CC BY
10
BY-NC-ND
ш
https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-12-246-255 Обзорная статья / Review article
Аналог инсулина длительного действия в терапии сахарного диабета 2-го типа: акцент на доказанную эффективность и безопасность
Е.В. Бирюкова1®, ORCID: 0000-0001-9007-4123, lena@obsudim.ru М.В. Шинкин2, ORCID: 0000-0003-1548-1487, jendis@ya.ru О.М. Михеева2, ORCID: 0000-0002-0573-7234, ol.miheeva@mknc.ru
1 Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова; 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
2 Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86 Резюме
Со временем для достижения и поддержания целевых показателей гликемии назначение инсулинотерапии (ИТ) становится неизбежным для многих пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа. Согласно действующим рекомендациям добавление базального инсулина к сахароснижающей терапии при недостаточном контроле СД 2-го типа, постепенное титрование его дозы в соответствии с уровнем глюкозы крови натощак являются эффективным и безопасным методом инициирования ИТ. Рассматриваются свойства современных аналогов инсулина длительного действия. Гларгин 300 ЕД/мл - современный аналог инсулина длительного действия, предназначенный для введения один раз в сутки, основу которого составляет молекула глар-гина. Увеличение концентрации гларгина в единице объема с формированием подкожного депо меньшей площади привело к изменению фармакокинетических свойств препарата. Гларгин 300 МЕ/мл по сравнению с гларгином 100 МЕ/мл обеспечивает более стабильное, продолжительное, предсказуемое действие с низкой вариабельностью гликемии, что снижает риск развития гипогликемии. Обсуждаются сахароснижающая эффективность и безопасность инсулина гларгина 300 ЕД/мл по данным программы международных клинических исследований III фазы EDITION. Инсулин гларгин 300 ЕД/мл показал сходное снижение уровней HbA1c по сравнению с инсулином гларгином 100 ЕД/мл с улучшенным профилем безопасности (более низким риском развития эпизодов подтвержденных или тяжелых гипогликемий в любое время суток, в т. ч. в ночное время) и менее выраженным влиянием на массу тела пациентов с СД 2-го типа. Эффективность и безопасность применения гларгина 300 ЕД/мл подтверждена у пациентов с СД 2-го типа с хронической болезнью почек и пожилого возраста. В исследовании BRIGHT гларгин 300 ЕД/мл продемонстрировал сопоставимый гликемический контроль в сравнении с инсулином деглудеком и более благоприятный профиль безопасности в течение первых 12 нед. Приведены результаты исследований TAKE CONTROL и ORION.
Ключевые слова: HbA1c, интенсификация сахароснижающей терапии, аналоги инсулина, гипогликемия, гларгин 300 ЕД/мл
Для цитирования: Бирюкова Е.В., Шинкин М.В., Михеева О.М. Аналог инсулина длительного действия в терапии сахарного диабета 2-го типа: акцент на доказанную эффективность и безопасность. Медицинский совет. 2021;(12):246-255. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-12-246-255.
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Long-acting insulin analogue in the treatment of type 2 diabetes mellitus: emphasis on proven efficacy and safety
Elena V. Biryukova1®, ORCID: 0000-0001-9007-4123, lena@obsudim.ru Mikhail V. Shinkin2, ORCID: 0000-0003-1548-1487, jendis@ya.ru Olga M. Mikheeva2, ORCID: 0000-0002-0573-7234, ol.miheeva@mknc.ru
1 Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20, Bldg. 1, Delegatskaya St., Moscow, 127473, Russia
2 Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia
Abstract
In time, prescription of insulin therapy (IT) becomes inevitable for many patients with type 2 diabetes mellitus (DM) to achieve and maintain the target hypoglycemic range.
