миокарда за 1 год (комбинированная конечная точка). Частота ангиографических рестенозов составила 15,0% в группе стентов с тонкими элементами каркаса и 25,8% в группе стентов с более толстыми элементами каркаса (относительный риск 0,58; 95% доверительный интервал 0,39-0,87; р = 0,003). Достоверно уменьшалась и частота клинических ре-стенозов. В группе стентов с тонкими элементами каркаса повторные вмешательства проводились в 8,6% случаев, тогда как в группе стентов с более толстыми элементами каркаса -в 13,8% случаев (относительный риск 0,62; 95% доверительный интервал 0,39-0,99; р = 0,03). Различий по комбинированной конечной точке (частота летальных исходов и инфарктов миокарда за 1 год) не наблюдалось.
Выводы. Использование стентов с тонкими металлическими элементами каркаса ассоциировано с достоверным снижением частоты ангиографических и клинических рестенозов после стентирования коронарных артерий. Полученные результаты могут оказать значительное влияние на процедуру чрескожных коронарных вмешательств, широко распространенную в современной клинической практике.
Стентирование коронарных артерий - основной метод лечения для большинства пациентов с симптоматической ишемической болезнью сердца (ИБС) [1-4]. Главным преимуществом стенти-рования по сравнению с чрес-кожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (ЧТКА) является снижение частоты ре-стенозов. Фактически оно обусловлено более выраженным увеличением просвета сосуда при стентировании. Исходный «выигрыш» в диаметре сосуда с избытком компенсирует более активное формирование неоинтимы, индуцированное металлическим эндопротезом [5].
Последние усовершенствования дизайна стентов в целом позволили увеличить процент успешных процедур и добиться более выраженного краткосрочного увеличения просвета сосуда.
Background. Increased thrombogenicity and smooth muscle cell proliferative response induced by the metal struts compromise the advantages of coronary stenting. The objective of this randomized, multicenter study was to ascertain whether a reduced strut thickness of a stent is associated with improved follow-up angiographic and clinical results.
Methods and results. The study covered 651 patients with stenosis in the native coronary arteries >2.8 mm in diameter. They were randomly assigned to receive 1 of 2 commercially available stents of comparable design but different thickness: 326 patients to the thin-strut stent (strut thickness of 50 ^m) and 325 patients to the thicker-strut stent (strut thickness of 140 ^m). The primary end point was the angiographic restenosis (^50% diameter luminal stenosis at follow-up angiography). The secondary end points were the incidence of reinterventions due to restenosis-induced ischemia and the total rate of death and myocardial infarctions at 1 year (a combined end point). The incidence of angiographic restenosis was 15.0% in the thin-strut group and 25.8% in the thick-strut group (relative risk, 0.58; 95% CI, 0.39 to 0.87; р = 0.003). Clinical restenosis was also significantly reduced. Reinterventions were made in 8.6% of the thin-strut patients and in 13.8% of the thick-strut patients (relative risk, 0.62; 95% CI, 0.39 to 0.99; р = 0.03). No difference was observed in the combined 1-year rate of death and myocardial infarction.
Conclusions. The use of a thin-strut device is associated with a significant reduction of angiographic and clinical restenosis after coronary artery stenting. These findings may have relevant implications for the currently most widely used percutaneous coronary intervention.
данную гипотезу в многоцентровом рандомизированном исследовании при сравнении двух моделей доступных на рынке стентов аналогичного дизайна, но с различной толщиной элементов каркаса.
Методы
Пациенты
Критерии включения в исследование: симптоматическая ИБС и стенозы в нативных коронарных артериях диаметром более 2,8 мм (диаметр сосуда оценивался с помощью цифровых техно-
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, рестеноз, стенты, клинические исследования Index terms:
coronary heart disease, restenosis, stents, clinical trials
В серии недавних исследований по изучению относительной эффективности стентов различного дизайна было продемонстрировано, что они могут оказывать различное влияние на рестеноз [6-9]. Оценить долговременную эффективность различных стен-тов возможно, однако механизмы этих различий до сих пор не установлены. Основное внимание уделяется профилактике внутри-стентового рестеноза [10]. При этом определение свойств стента, способствующих менее выраженному сужению его просвета, может стать простым, доступным и эффективным с экономической точки зрения способом профилактики рестеноза.
