CC BY
535
2014
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11
Вып. 2
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ. МИКРОБИОЛОГИЯ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
УДК 616.155:612.017
Л. А. Горыня1, В. И. Мазуров1, В. Б. Мусатов2
АНЕМИЯ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ. ПАТОГЕНЕЗ И СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Российская Федерация, 191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул., 41
2 Санкт-Петербургский государственный университет, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
Анемия широко распространена у ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе у больных на стадии СПИДа. Наличие анемии снижает качество жизни, отягощает течение основной патологии и создает угрозу преждевременной смерти пациентов. В основе развития анемии лежит нарушение метаболизма железа. Патогенетические факторы анемии включают собственно вирус иммунодефицита человека, оппортунистические инфекции, антиретровирусную терапию. В лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов наряду с применением гемотрансфузий, лекарственных средств, стимулирующих эритропоэз, и антиретровирусной терапии предлагается использовать железосодержащие препараты внутривенно. Комбинированная тактика лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией существенно улучшает эффективность проводимой терапии. Библиогр. 38 назв. Табл. 1.
Ключевые слова: анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, железодефицитная анемия, анемия хронического воспаления, гепсидин, эритропоэтин, железосодержащие препараты.
ANEMIA IN PATIENTS WITH HIV AND AIDS. PATHOGENESIS AND MODERN THERAPEUTIC STRATEGY
L. A. Gorynya1, V. I. Mazurov1, V. B. Musatov2
1 North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, 41, Kirochnaia ul., St. Petersburg, 191015, Russian Federation
2 St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
Anemia is prevalent in HIV-infected patients, including patients with AIDS. Anemia reduces the quality of life, aggravates the underlying pathology and poses a threat of premature death. At the heart of anemia is iron metabolism disorders. Pathogenetic factors of anemia include proper human immunodeficiency virus, opportunistic infections, anti-retroviral therapy. In the treatment of anemia in HIV-infected patients, along with the use of blood transfusions, drugs that stimulate erythropoiesis; antiretroviral therapy are encouraged to use iron supplements intravenously. A combined approach for the management of HIV-infected patients with anemia significantly improves the effectiveness of therapy. Refs 38. Table 1.
Keywords: anemia in patients with HIV and with AIDS, iron deficiency anemia, anemia in chronic process, hepcidin, the metabolism of iron in the body, erythropoietin, antiretroviral therapy, intravenous iron drugs.
На протяжении последних тридцати лет одной из наиболее серьезных проблем, стоящих перед современной системой общественного здравоохранения, является ВИЧ-инфекция. В мире насчитывается более 33 миллионов людей, живущих с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в Санкт-Петербурге зарегистрировано около 50 тысяч ВИЧ-инфицированных пациентов. Большинство экспертов считают, что в реальности численность данной категории больных в мире в 2-3 раза выше [1, 2].
Одной из актуальных проблем в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов, в том числе больных на стадии СПИДа, является анемия. Анемия определяется как клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением концентрации гемоглобина (НЬ), эритроцитов и гематокрита в единице объема крови [3]. Распространенность анемии у лиц, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), варьирует, по разным данным, от 30% — у пациентов на бессимптомной стадии заболевания — до 80-90% — у больных на стадии СПИДа [1, 2]. Частота регистрации анемии в ВИЧ-популяции зависит от географического региона, особенностей течения эпидемии, стадии заболевания, уровня жизни населения, характера питания, национальных традиций, доступности антиретровирусной терапии (АРВТ) и других факторов. У ряда больных увеличение риска развития анемии на фоне усугубляющейся иммуносупрессии может быть связано с оппортунистическими инфекциями и опухолями [1, 2].
До применения АРВТ у ЛЖВ на всех стадиях заболевания анемия встречается достаточно часто. По данным исследований, анемия, длящаяся в течение года, отмечалась у 37% ВИЧ-инфицированных пациентов с клиническими проявлениями СПИДа и уровнем CD4-клеток менее 200 кл/мкл, у 12,1% пациентов с иммунологическими проявлениями СПИДа (уровень CD4-клеток ниже 200 кл/мкл при отсутствии специфичных для СПИДа клинических проявлений) и у 3,2% ЛЖВ без каких-либо проявлений заболевания. Важным является тот факт, что средний уровень СБ4-клеток у пациентов с анемией не отличается от такового у больных без анемии [2-4].
По данным многоцентрового исследования под руководством Б. Lundgren, анемия наряду с уровнем СБ4-клеток, вирусной нагрузкой и клиническими проявлениями СПИДа является самостоятельным фактором прогрессирования заболевания. Выраженная анемия (НЬ менее 80 г/л) в 7 раз увеличивает его риск [5].