According to the current guidelines, the addition of basal insulin to glucose-lowering therapy in patients with insufficient control of type 2 diabetes, gradual titration of its dose in accordance with a fasting blood glucose level is an effective and safe method for initiating IT. The properties of modern long-acting insulin analogues are considered. Glargine 300 U/ml is a modern analogue of long-acting insulin that is intended to be used once a day. The glargine molecule forms the basis of the drug. Increasing the concentration of glargine per volume unit and formation of a smaller subcutaneous depot led to a change in the pharmacokinetic properties of the drug. Glargine 300 IU/ml provides a more stable, long-term, predictable action with low glycemic variability as compared with glargine 100 IU/ml, which reduces the risk of hypoglycemia. The sugar-reducing efficacy and safety of
246 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2021;(12):246-255
© Бирюкова Е.В., Шинкин М.В., Михеева О.М., 2021
insulin glargine 300 U/ml as evidenced by the findings of the international clinical phase III EDITION studies are discussed. Insulin glargine 300 U/ml showed a similar decrease in HbAlc levels compared to insulin glargine 100 U/ml with an improved safety profile (lower risk of developing episodes of confirmed or severe hypoglycemia at all times of the day, including the nighttime) and a less pronounced effect on the body weight of patients with type 2 diabetes. The efficacy and safety of the use of glargine 300 U/ml has been confirmed in type 2 diabetes patients with chronic kidney disease and the elderly. In the BRIGHT study, glargine 300 U/ml showed comparable glycemic control when it is being compared.
Keywords: HbAlc, intensification of hypoglycemic therapy, insulin analogues, hypoglycemia, glargine 300 U/ml
For citation: Biryukova E.V., Shinkin M.V., Mikheeva O.M. Long-acting insulin analogue in the treatment of type 2 diabetes mellitus: emphasis on proven efficacy and safety. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(12):246-255. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-12-246-255.
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
ВВЕДЕНИЕ
Сахарный диабет (СД) является хроническим заболеванием, приводящим к высокой инвалидизации, смертности и снижению качества жизни вследствие диабетических осложнений. СД - это заболевание, касающееся многих людей. На 2019 г. в мире 9,5% населения в возрасте 20-79 лет живут с СД (463 млн чел. - каждый 11-й человек на планете); на долю СД 2-го типа приходится до 90% всех выявляемых случаев заболевания1. Несмотря на возможности современной сахароснижаю-щей фармакотерапии, все еще не решены многие проблемы, связанные с достижением должного метаболического контроля, равно как и с предотвращением хронических осложнений СД [1, 2].
Лечение СД 2-го типа начинается с изменения образа жизни и приема одного или нескольких сахароснижаю-щих препаратов. По мере увеличения длительности СД 2-го типа все труднее достигать эффективного результата терапии на неинсулиновых средствах, который целиком
1 IDF Diabetes Atlas 2019. Available at: https://diabetesatlas.org/en/resources/.
зависит от функциональной способности и массы р-клеток. К сожалению, на настоящий момент не существует медикаментозных воздействий, позволяющих остановить постепенное истощение секреторной функции инсулярного аппарата, снижение массы р-клеток из-за пагубного воздействия многочисленных факторов: гипергликемии/глюкозотоксичности, липотоксичности, окислительного стресса, аутоиммунитета, воспаления, провоспалительных адипоцитокинов, амилоидных отложений, резистентности к инсулину, среди которых ведущим является хроническая гипергликемия [2, 3]. Это подчеркивает важность достижения целевого гликемическо-го контроля с момента инициации сахароснижающей терапии. Постепенное нарастание дисфункции р-клеток способствует постоянному ухудшению метаболического контроля, для удержания которого необходима интенсификация сахароснижающей терапии (рис. 1А и 1Б) [4, 5]. В среднем при СД 2-го типа с продолжительностью более 10 лет остаточная функция р-клеток поджелудочной железы критически нарушается [2]. Поэтому со временем для достижения и поддержания целевых показателей гликемии назначение инсулинотерапии (ИТ) становится
• Рисунок 1. Прогрессирующая потеря функции ß-клеток при сахарном диабете 2-го типа в случае неконтролируемой гипергликемии
• Figure 1.Progressive loss of ß-cell function in type 2 diabetes mellitus with uncontrolled hyperglycemia
неизбежным, и пациенты с СД 2-го типа имеют значительную пользу от назначения им инсулина. На этом этапе заболевания ИТ остается наиболее эффективным и патогенетически обоснованным вариантом терапии СД 2-го типа [3, 6]. Для лучшей мотивации с момента установления диагноза СД 2-го типа пациенты должны быть осведомлены о возможном назначении инсулина с учетом прогрессирующего течения заболевания.
