CC BY
69
ОБЗОР
Аналоги инсулина пролонгированного действия: сравнительная характеристика строения, фармакологических свойств, возможностей клинического применения
Проф., зав. каф. Н.И. ВЕРБОВАЯ
Long-acting insulin analogues: comparative characteristics of their structure, pharmacological properties, and potential for clinical application
N.I. VERBOVAYA
Самарский государственный медицинский университет, Центр «Диабет»
Ключевые слова: аналоги инсулина, строение, применение.
Key words: insulin analogues, structure, clinical application.
В настоящее время у диабетологов нет сомнений в том, что одной из основных целей лечения сахарного диабета (СД) 1-го и СД 2-го типа является как можно более раннее достижение и поддержание нормогликемии, что позволяет существенно снизить риск развития поздних осложнений [1, 2]. Единственным способом поддержания нормогликемии при СД 1-го типа является пожизненная заместительная инсулинотерапия с максимальной имитацией физиологической секреции инсулина
[3].Кроме того, завершена длительная дискуссия о возможности применения инсулина для лечения больных СД 2-го типа: своевременное начало инсулинотерапии путем назначения базального инсулина становится правилом ведения этих пациентов [3, 4]. Известно, что «золотым стандартом» заместительной базальной инсулинотерапии является техника непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) [5]. Однако высокая стоимость помповой инсулинотерапии ограничивает использование НПИИ относительно небольшим количеством пациентов с СД 1-го типа, в связи с чем основным препаратом для заместительной базальной инсулинотерапии в течение второй половины ХХ века был созданный в 1946 г. НПХ-инсулин. Однако действие НПХ-инсулина характеризуется пиком, наступающим через 6—8 ч после подкожного введения, что существенно увеличивает риск развития гипогликемических состояний [6, 7]. Кроме того, у НПХ-инсулина резко изменяется абсорбция [8], что усугубляется необходимостью ресуспендирования инсулина перед инъекцией. Эти особенности НПХ-инсулина в значительной степени ограничивают возможность достижения адекватного гликемиче-ского контроля у пациентов с СД 1-го и 2-го типа, что и послужило предпосылкой к разработке аналогов инсулина длительного действия с улучшенными
фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами.
Строение и физико-химические свойства
Первым аналогом инсулина пролонгированного действия, внедренным в клиническую практику в 2000 г., стал инсулин гларгин. Инсулин гларгин обладает почти плоским профилем и меньшей вариабельностью действия, чем у НПХ-инсулина [6, 9], а длительность действия инсулина гларгин составляет 24 ч [9—13]. Улучшение фармакокинетических и фармакодинамических характеристик гларгина по сравнению с НПХ-инсулином связано с изменением его структуры: удлинением С-конца В-цепи с добавлением двух молекул аргинина в положении 30 и замещением С-концевой аминокислоты А-цепи аспарагина глицином [14]. Эти изменения привели к сдвигу изоэлектрической точки в направлении нейтрального рН по сравнению с таковой инсулина человека и к большей стабильности при низком рН инсулинового препарата во флаконе соответственно. Таким образом, при нейтральном рН гларгин менее растворим, чем инсулин человека, и после инъекции превращается в подкожных тканях в аморфный преципитат, что замедляет его абсорбцию и увеличивает продолжительность действия [15]. Более того, поскольку гларгин растворим в кислой среде, он не нуждается в ресуспендировании перед введением [16]. С-концевые молекулы диаргинила позволяют этому аналогу функционировать в подкожных тканях в качестве пролекарства с высвобождением активного вещества, которое в основном абсорбируется в кровеносное русло [17]. Инсулин гларгин может быть введен утром, днем или вечером в зависимости от образа жизни пациента, причем на абсорбцию гларгина не влияет физическая активность [18]. При введении один раз в день равновесное со-
e-mail: diacenter@sama.ru
64
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
стояние достигается в течение нескольких дней без дальнейшего аккумулирования [12].
Инсулин детемир (детемир) стал вторым «пролонгированным» базальным инсулином, доступным для клинического использования. Он также производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с пропуском аминокислоты треонина в положении В30 В-цепи в молекуле инсулина человека и добавлением миристиновой жирной кислоты, связанной с е-аминогруппой лизина в положении В29 [19]. Цель ацилирования инсулина состоит в использовании высокого сродства жирнокислотной цепи для связывания с альбумином, что увеличивает продолжительность его абсорбции и уменьшает вариабельность его биологической активности [20]. Вместе с тем ацилирование приводит к снижению сродства к инсулиновым рецепторам, что обусловливает необходимость в увеличении концентрации аналога инсулина для достижения эквивалентной биоактивности с препаратами инсулина человека, а для достижения такого же метаболического эффекта, как эффект неацилированных инсулинов, например НПХ-инсулина, требуются более высокие дозы ацилированного инсулина [21, 22]. Поэтому в коммерческом препарате детемира концентрация инсулина была увеличена в 4 раза до конечного молярного отношения 4:1 (1 единица детемира содержит 0,142 мг детемира, а 1 единица гларгина или НПХ — 0,0364 мг инсулина). В связи с высокой концентрацией препарата и связыванием с альбумином концентрация инсулина детемир в плазме оказывается намного выше концентрации инсулина человека или гларгина после подкожного введения такого же номинального количества единиц [14, 23—29].