Анемия отрицательно влияет на качество жизни и является независимым фактором увеличения относительного риска смерти у ВИЧ-инфицированных пациентов [6]. Данные, полученные при анализе 32 тысяч историй болезни, свидетельствуют, что у ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией и уровнем СБ4-клеток менее 200 кл/мкл относительный риск смерти в 1,58 раза выше по сравнению с анемизи-рованными пациентами с уровнем СБ4-клеток более 200 кл/мкл. Среди последней категории пациентов относительный риск смерти в 2,48 раза выше по сравнению с аналогичной группой пациентов без анемии. У пациентов с рецидивирующей анемией риск смерти нарастает и увеличивается в 2,7 раза по сравнению с лицами, у которых анемия протекает стабильно. Напротив, установлено, что риск смерти снижается у пациентов, которым удалось восстановить показатели эритроцитов и гемоглобина [7, 8].
Таким образом, анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов является важной медико-социальной проблемой, требующей дальнейшего изучения ее эпидемиологии, этиологии, патогенеза и влияния на течение основного заболевания. Требуют
уточнения вопросы профилактики и совершенствования подходов к терапии данной патологии.
Физиологический обмен железа в организме. Подавляющее большинство анемий связано с нарушениями обмена железа в организме. В норме обмен железа (Fe) в организме (его поглощение клетками, опосредованное рецепторами трансферри-на; формирование внутриклеточных запасов в виде ферритина; включение в состав гемма) зависит от его содержания в клетке и регулируется на молекулярном уровне [9]. Чувствительные к железу регуляторные элементы находятся в 5-концевых нетранслируемых областях мРНК ферритина и мРНК аминолевулинатсинтетазы и в 3-концевой нетранслируемой области мРНК рецептора трансферрина.
Обмен Fe в организме включает в себя следующие этапы:
1. Всасывание гемового и негемового Fe:
— превращение Fe (III) пищи в Fe (II) и проникновение его в энтероцит,
— Fe (II) в энтероците превращается в Fe (III),
— базолатеральную мембрану энтероцита Fe (III) покидает в сопровождении базолатеральных транспортеров железа — гефестина (он является гомологом церулоплазмина) и ферропортина — белка, участвующего помимо эн-тероцитов в элиминации железа из депо: макрофагов, клеток ретикулоэндо-телиальной системы (РЭС), и в меньшей степени из гепатоцитов. Функция ферропортина регулируется белком гепсидином, что, в свою очередь, оказывает влияние на возможность выхода в кровь железа из энтероцитов и/или из депо [10].
Гемовое железо проникает через апикальную мембрану энтероцита с помощью белка — переносчика гемма-1 (heme carrier protein-1) — и переносится через базолатеральную мембрану энтероцита в кровь с помощью белка гаптоглобина. Белок гепсидин не влияет на метаболизм гемового железа.
Всосавшееся Fe на 95% используется для синтеза гемма, его оставшаяся часть депонируется [10].
2. Следующий этап заключается в присоединении железа к белку-переносчику трансферрину с последующей его транспортировкой к клеткам, имеющим транс-ферриновый рецептор (ТфР). До 80% таких рецепторов сосредоточено на клетках — предшественницах гемопоэза. Часть ТфР в виде мономеров поступает в кровь, образуя растворимые ТфР, способные связывать трансферрин. В норме их концентрация составляет не более 5,6 мг/л [9, 10].
3. На поверхности клеток — предшественниц гемопоэза образуется трансфер-риновый комплекс, представляющий из себя железо, трансферрин и трансферрино-вый рецептор, которые путем интернализации проходят в цитоплазму этих клеток. В последующем трансферрин возвращается в кровь, ТфР — в мембрану клетки. Железо, высвобожденное из данной связи, участвует в процессе гемопоэза, в результате которого синтезируется Hb [9, 10].
4. В гемопоэзе важная роль отводится активатору гемопоэза — эритропоэтину, который активирует процесс пролиферации и созревания эритробластов на уровне колонии образующих единиц, а также синтез Hb. Одновременно он ингибирует апоптоз эритроидных клеток в костном мозге и стимулирует процессы созревания клеток эритроидного ряда [9, 10].
В регуляции синтеза эритропоэтина участвуют как нервные, так и эндокринные механизмы. Обычно при развитии анемии под влиянием гипоксии увеличивается продукция эритропоэтина, что, в свою очередь, может активизировать процесс гемопоэза. При этом при наличии хронического воспалительного процесса любой этиологии может наблюдаться снижение выработки эритропоэтина [9, 10].
5. Излишек железа в организме человека депонируется в клетках РЭС. Пополнение депо может происходить за счет железа, поступающего в кровь из энтероцитов или в результате повышенного разрушения эритроцитов. Обращает внимание, что уровень ферритина в крови всегда соответствует истинным запасам железа в организме (в норме 65-100 нг/мл). Период полураспада синтезированного и высвобождающегося из разрушенных макрофагов ферритина не превышает 1-2 суток [9, 10].
Патогенетические механизмы анемии у ВИЧ-инфицированных. У ВИЧ-инфицированного пациента может наблюдаться сочетание 1-2 и более видов анемий, однако большинство связано с дефицитом железа (ЖД): абсолютным и/или функциональным [11].