Мы предположили, что стен-ты с уменьшенной толщиной металлических элементов каркаса оказывают благоприятное влияние на рестеноз, и проверили
Исходные клинические характеристики
Группа стентов Группа стентов с более
Характеристика с тонкими элементами каркаса (n = 326) толстыми элементами каркаса (n = 325) Р
Возраст, лет 65,0 ± 11,4 65,7 ± 10,8 0,42
Женщины, п (%) 81 (24,8) 75 (23,1) 0,60
Сахарный диабет, п (%) 54 (16,6) 61 (18,8) 0,46
Уровень сывороточного креатинина > 2 мг/дл, n (%) 11 (3,5) 8 (2,6) 0,50
Курение на момент включения в исследование, n (%) 73 (22,4) 66 (20,3) 0,52
Уровень общего холестерина, мг/дл 208,5 ± 51,2 206,6 ± 47,6 0,63
Перенесенный инфаркт миокарда, п (%) 109 (33,4) 93 (28,6) 0,18
Операция аортокоронарного шунтирования
в анамнезе, п (%) 24 (7,4) 25 (7,7) 0,87
Острый инфаркт миокарда, п (%) 49 (15,0) 45 (13,8) 0,67
Нестабильная стенокардия, п (%) 122 (37,4) 129 (39,7) 0,55
Представление данных: среднее ± стандартное отклонение или число пациентов (%).
логий). Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, и было утверждено местными этическими комитетами. Все пациенты дали информированное согласие на участие в исследовании (табл. 1).
Рандомизация, установка стента, лечение после стентирования
Пациенты рандомизировались на получение одного из двух стентов аналогичного дизайна (кольцевые элементы, соединенные между собой перемычками), различающихся толщиной металлических элементов каркаса: стент с тонкими элементами каркаса - ACS RX Multi-Link (толщина элемента каркаса 50 мкм, ширина элемента каркаса 100 мкм; длина стента 15, 25 или 35 мм), и стент с более толстыми элементами каркаса - ACS Multi-Link RX Duet (толщина элемента каркаса 140 мкм, ширина элемента каркаса 100 мкм; длина стента 8, 13, 18, 23, 28 и 38 мм). Дизайн обоих стентов был практически идентичным, за исключением того, что перемычек между кольцевыми элементами стента с более толстыми элементами каркаса было несколько больше [11]. Оба стента были произведены одной компанией («Guidant/Advanced Cardiovascular Systems»). Стенты раскрывались с помощью систем
а также контрольные изображения. Измерения проводились на ангиограммах, полученных после внутрикоронарного введения нитроглицерина. Для калибровки использовался незаостренный кончик заполненного контрастом катетера. Сужение просвета рассчитывалось как разность между минимальными диаметрами сосуда сразу после процедуры и при контрольной ангиографии.
Определения и конечные точки
Успех процедуры определялся следующим образом: установка стента с остаточным стенозом менее 30% и кровоток > 2 по шкале Т1М1. Успех устройства определялся как достижение успеха процедуры с использованием случайным образом выбранного стента.
Первичная конечная точка исследования - ангиографический рестеноз (сужение диаметра > 50% по данным контрольной ангиографии, проведенной через 6 мес; диаметр измерялся в любой точке стентированного участка сосуда или в участках сосуда длиной 5 мм, прилежащих к стенту проксимально и дистально). Вторичная конечная точка - необходимость реваскуляризации стен-тированного сосуда (баллонная ангиопластика или аортокоронар-ное шунтирование) из-за симптомов или признаков ишемии,
производителя, при рекомендованном для каждого типа стентов давлении [11]. Для постдилата-ции стента использовались баллоны с низкой податливостью. Окончательное решение о величине давления при постдилата-ции принимал оператор, однако на основании предшествующего опыта были рекомендованы значения в 12-15 атмосфер [12, 13].
Во время вмешательства пациенты получали гепарин и аспирин внутривенно. Пациенты с повышенным риском тромбоза стента получали абциксимаб (болюс с последующей инфузией в течение 12 ч) и гепарин в дозе, сниженной на 50%. Все участники исследования получали анти-тромбоцитарную терапию: тикло-пидин 250 мг и аспирин 100 мг в течение 4 нед, затем - аспирин неопределенно долго.