Безопасность
Ввиду того, что СД — хроническое заболевание и назначение базального инсулина пациентам является пожизненным, основным условием применения препаратов аналогов инсулина в клинической практике является их безопасность. Исследования с использованием клеточных линий in vitro показали, что митогенная активность аналогов инсулина определяется главным образом длительностью нахождения инсулина на инсулиновых рецепторах и что увеличение периода полувыведения лигандрецепторного комплекса может сопровождаться высокой митогенной активностью [30, 31]. Скорость диссоциации гларгина с инсулиновым рецептором сопоставима с таковой у инсулина человека. Кроме того, ни НПХ-инсулин, ни гларгин не влияют на рост и апоптоз клеток коронарной артерии человека in vitro [32]. Простой инсулин человека и гларгин также не различались по своей митогенной активности в нормальных и трансформированных эпителиальных клетках молочной железы [33]. Гларгин не влиял на пролиферацию клеток карциномы подже-
лудочной железы и выживаемость пациентов с карциномой поджелудочной железы [34].
Действие пассивной диффузии ацилированно-го инсулина, которым является детемир, не приводит к увеличению митогенной активности. Более того, высокие концентрации циркулирующего липофильного ацилированного инсулина могут вызывать повышение концентрации инсулина в центральной нервной системе, особенно в гипоталамусе, что может сопровождаться угнетением аппетита и частично объяснять меньшее увеличение массы тела на фоне терапии детемиром по сравнению с НПХ-инсулином в условиях одинакового улучшения контроля гликемии [35—46].
Раннее прогрессирование диабетической ретинопатии оценивалось ретроспективно в 4 рандомизированных исследованиях, в которых сравнивали прогрессирование диабетической ретинопатии в группах, получавших гларгин и НПХ[47]. Риск раннего прогрессирования диабетической ретинопатии увеличивался на фоне гларгина не в большей степени, чем на фоне НПХ, и не превышал риск, который может быть связан с улучшением контроля гликемии. В 5-летнем проспективном открытом многоцентровом исследовании у пациентов с СД 2-го типа были подтверждены полученные ранее результаты, свидетельствовавшие об отсутствии дополнительного независимого риска прогрессирования диабетической ретинопатии у пациентов на фоне терапии гларгином по сравнению с НПХ-инсулином [48].
Основным преимуществом аналогов инсулина гларгина и детемира перед НПХ-инсулином является более низкая частота развития всех типов гипогликемических состояний. Однако при сравнении внутривенного введения аналога инсулина детемир и инсулина человека в биоэквивалентных дозах здоровым добровольцам было отмечено, что порог концентрации глюкозы в плазме, при которой появляется вегетативная симптоматика, выше, а степень нарушения когнитивной функции больше при развитии гипогликемии на фоне внутривенного введения детемира [24] при одинаковом уровне контринсулярных гормонов. Эти результаты подчеркивают необходимость проведения у пациентов с СД, получающих инсулин, исследований по определению, изменяют ли терапевтические дозы детемира ответ на гипогликемию по сравнению с НПХ-инсулином. Целесообразно постоянное мониторирование применения аналогов инсулина для дальнейшей оценки их краткосрочной и долговременной безопасности и профиля побочных эффектов.
Фармакокинетические и фармакодинамические
свойства
Перспектива оптимального использования препаратов базального инсулина у пациентов с СД состоит в ясном понимании их фармакокинетиче-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
65
ОБЗОР
ских и фармакодинамических характеристик, полученных с помощью эугликемического клэмпа [49]. Основной принцип этого метода заключается в том, что количество и длительность введения глюкозы путем внутривенной инфузии для поддержания эу-гликемии (или исходной гипергликемии у пациентов с СД, так называемой изогликемии) отражает биологическую активность введенного подкожно инсулина, что позволяет определить время начала его действия, пик активности и продолжительность действия. Для обеспечения воспроизводимости и надежности методов клэмпа требуются стандартизированные протоколы, чтобы результаты, полученные в разных группах исследования, были сопоставимыми [50].
Было показано, что после подкожной инъекции терапевтических доз (0,3 ед/кг) гларгина или НПХ-инсулина пациентам с СД 1-го типа действие гларгина начинается позже и длится дольше, чем при введении НПХ-инсулина: 1,5 и 22 ч и 0,8 и 14 ч соответственно [9]. Кроме того, 24-часовая продолжительность действия гларгина закономерно воспроизводится уже после 1-й недели введения препарата [14]. При этом в случае подкожного введения гларгина вариабельность его фармакокинетики и фармакодинамики меньше, чем НПХ-инсулина [9, 10], что закономерно отражает разную кинетику абсорбции препаратов и отсутствие необходимости ресуспендировать гларгин перед инъекцией (в отличие от НПХ-инсулина) [51, 52].