Абсолютный ЖД развивается на фоне нарушения всасывания железа в кишечнике и/или увеличения его расхода, чаще всего по причине хронических и/или острых кровопотерь; характеризуется снижением собственных запасов железа в организме. У пациентов усугубляется ЖД, постепенно формируется железодефицит-ный нормобластический гемопоэз, ведущий к развитию железодефицитной анемии (ЖДА).
При функциональном ЖД собственные запасы железа не могут быть использованы в гемопоэзе и поэтому остаются в норме. Условием для его формирования являются длительно текущие воспалительные процессы любой этиологии, при которых под влиянием провоспалительных цитокинов резко возрастает уровень белка гепсидина в крови (до 100 раз), что блокирует всасывание железа в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и обуславливает его секвестрацию в клетках РЭС. Доказано, что гепсидин (белок, вырабатывающийся в печени) является одним из основных регуляторов абсорбции железа в ЖКТ и выделения его из клеток РЭС. Прогресси-рование функционального ЖД и длительное существование воспалительных процессов в организме приводит к формированию железодефицитного гипопролифе-ративного гемопоэза и к развитию анемии при хроническом воспалении (АХВ) [10, 12, 13].
В патогенезе анемии у ВИЧ-инфицированных больных, как правило, принимают участие несколько механизмов, определяющихся воздействием непосредственно ВИЧ, оппортунистических инфекций, миелотоксическим эффектом антиретрови-русной терапии (АРВТ).
В связи с этим необходимо выделить ведущий фактор, в максимальной степени определяющий развитие анемии. В дальнейшем необходимо определить превалирующий вид анемии у конкретного пациента. Вклад каждого вида анемии зависит от выраженности иммуносупрессии, величины вирусной нагрузки, наличия оппортунистических инфекций, АРВТ. Так, прогрессирование ВИЧ-инфекции усугубляет функциональный ЖД и сопровождается возрастанием роли АХВ, а увеличение абсолютного ЖД ассоциируется в ряде случаев с большей тяжестью анемии [11].
ВИЧ оказывает непосредственное повреждающее влияние на энтероциты, что ведет к развитию синдрома мальабсорбции (снижение всасывания микроэлементов,
в том числе и железа), эррозированию и изъязвлению слизистой ЖКТ, тем самым способствуя образованию очагов хронических и/или острых кровопотерь. В результате развивается абсолютный ЖД, формируется железодефицитный нормобла-стический гемопоэз, а затем и ЖДА [13]. С другой стороны, ВИЧ-инфекция, имея хроническое течение, формирует и поддерживает в организме длительно текущие процессы воспаления. У ЛЖВ присоединение оппортунистических инфекций и онкологических заболеваний усиливает длительно текущие хронические воспалительные процессы, на фоне которых формируется функциональный ЖД, формируется гипопролиферативный железодефицитный гемопоэз, приводящий впоследствии к развитию АХВ [13, 14].
Абсолютный или функциональный ЖД, в свою очередь, оказывает неблагоприятное влияние на клеточный и неспецифический иммунитет, нарушая функции клеток Т-хелперов и снижая синтез интерлейкина-2. Доказано, что ЖД усугубляет иммунодефицит у ВИЧ-инфицированных пациентов [13, 14].
У ЛЖВ страдает не только эритропоэз, но и гемопоэз. Существует мнение о том, что гемопоэтические стволовые клетки или CD34-клетки-предшественницы резистентны к заражению ВИЧ [15]. Миелоидные предшественники и стромальные элементы костномозгового микроокружения, такие как Т-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки и макрофаги, легко инфицируются ВИЧ, при этом нарушается микросреда костного мозга, необходимая для роста и развития нормальных клеток крови [15]. I. Bahner с соавторами в своем исследовании показали, что инфицирование человеческого костного мозга ВИЧ ведет к супрессии всех кроветворных линий. Результатом этого является развитие панцитопении, включая анемию [15].
В патогенезе анемии у ЛЖВ важное место отводится снижению чувствительности к эритропоэтину. При этом нарушается компенсаторное увеличение продукции эритропоэтина в ответ на снижение числа эритроцитов, что приводит к неспособности костного мозга реагировать на формирующееся анемическое состояние. Возможно, это связано с посттранскрипционным дефектом продукции нормального эритропоэтина и с продукцией дефектного эритропоэтина, с измененной РНК. У ряда ВИЧ-инфицированных больных выявляются аутоантитела к эритропоэтину, что также способствует формированию и усилению анемии. Согласно мнению большинства исследователей, нарушение функции эритропоэтина способствует формированию гипопролиферативного гемопоэза [14-16].
Имеются данные литературы, свидетельствующие о том, что снижение образования нормального и увеличение выработки дефектного эритропоэтина может способствовать развитию и/или усилению гемолитической анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов [16].