ПРОБЛЕМЫ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ И ПУТИ ИХ РЕШЕНИЯ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2-ГО ТИПА
Во всех доступных руководствах и клинических рекомендациях необходимость инсулинотерапии определяется невозможностью достичь индивидуального целевого уровня НЬА1с на комбинированной терапии неинсулино-выми препаратами [7, 8]. Однако на практике инсулиноте-рапия долго откладывается и инициируется при высоком уровне НЬА1с, что приводит к повышенному риску серьезных сосудистых осложнений, которого можно избежать [9, 10].
Известно, что для предупреждения прогрессирования СД 2-го типа и развития диабетических осложнений имеет значение не только раннее начало сахароснижаю-щей терапии, но и своевременная интенсификация при превышении целевых значений НЬА1с.
Среди сахароснижающих препаратов инсулин обладает наибольшей эффективностью (снижение НЬА1с на 3% и более) и при условии титрации дозы позволяет в самые короткие сроки добиться целевого контроля гликемии [11-13].
В реальной практике у многих пациентов на этапе инициации базальной инсулинотерапии средний уровень НЬА1с составляет более 9,0%. Более того, многие пациен-
ты на терапии инсулином не достигают индивидуальных целей гликемии [14]. Клиническая инертность при подборе дозы в процессе титрации дозы инсулина не позволяет достигать целевых значений НЬА1с даже при применении высокоэффективного сахароснижающего препарата (рис. 2) [15, 16].
В ретроспективном крупном когортном исследовании (п = 81 573) показано, что у пациентов с СД 2-го типа при уровне НЬА1с £ 7,0%, £ 7,5% и £ 8,0% медиана времени до интенсификации лечения и назначения дополнительного сахароснижающего препарата на сахароснижаю-щей монотерапии (п = 50 476) составила 2,9, 1,9 и 1,6 года соответственно, на терапии двумя сахароснижающими препаратами (п = 25 600) - > 7,2, > 7,2 и > 6,9 лет соответственно [17]. Более длительные задержки выявлены при интенсификации лечения с добавлением третьего перорального препарата или перед началом применения инсулина (в среднем 6-7 лет); среднее значение НЬА1с при интенсификации терапии находилось в диапазоне 8,7-9,7%. Медиана времени до интенсификации терапии инсулином достигала > 7,1, > 6,1 и > 6 лет для пациентов, получающих один, два или три пероральных сахароснижающих препарата.
Б.К. Раи1 et а1. показали, что задержка в 1 год интенсификации терапии после постановки диагноза СД 2-го типа (п = 105 480) сопровождалась повышением риска инфаркта миокарда на 67%, инсульта - на 51%, сердечной недостаточности - на 64% и совокупности сердечно-сосудистых событий - на 62% по сравнению с пациентами, у которых лечение было интенсифицировано в течение первого года [18].
Интенсификация ИТ не всегда осуществляется своевременно в силу ряда известных причин (риск гипоглике-мий, повышение массы тела). В условиях клинической
f Рисунок2. Риск сердечно-сосудистых заболеваний для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с постоянным уровнем HbAlc > 7% через 2 года после постановки диагноза, чья интенсификация сахароснижающей терапии была отложена минимум на 1 год по сравнению с пациентами с уровнем HbAlc < 7%
1 Figure 2. Cardiovascular risk for patients with type 2 diabetes mellitus with persistent HbAlc levels > 7% 2 years after diagnosis whose intensification of antidiabetic therapy was delayed by 1 year minimum compared with patients with HbAlc levels < 7%
69
64
59
S 53
I
48
¡,5 -
8,0 -
& 7,5 -
2 I
7,0 -
6,5
Подбор дозы базального инсулина как часть эффективного гликемического контроля снижает риск сосудистых осложнений и гипогликемии
Пациенты с НЬА1с ^ 7% без интенсификации терапии в течение 1 года Пациенты с НЬА1с < 7%, получившие интенсификацию терапии в течение 1 года после диагностики
Нарушение углеводного Риск осложнений обмена
12
Месяцы
48
54
60
К 5,3 годам значительно
увеличивается риск:
• инфаркта миокарда -67% (95% ДИ: 39-101%);
• инсульта - 51% (95% ДИ: 25-83%);
• сердечной недостаточности - 64% (95% ДИ: 40-91%);
• сердечно-сосудистых событий в целом - 62% (95% ДИ: 46-80%)
6
практики опасение развития гипогликемии - ведущее препятствие для оптимального подбора дозы, приверженности лечению, в стремлении достичь целевых значений гликемии у больных, получающих инсулин. Гипогликемические эпизоды повышают сердечнососудистый риск [11, 14], вынуждают использовать меньшие, недостаточно эффективные дозы препаратов инсулина и нивелируют усилия, направленные на компенсацию заболевания.