Поскольку действие гларгина, в отличие от НПХ-инсулина, лишено пика, то он ближе воспроизводит «золотой стандарт» заместительной базальной инсулинотерапии, т.е. НПИИ, и, следовательно, оптимально подходит для применения в качестве базального инсулина [9]. Одним из основных преимуществ гларгина перед НПХ-инсулином является низкий риск развития гипогликемии, в том числе ночной, что позволяет добиться нормогликемии натощак у пациентов с СД 1-го и 2-го типов при введении препарата перед ужином или сном [53]. У пациентов с СД 1-го типа 24-часовое действие гларгина помогает поддерживать нормогликемию в течение всего дня независимо от времени введения [54, 55]. Некоторые исследователи предполагают, что введение гларгина 2 раза в день предпочти тельнее, чем введение один раз в день перед ужином, однако гларгин всегда следует вводить один раз в день, чтобы избежать риска развития гипогликемии, связанного с перекрыванием действия доз, вводимых каждые 12 ч [12, 13, 56]. При сравнении эффективности применения гларгина один раз в день в составе базисно-болюсной схемы инсулинотерапии и НПИИ не было получено различий в гликемическом контроле (HbA1c) и частоте развития гипогликемии [57—60]. Однако более высокая стоимость (почти в 3,9 раза) НПИИ по сравнению со стоимостью базисно-болюсной схемы
с применением гларгина делает последний вариант лечения более доступным для большинства пациентов с СД 1-го типа.
Результаты 6 рандомизированных контролируемых клинических исследований длительностью 24— 52 нед, в которых сравнивалась терапия инсулином гларгином с НПХ-инсулином и участвовали более 200 пациентов с СД 2-го типа в группе лечения, продемонстрировали клинически значимое улучшение гликемического контроля при применении обоих видов инсулина [61—66], причем попытки достичь целевого уровня HbA1c 7,0% оказываются успешными более чем у 50% пациентов при условии адекватной титрации. Однако клиническая ценность полученных результатов в большей степени лежит в области безопасности терапии: инсулин гларгин обладает значительными клиническими преимуществами перед НПХ-инсулином, поскольку реже вызывает гипогликемию, часто являющуюся препятствием к началу и интенсификации инсулинотерапии у пациентов с СД 2-го типа. Кроме того, снижение риска развития гипогликемии позволяет проводить более агрессивную титрацию дозы, т.е. большее количество пациентов могут достичь со временем более низкого уровня HbA1c и поддерживать его.
Определение фармакокинетических и фармакодинамических свойств детемира сложнее из-за его более низкого (почти на 30%), чем у инсулина человека, сродства к инсулиновым рецепторам. Поэтому первые исследования были сосредоточены на поисках дозовой эквивалентности с инсулином человека, а также пропорциональности зависимых от дозы эффектов при молярном отношении детемира к НПХ 1:1 [23, 25, 26]. Как упоминалось ранее, впоследствии был изготовлен препарат детемира в его собственных «единицах» с молярным соотношением с нормальным НПХ 4:1 для обеспечения его соответствия биологической активности НПХ.
Определение фармакокинетики детемира представляет значительную сложность из-за невозможности различить в плазме его биодоступные, свободные и связанные с альбумином фракции, поэтому в большинстве исследований приводится только фармакодинамика детемира. В ряде исследований [9, 27, 29] был продемонстрирован зависимый от дозы эффект детемира у пациентов с СД 1-го типа: при введении детемира в терапевтической дозе 0,4 ед/кг максимальный эффект наступал через 7—10 ч при продолжительности действия до 20 ч, в то время как при введении более высоких доз 0,8 и 1,6 ед./кг окончание действия отодвигалось почти до 24 и 23 ч соответственно, однако появлялся четкий пик действия, характерный для НПХ-инсулина. При сравнении доз 0,15, 0,30 и 0,60 ед/кг детемира и НПХ было отмечено, что при введении доз, биоэквивалентных дозам НПХ, время окончания действия де-
66
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
темира не отличается от такового НПХ, кроме того, детемир обладает пиком действия [27, 29].
При сравнении действия и его вариабельности у гларгина и детемира было показано, что они оба обладают более гладким профилем действия и менее вариабельны по сравнению с НПХ[10, 51], однако для прямого сопоставления двух растворимых аналогов инсулина продленного действия необходимы дополнительные исследования.
К настоящему времени было проведено только одно сравнение фармакокинетики и фармакодинамики детемира и гларгина в параллельных группах пациентов с СД 1-го типа в ходе рандомизированного перекрестного двойного слепого исследования [13], в котором оба препарата вводились подкожно в переднюю стенку живота в дозе, эквивалентной 0,35 ед/кг. Было показано, что оба аналога базального инсулина оказывают одинаковый сахароснижающий эффект в течение первых 12 ч после инъекции, однако окончание этого действия у гларгина наступало через 24 ч (диапазон 23—24 ч), а у детемира — через 17,5 ч (диапазон 16—24 ч). Таким образом, средняя продолжительность действия детемира составила 19,4 ч, что согласуется с результатами предыдущих исследований с использованием той же методики клэмпа при более высоких (0,40 ед/кг) и при более низких (0,30 ед/кг) дозах детемира (см. рисунок).