Воздействие на гемопоэз АРВТ. Для оценки влияния АРВТ на развитие анемии необходимо выяснить, как долго и какие конкретно препараты использует пациент. Анемию относят к характерным побочным эффектам при применении так называемых «старых» препаратов АРВТ с миелотоксичным эффектом (например, зидову-дин). Следует отметить, что применение иных препаратов из этой же фармакологической группы (например, ставудина) может ассоциироваться с микроцитозом эритроцитов, однако анемию не вызывает [17].
С одной стороны, АРВТ может угнетать кроветворение (гемопоэз гипопроли-феративный) и усугублять анемию; с другой стороны, АРВТ при длительном приме-
нении (6-8 месяцев) способствует уменьшению выраженности анемии, а более длительное применение — до 18 месяцев — связано с профилактикой развития анемии [17, 18].
Механизм противоанемического действия АРВТ до конца не ясен. Большинство авторов считают, что при снижении вирусной нагрузки ВИЧ в организме наблюдается одновременное снижение уровня ВИЧ в клетках стромы костного мозга и, как следствие, происходит улучшение пролиферации общих гемопоэтических предшественников и возрастание чувствительности к эритропоэтину. Некоторые авторы показали, что длительное применение АРВТ связано с повышением роста гемопоэ-тических клеток-предшественников. Более того, было показано, что применение ри-тонавира связано со снижением апоптоза гемопоэтических клеток-предшественниц и стимулирует рост этих клеток in vitro [17-19].
Клинические проявления анемии у ВИЧ-инфицированных. У больных ВИЧ-инфекцией появление жалоб на нарастающую общую слабость, зябкость, повышенную утомляемость при незначительных физических и интеллектуальных нагрузках может быть связано с развитием синдрома анемии. Однако данные симптомы неспецифичны и могут быть связаны с иными причинами: с различными вирусными гепатитами хронического течения с гемоконтактным механизмом передачи (вирусный гепатит В и/или С), могут отражать естественное течение ВИЧ-инфекции или могут быть связаны с применением АРВТ. Необходимо учитывать давность заболевания и механизм заражения ВИЧ, применение АРВТ (дата начала и схема), применение наркотиков, часто сочетающихся с развитием вирусного гепатита [20].
К клиническим проявлениям анемии относят анемический и сидеропенический синдромы [19, 20].
Анемический синдром обусловлен гипоксией тканей и проявляется нарушением функции наиболее чувствительных к недостатку кислорода сердечно-сосудистой и центральной нервной систем. У таких больных развиваются следующие симптомы: тахикардия и одышка, неадекватные физической нагрузке, шум в ушах, головокружение; характерна физическая и интеллектуальная астения, перепады настроения, склонность к депрессиям.
Сидеропенический синдром обусловлен снижением количества железа в организме, входящего в состав различных ферментов, что проявляется бледностью кожи и слизистых оболочек, желтизной носогубного треугольника и кистей рук, ломкостью волос и ногтей, ангулитом.
Диагностика анемии у ВИЧ-инфицированных. К факторам, ассоциированным с развитием анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, относятся:
— наличие СПИД-маркерных состояний;
— количество CD4-клеток <200 кл/мкл;
— высокая вирусная нагрузка;
— женский пол;
— негроидная раса;
— лихорадка;
— лечение азидотимидином;
— сниженный индекс массы тела;
— бактериальная пневмония в анамнезе;
— кандидоз полости рта [21].
Последующие этапы диагностики позволяют верифицировать анемию.
В лабораторной диагностике абсолютному большинству клиницистов в настоящее время доступно определение не только таких показателей, как уровень эритроцитов, НЬ и гематокрита, но и количества НЬ в эритроците (МСН), средней концентрации НЬ в эритроците (МСНС) и среднего объема эритроцита (МСУ). Указанные показатели обладают высокой специфичностью, но низкой чувствительностью, так как претерпевают изменения только при длительно существующем клинически выраженном дефиците железа, уже трансформировавшемся в анемию [22, 23]. Этот факт ограничивает диагностику состояния ЖД на ранних стадиях. Преодолеть указанный недостаток можно, если исследовать у лиц с подозрением на ЖД иные показатели, обладающие большей чувствительностью: содержание НЬ в ретикулоците (в норме 27-29 пг, а при ЖД ниже) и % гипохромных эритроцитов (в норме 5-10%, а при ЖД может достигать 80%). Диагностировать ЖД, еще не трансформировавшийся в анемию, позволяет и оценка в капиллярной крови показателя цинкопрото-порфирина в эритроцитах (в норме его значение составляет 30-75 мМ/л, а при ЖД снижается) [22-24].
Следует отметить, что гемограмма позволяет не только диагностировать анемию, но и классифицировать ее по цветному показателю, по степени тяжести, а также выявляет анизо-, пойкило- и микро- или макроцитоз.
Важным в дифференцированной диагностике ЖДА и АХВ является оценка уровня ретикулоцитов. Ретикулоциты, являясь предшественниками эритроцитов, позволяют судить о скорости процесса гемопоэза в организме. В норме определяется 1% ретикулоцитов. У больных с ЖДА характерно нормальное или даже завышенное значение показателя ретикулоциты, так как гемопоэз обычно ускоряется (особенно при наличии кровопотери). Напротив, у пациентов с АХВ показатель ретикулоци-тов может снижаться или оставаться в норме. Снижение показателя ретикулоцитов говорит о наличии гипопролиферативного гемопоэза в организме [25].