Ангиографическая оценка
Все ангиограммы анализировались в режиме off-line с помощью автоматической системы выделения границ CMS (Medis Medical Imaging Systems) в центральной ангиографической лаборатории. Операторы, осуществляющие количественный анализ ангиограмм, не знали ни об участии пациента в исследовании, ни о рандомизированном лечении. Аналогично оценивались ангиограммы, полученные до и сразу после вмешательства,
вызванной рестенозом. Другая вторичная конечная точка была комбинированной и представляла собой общую частоту летальных исходов или инфарктов миокарда в течение 1 года после процедуры. Диагноз острого инфаркта миокарда устанавливался при наличии двух и более из следующих критериев: типичные боли в грудной клетке длительностью более 20 мин, появление новых патологических зубцов Q, уровень КФК или МВ-фракции КФК, в 2 раза или более превышающий верхнюю границу нормы. Уровень КФК определялся до процедуры и сразу после нее, каждые 8 ч в течение первых суток после стентирования, а затем ежедневно, до выписки из стационара. Протокол наблюдения включал в себя телефонный звонок пациентам через 30 дней, контрольный визит через 6 мес, а также телефонный звонок через 1 год после процедуры. Если во время телефонного разговора пациент предъявлял «кардиологические» жалобы, в план включались дополнительные клинические визиты (1 или более) с контролем ЭКГ. Данные визиты проводились на базе амбулаторного учреждения здравоохранения или же лечащим врачом пациента. Через 1 год вся доступная информация из медицинских выписок, от лечащего врача, из амбулаторных карт заносилась в компьютерную базу данных.
Статистический анализ
Оценка размера выборки основывалась на следующих предположениях: двусторонний уровень значимости а = 0,05 и мощность 80%, частота ангиографического рестеноза в группе стентов с более толстыми элементами каркаса - 25% [14], в группе стентов с тонкими элементами каркаса -15% (по результатам предшествующего исследования) [12]. Расчетный размер выборки составил 500 пациентов (250 пациентов в каждой группе). В нашем случае число участников было больше - 651 человек, чтобы учесть не
в группе стентов с тонкими элементами каркаса была на 2,5 мм больше, величина остаточного стеноза была меньше выражена в группе стентов с более толстыми элементами каркаса. Процедура оказалась успешной у сравнимого числа пациентов, несмотря на то, что успех устройства чаще наблюдался в группе стентов с более толстыми элементами каркаса.
Ранние, 30-дневные, исходы
Были получены следующие ранние показатели смертности: 1,5% в группе стентов с тонкими элементами каркаса и 2,5% в группе стентов с более толстыми элементами каркаса = 0,40). Осложнение в виде острого инфаркта миокарда наблюдалось в группе стентов с тонкими элементами каркаса в 0,9% случаев, в группе стентов с более толстыми элементами каркаса - в 1,2% случаев ^ = 0,99). В течение первых 30 дней экстренная реваску-ляризация потребовалась 1,5% пациентов из обеих групп. Связанное с процедурой изолированное повышение КФК (более трех норм) отмечалось в 3,1% случаев в группе стентов с тонкими элементами каркаса и в 2,8% случаев в группе стентов с более толстыми элементами каркаса ^ = 0,82).
Поздние исходы
Число пациентов, соответствующих критериям для проведения контрольной ангиографии (успешная процедура, отсутствие серьезных побочных эффектов, таких как летальный исход, инфаркт миокарда, реваскуляриза-ция в течение первых 30 дней), составило 311 в группе стентов с тонкими элементами каркаса и 307 в группе стентов с более толстыми элементами каркаса ^ = 0,59). Из них контрольная ангиография в течение 6 месяцев была выполнена 246 (79,1%) пациентам из группы стентов с тонкими элементами каркаса и 252 (82,1%) пациентам из группы стентов с более толстыми элементами каркаса ^ = 0,35). Наиболее
стопроцентный охват исследуемых групп контрольными ангио-графическими исследованиями.
Анализ результатов проводился по принципу «а^епйопЧо-^еаЪ» (анализ результатов исследования исходя из распределения по группам на этапе рандомизации). Результаты представлены в виде процентных величин (%) или среднего значения ± стандартное отклонение. Различия между двумя группами оценивались с помощью критерия X2 или критерия Фишера (дискретные данные) и 1-теста (непрерывные данные). Показатели выживаемости сравнивались посредством логарифмического рангового критерия. Влияние на рестеноз потенциальных различий в исходных показателях или характеристиках процедуры планировалось оценить при помощи многофакторного логистического регрессионного анализа. Различия считались статистически достоверными при р <0,05.