Кроме того, активность детемира была на 30% ниже, чем гларгина (рассчитано по скорости инфузии глюкозы (СИГ)/24 ч) [13]. На фоне детемира наблюдался более ранний и выраженный, чем на фоне гларгина, подъем уровня свободных жирных кислот и кетоновых тел, что указывало на менее выраженный антилиполитический эффект, помимо менее выраженного сахароснижающего эффекта [13]. Таким образом, при СД 1-го типа продолжительность действия детемира в клинически значимых дозах 0,30—0,35 ед/кг [13, 15, 17] составляет менее 20 ч, что существенно меньше, чем у гларгина [10, 12, 13]. Эти данные являются основанием для применения детемира у пациентов с СД 1-го типа каждые 12 ч,
Рисунок. Средняя продолжительность действия инсулина детемир в зависимости от дозы на фоне эугликемического клэмпа.
Цит. по: D.R. Owens, G.B.Bolli. Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10: 5.
что обеспечивает достижение равновесного состояния и постоянного метаболического эффекта [67]. В одном из последних проспективных многоцентровых наблюдательных исследований при переводе больных СД 2-го типа с терапии НПХ-инсулином или инсулином гларгин на детемир, 29% из них вводили детемир один раз в день; среднее снижение уровня HbA1c по сравнению с исходным составило 0,54% [68].A1
Сравнение фармакодинамики гларгина и дете-мира у пациентов с СД 2-го типа было проведено в исследовании с параллельными группами, в котором участники были рандомизированы для получения гларгина (n=14; 0,4, 0,8 или 1,4 ед/кг) или детемира (n=13; 0,4, 0,8 или 1,4 ед/кг) в случайном порядке, в разные дни [11]. Максимальные концентрации инсулина были ниже и достигались позже в группе гларгина, чем в группе детемира, при всех дозах. В группе детемира, в меньшей степени проявлялось угнетение эндогенной секреции инсулина при дозах 0,4 и 0,8 ед/кг, что могло играть роль в кажущемся сходстве фармакодинамики этих двух аналогов. Разница в уровне С-пептида плазмы может свидетельствовать либо о более низкой активности детемира по сравнению с гларгином, либо о различиях в исходных характеристиках этих групп. Эндогенная продукция глюкозы была незначительно выше в группе детемира, чем в группе гларгина (0,4 ед/кг — 295±344 и 211±265 мг/кг; 0,8 ед/кг — 610±563 и 519±427 мг/кг соответственно). С учетом неоднородности популяции пациентов с СД 2-го типа, для лучшего изучения сходства и различий между профилями действия гларгина и детемира, вводимых в клинически значимых дозах, требуются исследования с перекрестным дизайном.
В целом данные всех исследований фармакодинамики и фармакокинетики у лиц без СД и у пациентов с СД 2-го типа [9, 10, 12,13, 23, 27, 29], несмотря на различия в использованных методах («искусственная поджелудочная железа» или клэмп вручную, дизайн исследований и т.д.), закономерно приводят к следующим выводам. Гларгин и дете-мир — разные аналоги инсулина пролонгированного действии, что обусловлено разной первичной структурой, механизмами действия, фармакокинетикой и фармакодинамикой. Так, продолжительность действия гларгина в равновесном состоянии превышает 24 ч [10, 13], что оправдывает его введение один раз в день. Напротив, у детемира продолжительность действия короче, чем у гларгина [10, 27, 29], даже в равновесном состоянии [13], что является убедительным основанием для введения детемира 2 раза в день у пациентов без остаточной функции р-клеток, т.е. у большинства пациентов с СД 1-го типа. Кроме того, одна «единица» детемира оказывается биоэквивалентной 1 МЕ НПХ человека при СД 1-го типа [29], но менее биоэквивалентной — при СД 2-го
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
67
ОБЗОР
типа [69] и, как показывают клинические исследования, примерно на 30% менее активной, чем 1 единица гларгина при СД 1-го и 2-го типа.
В первых клинических исследованиях у пациентов с СД 1-го типа сравнивались терапия детемиром и НПХ-инсулином при введении обоих инсулинов 1 раз в сутки: было отмечено снижение риска развития ночной гипогликемии, меньшая вариабельность действия и менее выраженное увеличение массы тела у пациентов, получавших детемир, по сравнению с принимавшими НПХ-инсулин при одинаковом гликемическом контроле. При этом средняя доза инсулина детемир была в 2—3 раза выше, чем НПХ [70—72]. В более поздних исследованиях по оценке эффективности применения детемира и НПХ-инсулина 2 раза в день у пациентов с СД 1-го типа также было получено снижение риска развития ночной гипогликемии на фоне терапии детемиром [41—43, 67, 73].Сходные данные были получены при сравнении терапии детемиром и НПХ-инсулином при СД 2-го типа: при одинаковом улучшении гли-кемического контроля больше пациентов достигло HbA1c <7,0% без ночной гипогликемии на фоне де-темира, при этом отмечено более выраженное увеличение дозы детемира к 24-й неделе исследования по сравнению с 12-й неделей исследования, чем для НПХ (10,1 ед. и 3,1 МЕ соответственно), без дополнительного улучшения контроля гликемии за последние 12 нед [38].