Некоторые авторы считают, что уровень сывороточного железа и общая желе-зосвязывающая способность крови (показатель, напрямую связанный с показателем сывороточного железа) не информативны, так как показатель сывороточного железа меняется в течение суток и не всегда адекватно изменяется при очевидных, не вызывающих затруднений в диагностике состояниях [24, 25].
При развитии ЖДА и АХВ важно учитывать сатурацию железом трансферрина, которая может существенно снижаться при данных анемиях и составлять менее 20% [24-26].
В дифференциальной диагностике этих анемий немаловажная роль принадлежит ферритину. Этот показатель всегда адекватно отражает запасы железа в организме, локализующиеся в клетках РЭС. В норме его содержание колеблется в пределах 65-100 нг/мл. При ЖДА уровень ферритина, как правило, снижается, в то время как при АХВ он может оставаться в норме или быть даже несколько повышенным (табл.) [24-26]. Наряду с этим повышенные значения таких показателей, как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, указывают на наличие в организме воспалительной реакции [26].
После выявления анемии у ВИЧ-инфицированного пациента представляется целесообразным определить уровень эндогенного эритропоэтина в крови. Данный показатель дает возможность прогнозировать терапевтический эффект от приме-
Таблица. Дифференцированная диагностика железодефицитной анемии и анемии при хроническом воспалении [26]
Показатели ЖДА АХВ
Ретикулоциты Норма или повышено Норма или понижено
Гемограмма Гипохромная анемия Нормо- или гипохромная анемия
Ферритин Снижен Норма
Маркеры воспаления (например, СРБ) Норма Повышены
нения эритропоэз-стимулирующих препаратов. У пациентов с уровнем эндогенного эритропоэтина <500 МЕ/л ожидается положительный ответ на терапию, а у лиц с показателем уровня эндогенного эритропоэтина >500 МЕ/л ответ на терапию маловероятен [27].
Наряду с лабораторными показателями важное место в диагностике анемического синдрома у ВИЧ-инфицированных занимают дополнительные инструментальные методы обследования. Например, выполнение фиброгастродуоденоскопии и фиброколоноскопия позволяет выявить эрозивные и язвенные процессы, нередко являющиеся причинами желудочно-кишечных кровотечений, которые, в свою очередь, предшествуют развитию ЖДА.
Современные принципы лечения анемии у ВИЧ-инфицированных больных. Разработаны следующие обоснованные рекомендации по выявлению анемии и ведению ВИЧ-инфицированных пациентов:
— мониторирование уровня НЬ и опрос больных для выявления слабости;
— при уровне гемоглобина <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин выявлять и, по возможности, устранять причины, их вызвавшие;
— назначение АРВТ;
— терапия эритропоэтином в дозе 40000 ЕД 1 раз в неделю при некоррегируе-мом уровне гемоглобина <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин;
— терапия эритропоэтином должна продолжаться до купирования симптомов и повышения гемоглобина >130 г/л у мужчин и >120 г/л у женщин [21].
Лечение анемии должно быть направлено на устранение причины и восстановление таких показателей, как эритроциты, НЬ и запасы железа в организме (ферри-тин). Добиться эффективности позволяет комбинированная терапия, которая, по мнению большинства авторов, подразумевает назначение:
— АРВТ;
— гемотрансфузий;
— эритропоэз-стимулирующих препаратов [27-29].
Ранее представленные процессы патогенеза, протекающие в организме ВИЧ-инфицированных пациентов с анемией, позволяют говорить о дополнении вышеуказанной комбинированной терапии внутривенными железосодержащими препаратами. Варианты комбинирования АРВТ, гемотрансфузий, эритропоэз-стиму-лирующих препаратов и внутривенных железосодержащих средств определяются врачом индивидуально для каждого пациента.
Влияние АРВТ на лечение анемического синдрома у ЛЖВ. В период широкого использования АРВТ было показано, что ее применение способствует корректиро-
ванию или исчезновению анемии при условии увеличения числа CD4-^eTOK и снижения вирусной нагрузки. При обследовании 6725 ВИЧ-инфицированных пациентов J. D. Lundren и соавторы установили, что применение АРВТ в течение длительного времени (более 6 месяцев) статистически значимо ассоциировано с повышением уровня гемоглобина [29]. Сходные результаты были получены в ходе крупного исследования WHIS у ВИЧ-инфицированных женщин, получающих АРВТ как минимум 6 месяцев [8], и при наблюдении за 905 ВИЧ-инфицированными пациентами, проведенном медицинским университетом Johns Hopkins в Балтиморе [30].