Согласно действующим рекомендациям добавление базального инсулина к сахароснижающей терапии при неудовлетворительном контроле СД 2-го типа, постепенное титрование его дозы в соответствии с уровнем глюкозы крови натощак (ГКН) являются эффективным и безопасным методом инициирования ИТ в связи с более низким риском развития гипогликемий и увеличения массы тела [7, 8, 19]. Вместе с тем риск гипогликемии и увеличения массы тела более выражен при позднем старте инсулина или при высоком уровне НЬЛ1е [20]. Минимизировать риски гипогликемий помогает рациональный подход к выбору целевых значений НЬЛ1с с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента (в зависимости от возраста пациента, наличия у него осложнений и сопутствующей сердечно-сосудистой патологии), что широко представлено в современных рекомендациях. Для разных групп пациентов существуют разные целевые параметры гликемического контроля [7, 8]. Эффективное и безопасное титрование дозы инсулина имеет решающее значение для краткосрочных и долгосрочных исходов.
Другой важный фактор в контроле СД, который нельзя недооценивать, - это феномен вариабельности гликемии с непредсказуемыми колебаниям уровня глюкозы в крови: как следствие возникают трудности с коррекцией дозы инсулина на фоне выраженных экскурсий гликемии [21]. Вариабельность гликемии связана как с гипергликемией, так и с гипогликемией, что ограничивает возможность достижения ее целевых показателей. Высокая вариабельность уровня глюкозы является независимым предиктором развития диабетических сосудистых осложнений, поскольку повышает процесс гликиро-вания белков, усиливает выраженность окислительного стресса, хронического воспаления, снижает активность синтазы оксида азота. Существующие доказательства подтверждают важность вариабельности гликемии в отношении прогнозируемого риска гипогликемии, в т. ч. тяжелой гипогликемии [22, 23]. Учитывая, что риск гипогликемии увеличивается с интенсификацией лечения, следует понимать, что гипогликемия может быть связана с вариабельностью гликемии у пациентов с СД 2-го типа, получающих инсулин.
ПРЕИМУЩЕСТВА ИНСУЛИНОВЫХ АНАЛОГОВ
Успехи в области диабетологии, достигнутые в течение последнего времени, в значительной мере обусловлены внедрением в клиническую практику аналогов инсулина, без которых, пожалуй, трудно представить снижение гли-
кемии до целевого уровня без риска гипогликемий у пациентов с диабетом. Действительно, с появлением препаратов инсулина с улучшенными фармакологическими свойствами стала возможна более точная имитация эндогенной секреции гормона, что позволило на практике эффективно и безопасно достигать компенсации углеводного обмена и значительно облегчило лечение заболевания [6, 9, 19]. Инсулин гларгин 100 ЕД/мл стал первым беспиковым длительно действующим аналогом человеческого инсулина, полученным с помощью ДНК-рекомбинантной технологии и внедренным в клиническую практику. Инсулин гларгин отличается от человеческого инсулина добавлением двух остатков аргинина в С-конец В-цепи (+Arg B31, Arg B32) и заменой аспарагина на глицин в положении 21 А-цепи инсулина (AspA21 ^ GLyA21) [19]. Для инсулина гларгина минимальный риск гипогликемий и сердечно-сосудистая безопасность доказаны в исследовании ORIGIn (медиана наблюдения - 6,2 года) [2].
Аналоги инсулина человека длительного действия имеют стабильные фармакодинамический и фармакоки-нетический профили благодаря изменениям строения молекулы человеческого инсулина: менее выраженные колебания уровня глюкозы отражают более предсказуемый суточный профиль, что позволяет снизить риск гипогликемии и обеспечить более гибкий режим жизни при СД. Кроме того, аналоги инсулина длительного действия обладают меньшей вариабельностью по сравнению с генно-инженерными базальными инсулинами, что способствует улучшению гликемического контроля и говорит об их существенных клинических преимуществах [19].