В ряде исследований у пациентов с СД 1-го и 2-го типа было продемонстрировано, что по сравнению с НПХ-инсулином терапия детемиром способствует менее выраженному увеличению массы тела при сопоставимом гликемическом контроле [40]. Этот эффект, возможно, связан с уменьшением потребности в перекусах для коррекции гипогликемии и/ или влиянием детемира на гипоталамические центры насыщения, обусловленным его способностью проникать через гематоэнцефалический барьер, что требует дальнейшего изучения.
До настоящего времени только в одном клиническом исследовании сравнивали эффективность гларгина и детемира, применявшихся при СД 2-го типа в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам [74]. В этом 52-недельном открытом многонациональном исследовании в параллельных группах с участием 582 пациентов, ранее не получавших инсулин, было начато введение инсулина один раз в день вечером со стартовой дозы 12 ед. Детемир дополнительно вводили утром, если уровень глюкозы плазмы перед ужином превышал 7,0 ммоль/л. В группах детемира и гларгина наблюдалось одинаковое снижение уровня HbA1c (с 8,6% исходно до 7,2 и 7,1% соответственно) и уровня глюкозы в плазме натощак (с 10,8 до 7,1 и 7,0 ммоль/л). Более того, доля пациентов, достиг-
ших <7,0% без гипогликемии, была также одинаковой (33 и 35% соответственно). Вместе с тем стоит подчеркнуть, что 55% пациентов, получавших инсулин детемир, для эффективного гликемического контроля потребовалось дополнительное введение препарата перед завтраком. Это привело к увеличению средней дозы инсулина детемир по сравнению с инсулином гларгин: средняя суточная доза дете-мира была выше [0,78 ед/кг (0,52 ед/кг при введении один раз в день, 1,00 ед/кг при введении 2 раза в день)], чем доза гларгина (0,44 МЕ/кг). Применение инсулина детемир сопровождалось меньшим увеличением массы тела по сравнению с группой, в которой использовался гларгин, (3,0 и 3,9 кг; _р=0,01), однако эта разница достигалась за счет пациентов, завершивших исследование на одной инъекции инсулина детемир в день. В то же время у пациентов, получавших 2 инъекции инсулина детемира в день, увеличение массы тела составило 3,7 кг, что эквивалентно таковому на фоне применения инсулина гларгин.
Это первое параллельное сравнение инсулина детемир и инсулина гларгин в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам у пациентов с СД 2-го типа продемонстрировало, что с помощью обоих аналогов можно достичь клинически значимого и одинакового улучшения гликемического контроля с одинаково низким риском развития гипогликемии, однако более 50% пациентов требуется двукратное введение инсулина детемир, что закономерно приводит к увеличению суммарной суточной дозы препарата, и, возможно, будет увеличивать стоимость лечения.
Для дальнейшего изучения сравнительной эффективности этих аналогов у пациентов с СД 1-го и 2-го типа требуются новые клинические исследования и более углубленный мета-анализ завершившихся.
Заключение
Внедрение в клиническую практику двух аналогов инсулина пролонгированного действия — гларгина и детемира — является значительным прогрессом в заместительной базальной инсулинотерапии, в первую очередь благодаря снижению риска развития гипогликемии, что расширяет возможности достижения адекватного гликемического контроля. Полученные к настоящему времени результаты многочисленных исследований показывают, что гларгин обладает большей продолжительностью действия, которая позволяет вводить его 1 раз в сутки, в отличие от детемира, частота введения которого составляет 2 инъекции в сутки у большинства пациентов с СД 1-го типа и большинства пациентов с СД 2-го типа.
68
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
ЛИТЕРАТУРА
1. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977—986.
2. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329: 977—986.
3. RiddleM.C. Timely initiation ofbasal insulin. Am J Med 2004; 116 (Suppl 3A):3S—9S.
4. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia 2008; 51: 8—11.
5. Hoogma R.P., Hammond P.J., Gomis R. et al. 5-Nations Study Group: Comparison of the effects of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) and NPH-based multiple daily insulin injections (MDI) on glycemic control and quality of life: results of the 5-Nations Trial. Diabet Med 2006; 23: 141 — 147.
6. Heinemann L., Linkeschova R., Rave K. et al. Time-action profile of the long-acting insulin analog insulin glargine (HOE901) in comparison with those of NPH insulin and placebo. Diabetes Care 2000; 23: 644—649.