Результаты
Исходные характеристики
и результаты процедуры
Пациенты (п = 651) рандоми-зировались в исследование на получение стента с тонкими элементами каркаса (п = 326) или стента с более толстыми элементами каркаса (п = 325). Исходные демографические и клинические характеристики обеих групп были сравнимы (см. табл. 1). Обращает на себя внимание тот факт, что приблизительно в 15% случаев имел место острый инфаркт миокарда. Число пациентов с почечной недостаточностью, оказывающей серьезное влияние на исход после стентирования [15], было соизмеримым. Всего у одного пациента из каждой группы была терминальная почечная недостаточность, требующая проведения хронического гемодиализа. Ангиографические характеристики также были практически идентичными (табл. 2). В таблице 3 более детально представлены характеристики процедуры. Длина стентированного участка сосуда
Исходные ангиографические и гемодинамические характеристики
Группа стентов Группа стентов с более
Характеристика с тонкими элементами каркаса (n=326) толстыми элементами каркаса (n = 325) p
Многососудистое поражение, п (%) 233 (71,5) 229 (70,5) 0,78
Фракция выброса левого желудочка, % 56,3 ± 13,8 57,5 ± 14,1 0,29
Среднее артериальное давление, мм рт. ст. 100,7 ± 11,0 101,8 ± 11,1 0,27
Коронарные артерии, п (%) 0,96
ствол ЛКА 8 (2,4) 6 (1,9)
ПМЖВ 146 (44,8) 145 (44,6)
ОА 57 (17,5) 58 (17,8)
ПКА 115 (35,3) 116 (35,7)
Тип стеноза по АСС/АНА, п (%) 0,53
А 6 (1,9) 9 (2,8)
В1 72 (22,1) 71 (21,8)
В2 197 (60,4) 183 (56,3)
С 51 (15,6) 62 (19,1)
Хронические окклюзии, п (%) 10 (3,1) 15 (4,6) 0,30
Рестенозы, п (%) 8 (2,5) 9 (2,8) 0,80
Бифуркационные стенозы, п (%) 18 (5,5) 14 (4,3) 0,47
Длина стеноза, мм 13,9 ± 7,7 13,8 ± 7,8 0,95
Размер сосуда, мм 3,10 ± 0,47 3,10 ± 0,48 0,91
Относительный диаметр стеноза, % 73,8 ± 18,6 74,7 ± 18,6 0,51
Представление данных: среднее ± стандартное отклонение или число пациентов (%). Ствол ЛКА - ствол левой коронарной артерии, ПМЖВ - передняя межжелудочковая ветвь, ОА - огибающая артерия, ПКА - правая коронарная артерия; ACC/AHA - American College of Cardiology/American Heart Association (Американский колледж кардиологов/Американская ассоциация сердца).
Таблица 3
Характеристики процедуры
Характеристика Группа стентов с тонкими элементами каркаса (n = 326) Группа стентов с более толстыми элементами каркаса (n = 325) p
Введение абциксимаба, п (%) 161 (49,4) 157 (48,3) 0,78
Вмешательство на нескольких сосудах, п (%) 97 (29,8) 84 (25,8) 0,27
Максимальное давление при раздувании баллона, атм 13,1 ± 2,3 13,3 ± 2,4 0,44
Соотношение баллон/сосуд 1,12 ± 0,11 1,13 ± 0,13 0,18
Число имплантированных стентов 1,3 ± 0,7 1,3 ± 0,6 0,27
Длина стентированного сегмента, мм 22,9 ± 12,3 20,5 ± 13,5 0,006
Остаточный стеноз, % 5,7 ± 11,0 4,0 ± 9,2 0,03
Успех процедуры, п (%) 321 (98,5) 321 (98,8) 0,74
Успех устройства, п (%) 302 (92,6) 315 (96,9) 0,01
Представление данных: среднее ± стандартное отклонение или число пациентов (%).
частая причина отказа от проведения контрольной ангиографии - желание пациента. Восемь пациентов (по 4 из каждой группы) умерли до запланированной контрольной ангиографии. Во время количественной оценки контрольных ангиограмм ручная коррекция контуров потребовалась в 8,5% случаев в группе стен-тов с тонкими элементами каркаса и в 10,7% случаев в группе стен-тов с более толстыми элементами каркаса ^ = 0,41).
Несмотря на лучшие краткосрочные результаты, достигнутые в группе стентов с более толстыми элементами каркаса, относительный диаметр стеноза при контрольной ангиографии в группе стентов с тонкими элементами каркаса оказался достоверно меньше (рис. 1). Последующее сужение просвета сосуда в группе стентов с тонкими элементами каркаса также оказалось достоверно меньше: 0,94 ± 0,74 мм против 1,71 ± 0,78 мм в группе стен-
тов с более толстыми элементами каркаса ^ = 0,001).