Использование гемотрансфузий при коррекции анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. В комбинированном лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов важную роль играют гемотрансфузии, особенно при лечении тяжелой ее стадии, развившейся вследствие острой кровопотери, длительно существующей хронической кровопотери и/или медикаментозной супрессии эритропоэза [31, 32].
Принимая решение о применении гемотрансфузии, врачи ориентируются не столько на уровень Hb, сколько на общее состояние больного и состояние гемодинамики. Показаниями к проведению гемотрансфузий являются тяжелая степень анемии (Hb менее 70 г/л), средняя степень тяжести анемии (Hb менее 90 г/л, но более 70 г/л) с нестабильностью гемодинамики, а также случаи необходимости подготовки больных к оперативным вмешательствам или родам [28, 32].
Известно, что перелитые эритроциты восполняют их недостаток в организме реципиента, осуществляют транспорт кислорода и компенсируют гипоксию, что способствует восстановлению нарушенных функций органов и систем.
Однако использование гемотрансфузий может сопровождаться повышением уровня в крови антигенов ВИЧ. В ряде исследований было показано, что у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих в течение 1-2 недель заместительные ге-мотрансфузии, наблюдалось повышение уровней ВИЧ р24 антигена и ВИЧ-1 РНК, а также увеличение частоты оппортунистических инфекций. В ходе проведенного проспективного наблюдения за 531 пациентами с ВИЧ и цитомегало-вирусными инфекциями было выявлено повышение в плазме больных уровня РНК ВИЧ и уровня цитокинов, изменение количества СD4-клеток. Не исключено, что это было связано со стимуляцией иммунокомпетентных клеток в ответ на гемотрансфузии [32, 33].
Использование эритропоэз-стимулирующих препаратов при коррекции анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов. Многочисленными исследованиями было показано, что эритропоэз-стимулирующие препараты благотворно влияют на лечение анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, функция костного мозга которых была подавлена ВИЧ, АРВТ и/или хроническими воспалительными процессами (АХВ), связанными с оппортунистическими инфекциями [27, 34].
Оказалось, что эритропоэз-стимулирующие препараты эффективны при лечении анемии, вызванной зидовудином или другими препаратами, оказывающими миелосупрессивное действие на кроветворение [27, 34]. Применение эритропоэз-стимулирующих препаратов связано со снижением смертности у ЛЖВ. Было установлено значительное улучшение качества жизни после устранения анемии, связанное с применением эритропоэтина. При этом улучшение качества жизни наблюдалось как у ЛЖВ, ответивших на химиотерапию, так и у не ответивших [16, 27, 34].
При лечении анемии у ВИЧ-инфицированных лиц эритропоэтин назначается подкожно в дозе 40 000 ЕД один раз в неделю до нормализации уровня эритроцитов
и НЬ. Токсичность эритропоэтина встречается крайне редко, и обычно побочные эффекты проявляются в локальной болезненности на месте инъекции, незначительном повышении температуры и кожной сыпи [27, 34].
Применение железосодержащих препаратов внутривенно (в/в) у ВИЧ-инфицированных больных. В группе ВИЧ-инфицированных пациентов очевидна (исходя из особенностей метаболизма железа) неэффективность применения перораль-ных железосодержащих средств. Вместе с тем опыта применения препаратов данной группы внутривенно недостаточно. Вопросы об их назначении пациентам с ВИЧ-инфекцией остаются предметом обсуждения в научной литературе. Можно предполагать, что у ВИЧ-инфицированных пациентов назначение препаратов железа внутривенно обосновано значительными нарушениями у них обмена железа, ведущими к развитию ЖДА и/или АХВ. Вероятно, что железосодержащие препараты для внутривенного введения у ВИЧ-инфицированных будут предпочтительными по аналогии с их применением в сочетании с эритропоэз-стимулирующими препаратами или без них у больных с АХВ на фоне онкологических заболеваний. L. ВазШ: с соавторами показали, что введение железосодержащих препаратов внутривенно в схему лечения по сравнению с их пероральным приемом значительно повышает уровень гемоглобина, ускоряет ответ кроветворной системы, сокращает время достижения целевого уровня гемоглобина и приводит к статистически значимому снижению потребности в трансфузиях компонентов крови [35]. Доказано, что в группе пациентов с АХВ на фоне онкологических процессов одновременное применение препаратов железа внутривенно и эритропоэтина эффективнее и быстрее повышает уровень гемоглобина и активизирует процесс кроветворения по сравнению с применением одного эритропоэтина, при этом появляется возможность снизить дозировку последнего [35, 36]. В клиническом руководстве, выпущенном в 2008 г. Британским Национальным Институтом Здравоохранения и Клинического мастерства, указывается, что «...аналоги эритропоэтина рекомендовано назначать в сочетании с внутривенными железосодержащими препаратами» [37]. В клинических рекомендациях ЕОКГС (Европейское общество по диагностике и лечению рака) 2008 г. также приводятся данные по лучшему ответу на эритропоэз-стимулирующие препараты в комбинации с внутривенными железосодержащими препаратами, которые рекомендованы к применению при абсолютном и функциональном железодефиците [38]. Однако использование железосодержащих препаратов внутривенно в лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов требует уточнения и разработки подходов к их выбору и применению в составе комбинированной терапии данной патологии.