7. Fanelli G.C., Pampanelli S., Porcellati F et al. Administration of neutral protamine Hagedorn insulin at bedtime versus dinner in type 1 diabetes mellitus to avoid nocturnal hypoglycemia and improve control. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2002; 136: 504—514.
8. Binder C., Lauritzen T., Faber O., Pramming S. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care 1984; 7: 188—199.
9. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000; 49: 2142—2148.
10. Heise T., Nosek L., Ronn B.B. et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53: 1614— 1620.
11. Klein O., Lynge J., Endahl L. et al. Albumin-bound basal insulin analogs (insulin detemir and NN344): comparable time-action profiles but less variability than insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 290—299.
12. Porcellati F., Rossetti P, Busciantella Ricci N. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the long-acting insulin analog glargine after one week of use as compared to its first administration in subjects with Type 1 diabetes mellitus. Diabetes Care 2007; 30: 1261—1263.
13. Porcellati F, Rossetti P, Busciantella S. et al. Comparison of pharmacokinetics and -dynamics of the long-acting insulin analogs glargine and detemir at steady state in type 1 diabetes mellitus: a double-blind, randomized, cross-over study. Diabetes Care 2007; 30: 2447—2452.
14. Rosskamp R.H., Park G. Long-acting insulin analogs. Diabetes Care 1999; 22 (Suppl 2): B109—B113.
15. Berchtold H., Hilgenfeld R. Binding of phenol to R6 insulin hex-amers. Biopolymers 1999; 51: 165—172.
16. Owens D.R., Coates P.A., Luzio S.D. et al. Pharmacokinetics of 125I-labeled insulin glargine (HOE 901) in healthy men: comparison with NPH insulin and the influence of different subcutaneous injection sites. Diabetes Care 2000; 23: 813—819.
17. Kuerzel G.U., Shukla U., Scholtz H.E. et al. Biotransformation of insulin glargine after subcutaneous injection in healthy subjects. Curr Med Res Opin 2003; 19: 34—40.
18. Peter R., Luzio S.D., Dunseath G. et al. Effects of exercise on the absorption of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 560—565.
19. Barlocco D. Insulin detemir. Novo Nordisk. Curr Opin Investig Drugs 2003; 4: 449—454.
20. Havelund S., Plum A., Ribel U. et al. The mechanism of protraction of insulin detemir, a long-acting, acylated analog of human insulin. Pharm Res 2004; 21: 1498—1504.
21. Kurtzhals P, Schaffer L., Sorensen A. et al. Correlations ofreceptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000; 49: 999—1005.
22. Radziuk J., Pye S., Bradley B. et al. Basal activity profiles of NPH and [Ne-palmitoyl Lys (B29)] human insulins in subjects with IDDM. Diabetologia 1998; 41: 116—120.
23. Hordern S.V, Wright J.E., Umpleby A.M. et al. Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-h euglycemic clamp. Diabetologia 2005; 48: 420—426.
24. Rossetti P, Porcellati F, Busciantella Ricci N. et al. Different brain responses to hypoglycemia induced by equipotent doses of the long-acting insulin analog detemir and human regular insulin in humans. Diabetes 2008; 57: 746—756.
25. Heinemann L., Sinha K., Weyer C. et al. Time-action profile of the soluble, fatty acid acy-lated, long-acting insulin analog NN304. Diabet Med 1999; 16: 332—338.
26. Brunner G.A., Sendhofer G., Wutte A. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of long-acting insulin analog NN304 in comparison to NPH insulin in humans. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2000; 108: 100—105.
27. Plank J., Bodenlenz M., Sinner F. et al. A double-blind, randomized, dose-response study investigating the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of the long-acting insulin analog detemir. Diabetes Care 2005; 28: 1107—1112.
28. Hompesch M., Troupin B., Heise T. et al. Time-action profile of insulin detemir and NPH insulin in patients with type 2 diabetes from different ethnic groups. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 568—573.
29. Wutte A., Plank J., Bodenlenz M. et al. Proportional dose-response relationship and lower within-patient variability of insulin detemir and NPH insulin in subjects with type 1 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115: 461—467.
30. Ciaraldi T.P, Carter L., Seipke G. et al. Effects of the long-acting insulin analog insulin glargine on cultured human skeletal muscle cells: comparisons to insulin and IGF-I. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5838—5847.
31. Hansen B.F., Danielsen G.M., Drejer K. et al. Sustained signalling from the insulin receptor after stimulation with insulin analogs exhibiting increased mitogenic potency. Biochem J 1996; 315: 271—279.
32. Staiger K., Staiger H., Schweitzer M.A. et al. Insulin and its analogue glargine do not affect variability and proliferation of human coronary artery endothelial and smooth muscle cells. Diabetolo-gia 2005; 48: 1898—1905.
33. Staiger K., Hennige A.M., Staiger H. et al. Comparison of the mitogenic potency of regular human insulin and its analogue glargine in normal and transformed human breast epithelial cells. Horm Metab Res 2006; 39: 65—67.