Первичная конечная точка исследования, ангиографический рестеноз, была достигнута у 15% пациентов из группы стентов с тонкими элементами каркаса и у 25,8% пациентов из группы стентов с более толстыми элементами каркаса ^ = 0,003, рис. 2), что соответствует снижению риска на 42% (относительный риск 0,58; 95% доверительный интервал 0,39-0,87). Влияние на ре-
стеноз различий в длине стенти-рованного участка сосуда и величине остаточного стеноза (два параметра, по которым исследуемые группы достоверно различались, см. табл. 3) оценивалось при помощи многофакторного логистического регрессионного анализа. Скорректированный риск ресте-ноза, ассоциированный с имплантацией стентов с тонкими элементами каркаса, составил 0,42 (95% доверительный интервал 0,26-0,68). Увеличение длины стентированного участка сосуда и величины остаточного стеноза было независимо ассоциировано с увеличением риска рестеноза (р <0,001 и р = 0,03 соответственно). Когда анализировались только случаи успеха устройства (т.е. пациенты, которые действительно получили назначенное рандомизированным образом лечение), частота рестенозов составила 14,3% в группе стентов с тонкими элементами каркаса и 25,5% в группе стентов с более толстыми элементами каркаса (р = 0,002). Среди пациентов, которым во время количественной оценки контрольных ангиограмм не требовалась ручная коррекция контуров (90,4% исследуемой популяции), частота рестенозов составила 14,7% в группе стентов с тонкими элементами каркаса и 25,3% в группе стентов с более толстыми элементами каркаса (р = 0,005).
Годичный период наблюдения завершили все пациенты, за исключением 5 (2 из группы стен-тов с тонкими элементами каркаса и 3 из группы стентов с более толстыми элементами каркаса), т.е. 99,1% исследуемой популяции. Во время годичного периода наблюдения 8,6% пациентов из группы стентов с тонкими элементами каркаса и 13,8% пациентов из группы стентов с более толстыми элементами каркаса потребовались повторные вмешательства в связи с ишемией, вызванной рестенозом (р = 0,03, см. рис. 2), что соответствует 38% снижению риска для данной вторичной конечной точки (относи-
по показателям годичной смертности не отмечалось - 4,9 и 5,2% соответственно (р = 0,84). Другая вторичная конечная точка, летальный исход или инфаркт миокарда в течение 1 года после стен-тирования, была достигнута у 6,4% пациентов из группы стен-тов с тонкими элементами каркаса и у 6,2% пациентов из группы
Cumulative distribution (%) 10080604020-
0
Thin-strut stent
Thick-strut stent
Immediately \ after stenting
-20
"i-1-г
20 40 60 Diameter stenosis (%)
г
80
100
Рис. 1. Кривые распределения накопленных вероятностей относительного диаметра стеноза в обеих исследуемых группах сразу после процедуры и через 6 мес при контрольной ангиографии. Хотя конечный результат в группе стентов с тонкими элементами каркаса был менее оптимален, чем результат в группе стентов с более толстыми элементами каркаса (смещение кривой, отображающей диаметр стеноза сразу после стентирования, вправо, р = 0,03), диаметр стеноза при контрольной ангиографии в группе стентов с тонкими элементами каркаса оказался достоверно меньше (смещение соответствующей кривой влево, р = 0,002):
Cumulative distribution - распределение накопленных вероятностей; Immediately after stenting - сразу после стентирования; Follow-up - период наблюдения; Thin-strut stent - стенты с тонкими элементами каркаса; Thick-strut stent - стенты с более толстыми элементами каркаса; Diameter stenosis - относительный диаметр стеноза.
Incidence (%) 30 -,
25 20 15 10 5 0
р = 0,003
□ Thin-strut stent
□ Thick-strut stent
р = 0,03
Angiographic Clinical restenosis restenosis (DS>50%) (TVR)
Рис. 2. Частота ангиографического (слева) и клинического (справа) рестено-зов в каждой группе:
Incidence - частота; Thin-strut stent - стенты с тонкими элементами каркаса; Thick-strut stent - стенты с более толстыми элементами каркаса; Angiographic restenosis (DS > 50%) - ангиографический рестеноз (стеноз, суживающий просвет сосуда на 50% и более); Clinical restenosis (TVR) - клинический рестеноз (реваскуляризация целевого сосуда).
тельный риск 0,62; 95% доверительный интервал 0,39-0,99). При этом диаметр стеноза у пациентов, которым потребовалось повторное вмешательство, составлял 71,0 ± 15,1% в группе стентов с тонкими элементами каркаса и 71,9 ± 15,3% в группе стентов с более толстыми элементами каркаса (р = 0,85). Различий
стентов с более толстыми элементами каркаса (относительный риск 1,04; 95% доверительный интервал 0,57-1,93; p = 0,89).