Таким образом, анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов имеет широкое распространение, является независимым фактором снижения качества жизни и существенного увеличения риска смертности. В основе ее развития лежит нарушение метаболизма железа в организме. Патогенез анемии у ЛЖВ обусловлен непосредственным воздействием ВИЧ на процесс гемопоэза на различных его этапах, неблагоприятным влиянием оппортунистических инфекций и АРВТ. В диагностике анемии у ЛЖВ важно не только верифицировать анемию и определить степень ее тяжести, но и оценить процесс гемопоэза и влияние на него эритропоэтина. Следует учитывать многокомпонентный характер анемии у конкретного пациента, что определит индивидуальный выбор терапии. В лечении анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов широко применяется комбинированное лечение: АРВТ, гемотрансфузии,
эритропоэз-стимулирующие препараты. Обсуждается вопрос об использовании у данной категории больных железосодержащих препаратов внутривенно. Несмотря на значительные успехи в изучении патогенеза, диагностики и дифференциальной диагностики анемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, вопросы лечения различных ее форм требуют дальнейшего изучения и разработки индивидуализированных алгоритмов ведения данной категории больных.
Литература
1. Fangman J. J., Scadden D. T. Anemia in HIV-infected adults: epidemiology, pathogenesis, and clinical management // Curr. Hematol Rep. 2005. Vol. 4(2). P. 95-102.
2. Хасанова Г. Р., Анохин В. А., Абросимова А. А., Нагимова Ф. И. Оценка вероятности развития анемии у больных с ВИЧ-инфекцией с использованием метода Каплана — Мейера // Современные технологии в медицине. 2011. № 4. С. 109-112.
3. Богданов А. Н., Мазуров В. И. Клиническая гематология // Вестник СПб ГМУ им. И. И. Мечникова. 2009. № 3. С. 71-75.
4. Levine A. M. Anemia, neutropenia and thrombocytopenia: pathogenesis and evolving treatment options in HIV infected patients CME // Clinical Infectious Diseases. 2003. Vol. 37. P. 315-322.
5. Lundgren J. D., MocroftA., Gatell J. M. et al A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: Results from the EuroSIDA Study // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. Р. 178187.
6. Semba R. D., Shah N., Klein R. S. et al. Prevalence and cumulative incidence of and risk factors for anemia in a multicenter cohort study of human immunodeficiency virus infected and uninfected women // Clin. Infect. Dis. 2002. Vol. 34. P. 260-266.
7. Sullivan P. S., Hanson D. L., Chu S. Y. et al. Epidemiology of anemia in human immunodeficiency virus infected persons: results from the Multistate Adult and Adolescent Spectrum of HIV Disease Surveillance Project // Blood. 1998. Vol. 91. Р. 301-308.
8. Levine A., Berhane K., Sanchez M. N. et al. Relationship between highly active anti-retroviral therapy (HAART), anemia and survival in a large cohort of HIV infected women (Women's Interagency HIV Study — WIHS) // Program and abstracts of the XIII International AIDS Conference. July 9-14. 2000. Durban, South Africa. Abstract MoPeB 2180.
9. Ермоленко В. М. Космофер: эффективный и безопасный препарат для восполнения железо-дефицита у больных хронической болезнью почек. М., 2009. 28 с.
10. Nemeth E., Ganz T. The role of hepcidin in iron metabolism // Acta Hematol. 2009. Vol. 122, N 2-3. P. 78-86.
11. Степанова Е. Ю. Клинико-лабораторная характеристика анемии при ВИЧ-инфекции: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Казань, 2010. 23 с.
12. Левина А. А. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. 2008. Т. 87, № 1. С. 67-75.
13. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin // J. Clin. Inv. 2004. Vol. 113, N 9. P. 1271-1276.
14. Volberding Р. Consensus statement: anemia in HIV infection-current trends, treatment options, and practice strategies. Anemia in HIV Working Group // Clin Therapeutics. 2000. Vol. 22. Р. 1004-1020.
15. Bahner I., Kearns K., Coutinho S. et al. Infection of human marrow stroma by HIV-1 is both required and sufficient for HIV-1 induced hematopoietic suppression in vitro: demonstration by gene-modication of primary human stroma // Blood. 1997. Vol. 90. Р. 1787-1798.
16. Borkowski J., Amrikachi M., Hudnall S. D. Fulminant parvovirus infection following erythropoietin treatment in a patient with acquired immunodeficiency syndrome // Arch. Pathol. Lab. Med. 2000. Vol. 124, N 3. P. 441-445.
17. Moore R. D. Anemia and human immunodeficiency virus disease in the era of highly active antiretroviral therapy // Semin Hematol. 2000. Vol. 37. P. 18-23.