34. Erbel S., Reers C., Eckstein V.W. et al. Proliferation of Colo-357 pancreatic carcinoma cells and survival of patients with pancreatic carcinoma is not altered by insulin glargine. Diabetes Care 2008; 31: 1105—1111.
35. Hennige A.M., Sartorius T., Tschritter O. et al. Tissue selectivity of insulin detemir action in vivo. Diabetologia 2006;49:1274—1282.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
69
ОБЗОР
36. Carvalheira J.B., Ribeiro E.B., Araujo E.P. et al. Selective impairment of insulin signalling in the hypothalamus of obese Zucker rats. Diabetologia 2003; 46: 1629—1640.
37. Niswender K.D., Morrison C.D., Clegg D.J. et al. Insulin activation of phosphatidylinositol 3-kinase in the hypothalamic arcuate nucleus: a key mediator of insulin-induced anorexia. Diabetes 2003; 52: 227—231.
38. Hermansen K., Davies M., Derezinski T. et al. A 26-week, randomized, parallel, treat-to-target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add-on therapy to oral glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1269—1274.
39. Home P., KurtzhalsP. Insulin detemir: from concept to clinical experience. Exp Opin Pharmacother 2006; 7: 325—343.
40. Fritsche A., HaringH. At last, a weight-neutral insulin? Int J Obes 2004; 28(Suppl 2): S41—S46.
41. Hermansen K., Fontaine P., Kukolja K.K. et al. Insulin analogs (insulin detemir and insulin aspart) versus traditional human insulins (NPH insulin and regular human insulin) in basal-bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 622—629.
42. Pieber T.R., DraegerE., Kristensen A., Grill V. Comparison of three multiple injection regimens for Type 1 diabetes: morning plus dinner or bedtime administration of insulin detemir vs. morning plus bedtime NPH insulin. Diabet Med 2005; 22: 850—857.
43. Standl E., Lang H., Roberts A. The 12-month efficacy and safety of insulin detemir and NPH insulin in basal-bolus therapy for the treatment of type 1 diabetes. Diabetes Technol Ther 2004; 6: 579—588.
44. De Leeuw I., Vague P., Selam J.L. et al. Insulin detemir used in basal-bolus therapy in people with type 1 diabetes is associated with a lower risk of nocturnal hypoglycemia and less weight gain over 12 months in comparison to NPH insulin. Diabetes Obes Metab 2005; 7: 73—82.
45. Bartley P.C., Bogoev M., Larsen J., Philoteous A. Long-term efficacy and safety of insulin detemir compared to neutral protamine Hagedorn insulin in patients with Type 1 diabetes using a treat-to-target basal-bolus regimen with insulin aspart at meals. A 2-year,
54. Mucha G.T., MerkelS., Thomas W., Bantle J.P. Fasting and insulin glargine in individuals with type 1 diabetes. Diabetes Care 2004; 27: 1209—1210.
55. Hamann A., MatthaeiS., Rosak C., Silvestre L. A randomized clinical trial comparing breakfast, dinner, or bedtime administration of insulin glargine in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2003; 26: 1738—1744.
56. Ashwell S.G., Gebbie J., Home P.D. Twice-daily compared with once-daily glargine in people with Type 1 diabetes using mealtime insulin aspart. Diabet Med 2006; 23: 879—886.
57. Bruttomesso D., Crazzolara D., Maran A. et al. In Type 1 diabetic patients with good metabolic control blood glucose variability is lower during continuous subcutaneous insulin infusion than during multiple daily injections with glargine. Diabet Med 2008; 25: 326—332.
58. Garg S.K., Walker A.J., Hoff H.K. et al. Glycemic parameters with multiple daily injections using insulin glargine versus insulin pump. Diabetes Technol Ther 2004; 6: 9—15.
59. Lepore G., Dodesini A.R., Nosari I., Trevisan R. Effect of continuous subcutaneous insulin infusion vs multiple daily insulin injection with glargine as basal insulin: an open parallel long-term study. Diabetes Nutr Metab 2004; 17: 84—89.
60. Bolli G.B., Capani F., Home P.D. et al. Comparison of a multiple daily injection regimen with once-daily insulin glargine basal insulin and mealtime lispro, to continuous subcutaneous insulin infusion: a randomised, open, parallel study [abstract]. Diabetes 2004; 53: A107.
61. Eliaschewitz F.G., Calvo C., Valbuena H. et al. Therapy in type 2 diabetes: insulin glargine vs. NPH insulin both in combination with glimepiride. Arch Med Res 2006; 37: 495—501.
62. MassiBenedettiM.M., HumburgE., Dressler A., Ziemen M. A one-year, randomized, multicentre trial comparing insulin glargine with NPH insulin in combination with oral agents in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res 2003; 35: 189—196.
63. Pan C.-Y., Sinnassamy P., Chung K.-D., Kim K.-W. LEAD Study Investigators Group. Insulin glargine versus NPH insulin therapy in Asian type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76: 111 — 118.
randomized, controlled trial. Diabet Med 2008; 25: 442—444.