Обсуждение
В данном рандомизированном исследовании мы оценивали влияние толщины металлических элементов каркаса стента на ре-стеноз и связанные с рестенозом клинические события. Для этого мы имплантировали пациентам (n = 651) две модели стентов, утвержденные FDA (Food and Drug Administration, Управление США по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов). Используемые стенты были изготовлены из одинакового материала и имели очень сходный дизайн. Основным различием между двумя моделями стентов была толщина металлических элементов каркаса. В исследование включались серии пациентов, следовавших друг за другом. Так мы избегали одного из ограничений рандомизированных исследований по сравнению стентов - включения в исследование только тщательно отобранных пациентов [16]. Единственным критерием исключения был меньший диаметр сосуда, когда преимущество стен-тирования перед ЧТКА не доказано [17]. В исследовании было продемонстрировано, что имплантация коронарных стентов, состоящих из тонких металлических элементов каркаса, ассоциирована со значительным снижением ангиографических (-42%) и клинических (-38%) рестено-зов по сравнению со стентами, состоящими из элементов каркаса как минимум вдвое большей толщины. Результаты, полученные в данном исследовании, согласуются с результатами, полученными в предшествующих исследованиях, где те же самые модели стентов оценивались по отдельности [12, 18]. Хотя исходная длина стеноза и количество стен-тов в обеих группах были одинаковыми, общая длина стентов, имплантированных в группе
стентов с тонкими элементами каркаса, оказалась достоверно больше. Причина заключается в том, что модель с более толстыми элементами каркаса позволяла точнее соотносить стент с длиной стеноза (больше вариантов стен-тов разной длины). Итоговый ан-гиографический результат в группе стентов с тонкими элементами каркаса был менее оптимален, так как величина остаточного стеноза оказалась больше. Увеличение длины стентированного участка и худший итоговый ангио-графический результат оказывают неблагоприятное влияние на исходы по рестенозам. В настоящем исследовании это было дополнительно подтверждено результатами многофакторного анализа. Лучшие долговременные исходы для стентов с тонкими элементами каркаса, несмотря на менее благоприятные краткосрочные результаты, подчеркивают ключевую роль дизайна стен-та в развитии внутристентового рестеноза.
Стенты способствуют более выраженной травматизации, в большей степени активируют тромбо-образование и реакцию воспаления, вызывают более активное формирование неоинтимы по сравнению с обычной ЧТКА. В значительной степени перечисленные реакции вызваны наличием в сосуде металлического имплантата [19]. Хотя связь между толщиной металлического элемента каркаса и реакцией сосудистой стенки может показаться интуитивно понятной, данному вопросу до настоящего времени уделялось относительно мало внимания. В исследованиях на животных основное внимание уделялось взаимосвязи между стентом, формой артерии и утолщением интимы. J. М. Garasic et а1. [20] проанализировали результаты, полученные при увеличении толщины металлических элементов каркаса стента от 125 до 200 мкм, и не обнаружили, что оно оказывает какое-либо значимое влияние на раннее тромбиро-вание просвета или позднюю ги-
перплазию неоинтимы. Результаты данного исследования не следует воспринимать как противоречащие нашим данным. Исследование J. М. Garasic et а1. разрабатывалось не для изучения роли толщины элементов каркаса стентов; в нем использовались стенты с толщиной элементов каркаса 125 и 200 мкм, что намного превышает показатель в 50 мкм (истинно тонкий элемент каркаса, которым обладала модель, продемонстрировавшая преимущества в нашем исследовании). Данный факт может быть очень важным, учитывая результаты недавнего исследования, продемонстрировавшего влияние толщины элементов каркаса на эндотелизацию в культуре клеток [21]. Было ясно показано, что способность к эндотелизации поддерживается на высоком уровне вплоть до толщины элемента каркаса в 75 мкм, после чего она практически исчезает. Учитывая благоприятное влияние реэндотелизации после стен-тирования, эти результаты могут объяснить полученные нами данные. Однако для оценки взаимосвязи между толщиной элементов каркаса и долгосрочной проходимостью стентированного сосуда требуются дополнительные исследования.
Ограничения
Частота выполнения повторной ангиографии составила 81%. Предшествующие исследования, посвященные проблеме рестено-за, показали, что достичь более высоких показателей невозможно из-за отказа некоторых пациентов от процедуры. При этом считается, что пациенты, которым не выполнялась контрольная ангиография, имеют более низкую вероятность рестеноза [23] и не могут серьезно повлиять на результаты данного исследования. Более того, различия исходов между группами стентов с тонкими элементами каркаса и стентов с более толстыми элементами каркаса были очевидны из результатов по клиническим
рестенозам (например, необходимость повторных вмешательств).