18. Абросимова А. А., Хасанова Г. Р., Анохин В. А., Галлиулин Н. И. Влияние антиретровирусной терапии на уровень гемоглобина у ВИЧ-инфицированных пациентов // Межрегиональная научно-практическая конференция «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики». Казань, 2011. С. 43.
19. Погорелов В. М. Лабораторно-клиническая диагностика анемий. М.: МИА, 2004. 173 с.
20. Гематология: руководство для врачей / под ред. Н. Н. Мамаева. ГЗЗ. 2-е изд., доп. и испр. СПб.: СпецЛит, 2011. 615 с.
21. Volberding P. A., Levine A. M., Dieterich D. et al Anemia in HIV infection: clinical impact and evidence-based management strategies // Clin. Infect. Dis. 2004. Vol. 38. P. 1454-1463.
22. Claster S. Biology of anemia, differential diagnosis and treatment options in human immunodeficiency viral infection // Infect. Dis. 2002. Vol. 185. P. 105-109.
23. Аграновский М. З., Комлева Е. О. Читаем клинический анализ крови. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2013. 128 с.
24. Репина М. А., Бобров С. А. Анемический синдром у беременных. Вопросы патогенеза, диагноза и лечения // Журнал акушер. и жен. болезн. 2010. № 2. С. 3-11.
25. Шифман Ф. Дж. Патофизиология крови / пер. с англ. М.: БИНОМ. 2009. 448 с.
26. Горыня Л. А., Сергеева В. В., Сошина А. А. Дифференцированный подход к диагностике и лечению анемии хронического заболевания и железодефицитной анемии у пожилых // Вестник СПб ГМУ им И. И. Мечникова. 2012. Т. 4, № 2. С. 93-102.
27. Abrams D. I., Steinhart C., Frascino R. Epoetin alfa therapy for anemia in HIV infected patients: impact on quality of life // Int. J. STD AIDS. 2000. Vol. 11. Р. 659-665.
28. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 24.12.2012 г. № 1511н. «Об утверждении стандартов первой медико-санитарной помощи при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекция)». URL: http://base.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc;base =LAW;n=143146;fld=134;dst=4294967295;rnd=0.8786644239952657 (дата обращения: 2.11.2013).
29. Lundgren J. D., MocroftA., Gatell J. M. et al. A clinically prognostic scoring system for patients receiving highly active antiretroviral therapy: Results from the EuroSIDA Study // J. Infect. Dis. 2002. Vol. 185. Р. 178187.
30. Baillou С., Simon A., Leclercq V. et al. Highly active antiretroviral therapy corrects hematopoiesis in HIV-1 infected patients: interest for peripheral blood stem cell-based gene therapy // AIDS. 2003. Vol. 17, N 4. P. 563-574.
31. Moore R. D., Forney D. Anemia in HIV infected patients receiving higly active antiretroviral therapy // J. Acquir Immune Defic Syndr. 2002. Vol. 29. P. 54-57.
32. Jain R. Use of blood transfusion I management of anemia // Med. Clin. North Am. 1992. Vol. 76. Р. 727-744.
33. Vamvakas E. C., Blajchman M. A. Deleterious clinical effects of transfusion associated immunomodulation: fact or fiction? // Blood. 2001. Vol. 97. Р. 1180-1195.
34. Henry D. H., Beall G. N., Benson C. A. et al. Recombinant human erythropoietin in the treatment of anemia associated with human immunodeficiency virus infection and zidovudine therapy // Ann. Intern. Med. 1992. Vol. 117. Р. 739-748.
35. Bastit L., Vanderbroek A., Altintas S. et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoietin alfa administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia // J. Clin. Oncol. 2008. Vol. 26. Р. 1611-1618.
36. Henry D. H., Dahl N. V., Auerbach M., Tchekmedyian S., Laufman L. R. Intravenous ferric gluconate improves response to epoietin alfa versus oral iron or no iron in anemic patients with cancer receiving chemotherapy // Oncologist. 2007. Vol. 12 (2). P. 231-242.
37. NatMnal Institute for health and Clinical Excellence. Erythropoietin analogues for anemia caused by cancer treatment. Technology appraisal guidance. London, UK: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2008.
38. Aapro M. S., Link H. September 2007. Update on EORTC guidelines and anemia management with erytropoiesis-stimulating agents // Oncologist. 2008. Vol. 13. Suppl. 3. Р. 33-36.
Статья поступила в редакцию 25 марта 2014 г.
Контактная информация
Горыня Людмила Александровна — территориальный менеджер; gorynya@mail.ru
Мазуров Вадим Иванович — доктор медицинских наук, академик РАМН, профессор; rectorat@
spbmapo.ru
Мусатов Владимир Борисович — кандидат медицинских наук, доцент; doctormusatov@gmail.com
Gorynya Ludmila A. — territorial manager; gorynya@mail.ru
Mazurov Vadim I. — Doctor of Medicine, Academician RAMS, Professor; rectorat@spbmapo.ru
Musatov Vladimir B. — Candidate of Medicine, Associate Professor; doctormusatov@gmail.com