46. Bush M.A. Intensive diabetes therapy and body weight: focus on insulin detemir. Endocrinol Metab Clin North Am 2007;36(Suppl 1):33—44.
47. Rosenstock J., Fonseca V., McGill J. et al. Similar progression of diabetic retinopathy with glargine or NPH insulin in Type 2 diabetes [abstract 301-OR]. Diabetes 2008; 57(Suppl 1): A86.
48. Davis M.D., Beck R.W, Home P.D. et al. Early retinopathy progression in four randomized trials comparing insulin glargine and NPH insulin. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2007; 115: 240—243.
49. Andres R., SwerdloffR., Pozefsky T., Coleman D. Manual feedback technique for the control of blood glucose concentration. In: Skeggs L, ed. Automation in Analytical Chemistry. White Plains, NY: Mediad Inc., 1966: 486—491.
50. Heinemann L., Anderson J.H. Jr. Measurement of insulin absorption and insulin action. Diabetes Technol Ther 2004; 6: 698— 718.
51. Luzio S.D., Beck P, Owens D.R. Comparison of the subcutaneous absorption of insulin glargine (Lantus) and NPH insulin in patients with Type 2 diabetes. Horm Metab Res 2003; 35: 434—438.
52. Gerich J., Becker R.H.A., Zhu R., Bolli G.B. Fluctuation of serum basal insulin levels following single and multiple dosing of insulin glargine. Diabetes Technol Ther 2006; 8: 237—243.
53. Bolli G.B., Di Marchi R.D., Park G.D. et al. Insulin analogs and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia 1999; 42: 1151—1167.
64. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J. Insulin Glargine 4002 Study InvestigatorsThe treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care 2003; 26: 3080—3086.
65. Rosenstock J., Schwartz S.L., Clark C.M. Jr. et al. Basal insulin therapy in type 2 diabetes: 28-week comparison of insulin glargine (HOE 901) and NPH insulin. Diabetes Care 2001; 24: 631—636.
66. Yki-Jarvinen Т., Dressler A., Ziemen M. HOE 901/3002 Study Group. HOE 901/3002 Study Group. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1130—1136.
67. Bott S., Tusek C., Jacobsen L.V. et al. Insulin detemir under steady-state conditions: no accumulation and constant metabolic effect over time with twice daily administration in subjects with Type 1 diabetes. Diabet Med 2006; 23: 522—528.
68. Meneghini L.F, Rosenberg K.H., Koenen C. et al. Insulin detemir improves glycemic control with less hypoglycemia and no weight gain in patients with type 2 diabetes who were insulin naive or treated with NPH or insulin glargine: clinical practice experience from a German subgroup of the PREDICTIVE study. Diabetes Obes Metab 2007; 9: 418—427.
69. Hompesch M., Troupin B., Heise T. et al. Time-action profile of insulin detemir and NPH insulin in patients with type 2 diabetes from different ethnic groups. Diabetes Obes Metab 2006; 8: 568—573.
70
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
70. Vague P., Selam J.L., Skeie S. et al. Insulin detemir is associated with more predictable glycemic control and reduced risk of hypoglycemia than NPH insulin in patients with type 1 diabetes on a basal-bolus regimen with premeal insulin aspart. Diabetes Care 2003; 26: 590-596.
71. Russell-Jones D., Simpson R., Hylleberg B. et al. Effects of QD insulin detemir or neutral protamine Hagedorn on blood glucose control in patients with type I diabetes mellitus using a basal-bolus regimen. Clin Ther 2004; 26: 724-736.
72. Hermansen K., Madsbad S., Perrild H. et al. Comparison of the soluble basal insulin analog insulin detemir with NPH insulin: a randomized open crossover trial in type 1 diabetic subjects on basal-bolus therapy. Diabetes Care 2001; 24: 296-301.
73. Home P., Bartley P, Russell-Jones D. et al. Study to Evaluate the Administration of Detemir Insulin Efficacy, Safety and Suitability (STEADINESS) Study Group: Insulin detemir offers improved
glycemic control compared with NPH insulin in people with type 1 diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Care 2004; 27: 1081-1087.
74. Rosenstock J., Davies M., Home P.D. et al. A randomised, 52-week, treat-to-target trial comparing insulin detemir with insulin glargine when administered as add-on to glucose-lowering drugs in insulin-naive people with type 2 diabetes. Diabetologia 2008;51: 408-416.
75. Alvarez de Guisasola F, Casal Llorente C., Rubio-Terrs C. Costs analysis of type 2 diabetes mellitus treatment with glargine insulin or detemir insulin in Spain. Rev Esp Econ Salud 2007; 6: 304310.
76. Johnson C.K., Shimshi M. When is a unit of insulin not a unit of insulin? Detemir dosing in type 2 diabetes [abstract 8-LB]. http:// professional.diabetes.org/UserFiles/ (accessed June 29, 2008).
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 2, 2010
71