Другое ограничение исследования связано с тем, что оно не было слепым. Неодинаковый внешний вид различных типов стентов не позволял «ослепить» врачей-интервенционистов по данному параметру. Однако эта проблема неизбежна, и она присутствует во всех исследованиях по сравнению различных типов стентов. При этом в данном исследовании первичная конечная точка, ангиографический ресте-ноз, анализировалась в центральной лаборатории специалистами, не имеющими отношения к проведению процедур. Операторы центральной лаборатории проводили необходимые измерения в рамках своей обычной работы и не были осведомлены об участии пациентов в исследовании. В то же время они могли различить типы стентов с разной толщиной металлических элементов каркаса. И хотя мы не можем полностью исключить субъективность при анализе рестенозов, два момента позволяют нам утверждать, что она несущественна. Во-первых, достоверные различия между группами по частоте ангиогра-фических рестенозов сохранялись и после исключения из анализа пациентов, у которых контур просвета корректировался вручную. Во-вторых, среди пациентов, которым требовалось повторное вмешательство из-за вызванной рестенозом ишемии, различий по рестенозам между группами стентов с тонкими и более толстыми элементами каркаса не наблюдалось.
В конструкции двух моделей стентов, использованных в исследовании, есть несколько небольших различий. Стент с тонкими элементами каркаса содержит на 20% меньше перемычек между кольцевидными элементами, чем модель с более толстыми элементами каркаса. И хотя экспериментальные данные позволяют предположить, что рестенозы в некоторой степени ассоциированы с большим количеством пе-
ремычек [23], влияние данного фактора на результаты исследования представляется очень маловероятным.
Модели стентов, использованные в данном исследовании, устанавливались с помощью различных систем. Так, система для имплантации модели с более толстыми элементами каркаса была несколько новее и совершеннее. Это может объяснить увеличение частоты успеха устройств в группе с более толстыми элементами каркаса, однако значимый вклад данного фактора в улучшение долгосрочных исходов в группе стентов с тонкими элементами каркаса представляется сомнительным.
Выводы
Данное рандомизированное исследование демонстрирует, что коронарные стенты с более тонкими металлическими элементами каркаса ассоциированы со снижением риска ангиографических и клинических рестенозов. Долгосрочные преимущества стентов с тонкими элементами каркаса наблюдались независимо от краткосрочных результатов процедуры. Полученные данные могут оказать влияние на технологию производства стентов и улучшить результаты чрескожных коронарных вмешательств, широко распространенных в современной клинической практике.
В исследовании ISAR-STEREO принимали участие следующие исследователи и центры:
руководящий комитет: A. Scho-mig (chairman), A. Kastrati, J. Dirs-chinger, F.-J. Neumann;
центр координации и обработки данных: A. Kastrati, M. Ha-damitzky, H. Kreuzberg;
центральная ангиографичес-кая лаборатория: J. Mehilli, A. Redl, D. Kiemoser;
Clinical Follow-Up Center: T. Schilling, N. von Welser, D. Hall, H. Holle, K. Hosl, B. Geissler;
клинические центры: Deutsches Herzzentrum, Munich: J. Dirschinger (главный исследователь), R.Bla-
sini, C.Schmitt, M. Gawaz; 1stMedizinische Klinik rechts der Isar, Munich: F.-J. Neumann (главный исследователь), E.Alt, M. Sey-farth, H. Schühlen; Medizinische Klinik I, Garmisch-Partenkirchen: F. Dotzer (главный исследователь), M. Fleckenstein; Medizinische Klinik I, Ingolstadt: C. Pfafferott (главный исследователь), U. Sat-telberger.
Исследование было проведено при поддержке гранта Технического университета Мюнхена. Мы благодарим медицинский и технический персонал ангиографичес-ких операционных и других отделений за неоценимую помощь в нашей работе.
Литература
1. Serruys P.W., de Jaegere P., Kiemeneij F. et al. A comparison of balloonexpandable-stent implantation with balloon angio-plasty in patients with coronary artery disease // N. Engl.J. Med. -1994. - Vol. 331. - P. 489-495.
2. Fischman D.L., Leon M.B., Baim D.S. et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease // N. Engl. J. Med. -1994. - Vol. 331. - P. 496-501.
3. Lincoff A.M., Califf R.M., Moli-terno DJ. et al. Complementary clinical benefits of coronary-artery stenting and blockade of platelet glycoprotein IIb/IIIa receptors. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibition in Stenting Investigators//N. Engl.J. Med. -1999. - Vol. 341. - P. 319-327.
4. Schömig A., Kastrati A., Dirsch-inger J. et al.Coronary stenting plus platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade compared with tissue plasminogen activator in acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343. -P. 385-391.
5. Mintz G.S., PopmaJJ., Hong M.K. et al. Intravascular ultrasound to discern device-specific effects and mechanisms of restenosis // Am.J. Cardiol. - 1996. - Vol. 78 (Suppl. 3A). - P. 18-22.
6. Lansky A.J., Roubin G.S., O'Sha-ughnessy C.D. et al. Randomized comparison of GR-II stent and Palmaz-Schatz stent for elective treatment of coronary stenosis// Circulation. - 2000. - Vol. 102. -P. 1364-1368.
7. Kastrati A., Schomig A., Dir-schinger J. et al. Increased risk of restenosis after placement of gold-coated stents: results of a randomized trial comparing gold-coated with uncoated steel stents in patients with coronary artery disease // Circulation. - 2000. -Vol. 101. - P. 2478-2483.
8. Kastrati A., Dirschinger J., Boeck-stegers P. et al. Influence of stent design on 1-year outcome after coronary stent placement: a randomized comparison of five stent types in 1,147 unselected patients // Cathet. Cardiovasc. Intervent. - 2000. - Vol. 50. -P. 290-297.
9. Kastrati A., Mehilli J., Dir-schinger J. et al. Restenosis after coronary placement of various stent types // Am. J. Cardiol. -2001. - Vol. 87. - P. 34-39.
10. Topol EJ, Serruys P. W. Frontiers in interventional cardiology // Circulation. - 1998. - Vol. 98. -P. 1802-1820.
11.Kutryk M.J.B., Serruys P.W. Stents: the menu // Textbook of Interventional Cardiology / Ed. by E.J. Topol. - Philadelphia:
WB Saunders Co, 1999. -P. 533-585.
12. Kereiakes DJ, Midei M, Hermiller J. et al. Procedural and late outcomes following MULTILINK DUET coronary stent deployment // Am. J. Cardiol. -
1999. - Vol. 84. - P. 1385-1390.
13. Dirschinger J., Kastrati A., Neumann F.J. et al. Influence of balloon pressure during stent placement in native coronary arteries on early and late angiographic and clinical outcome: a randomized evaluation of highpressure inflation// Circulation. - 1999. -Vol. 100. - P. 918-923.
14. Mehilli J., Kastrati A., Dirschin-ger J. et al. A randomized trial comparing the hand-mounted JOSTENT with the premounted MULTI-LINK DUET stent in patients with coronary artery disease // Catheter Cardiovasc. Intern In press.
15.Azar R.R., Prpic R, Ho K.K. etal. Impact of end-stage renal disease on clinical and angio-graphic outcomes after coronary stenting // Am. J. Cardiol. -
2000. - Vol. 86. - P. 485-489.
16.Edelman E.R., Rogers C. Stent-versus-stent equivalency trials: are some stents more equal than others?// Circulation. - 1999. -Vol. 100. - P. 896-898.
17. Kastrati A., Schomig A., Dir-schinger J. et al. A randomized
trial comparing stenting with balloon angioplasty in small vessels in patients with symptomatic coronary artery disease // Circulation. - 2000. - Vol. 102. -P. 2593.
18. Baim D.S. ASCENT trial: evaluation of the ACS Multi-Link stent // J.Invasive. Cardiol. -1998. - Vol. 10 (Suppl. B). - P. 53B-54B.
19.Edelman E.R., Rogers C. Patho-biologic responses to stenting // Am.J. Cardiol. - 1998. - Vol. 81. -P. 4E-6E.
20. Garasic J.M., Edelman E.R., Squire J.C. et al. Stent and artery geometry determine intimal thickening independent of arterial injury // Circulation. - 2000. -Vol. 101. - P. 812-818.
21. Simon C., Palmaz J.C., Spra-gue E.A. Influence of topography on endothelialization of stents: clues for new designs //J. Long Term Eff. Med. Implants. -2000. - Vol. 10. - P. 143-151.
22. Kuntz R.E., Keaney K.M., Sener-chia C. et al. A predictive method for estimating the late angio-graphic results of coronary intervention despite incomplete ascer-tainment// Circulation. - 1993. -Vol. 87. - P. 815-830.
23. Rogers C., Edelman E.R. Endo-vascular stent design dictates experimental restenosis and thrombosis // Circulation. - 1995. -Vol. 91. - P. 2995-3001.
Вестник рентгеноnогии u paôuonozuu № 2, 2012