Необходимость в препаратах, которые обладают более стабильными фармакодинамическим и фармако-кинетическим профилями, воспроизводимой активностью изо дня в день, еще меньшей вариабельностью, большей предсказуемостью, продолжительностью действия более 24 ч, минимальным риском развития эпизодов гипогликемии, особенно в период титрации дозы, побудила к разработке новых аналогов инсулина человека длительного действия, таких как гларгин 300 ЕД/мл, деглудек и пеглизпро [19, 24, 25]. В настоящее время в Российской Федерации используются следующие базальные аналоги инсулина: гларгин 100 ЕД/мл (с 2003 г.), детемир (с 2004 г.), деглудек (с 2013 г.), гларгин 300 ЕД/мл (с 2016 г.).
ИНСУЛИН ГЛАРГИН 300 ЕД/МЛ: ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Гларгин 300 ЕД/мл - современный аналог инсулина человека длительного действия, предназначенный для введения один раз в сутки, основу которого составляет молекула гларгин [26]. Увеличение концентрации вводимого раствора инсулина имеет преимущества, так как образует подкожный преципитат меньшей площади. Для одного и того же количества единиц инсулина гларгина вводимый объем препарата 300 ЕД/мл составляет 1/3 часть от вводимого объема препарата 100 ЕД/мл. Гларгин 300 ЕД/мл отличается от гларгина 100 ЕД/мл
более плавным фармакокинетическим профилем и значительно большей длительностью действия (до 36 ч) за счет уменьшения объема вводимого препарата и соответственно меньшей площади поверхности подкожного депо, что дает более медленное и плавное высвобождение инсулина из депо и соответственно более равномерный и продолжительный период его активности [27, 28]. Период полувыведения гларгина 300 ЕД/мл в среднем на 5,5 ч больше, чем у гларгина 100 ЕД/мл (19,0 и 13,5 ч соответственно), при этом концентрация гларгина 300 ЕД/мл в крови достигает равновесного состояния через 3-4 дня. В связи с этим рекомендуется титровать дозу гларгина 300 ЕД/мл до целевых значений гликемии натощак не чаще чем каждые 3-4 дня [27]. Фармакокинетический профиль гларгина 300 ЕД/мл отличает более низкая вариабельность гликемии.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГЛАРГИНА 300 ЕД/МЛ
Безопасность и эффективность гларгина 300 ЕД/мл были оценены в серии клинических исследований EDITION, в которых инсулин гларгин 300 ЕД/мл сравнивали с глар-гином 100 ЕД/мл на широкой популяции пациентов с СД [29-32]. Пациенты с СД 2-го типа были участниками исследований EDITION 1, 2, 3: в исследование EDITION 1 были включены пациенты, ранее получавших лечение инсулином в базис-болюсном режиме, в EDITION 2 -базальный инсулин в комбинации с пероральными саха-роснижающими препаратами, в EDITION 3 - только перо-ральные препараты [29].
Терапия гларгином 300 ЕД/мл и гларгином 100 ЕД/мл приводила к достоверному снижению уровня HbA1c. Сопоставимость эффектов гларгина 300 ЕД/мл и гларгина
100 ЕД/мл в улучшении гликемического контроля наблюдалась во всех исследованиях как по уровню HbA1c, глюкозы плазмы натощак, так и по частоте достижения целевого значения показателя HbA1c (ниже 7%) при меньшей частоте гипогликемии в группе гларгина 300 ЕД/мл. Объединенный анализ результатов исследований EDITION 1, 2 и 3 демонстрирует, что применение инсулина гларгина 300 ЕД/мл в течение 6 мес. сопровождается достоверно более низким риском развития эпизодов подтвержденных (^ 3,9 ммоль/л) или тяжелых гипогликемий в любое время суток, в т. ч. в ночное время в сравнении с группой гларгина 100 ЕД/мл (рис. 3) [33]. Наибольшее преимущество гларгина 300 ЕД/мл в снижении риска гипогликемий выявлено в первые 8 нед. терапии - период наиболее активной титрации дозы инсулина. Титрация инсулина в реальных условиях часто ограничивается риском развития гипогликемии [10, 13]. Значимое преимущество гларгина 300 ЕД/мл - снижение риска гипогликемий в этот период лечения при сопоставимой эффективности по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл - имеет практическое значение, поскольку позволяет безопасно титровать дозу инсулина и достигать целевого контроля гликемии большему числу пациентов с СД 2-го типа. Важно отметить, что это существенное для практики ИТ преимущество гларгина 300 ЕД/мл не зависело от возраста, индекса массы тела (ИМТ) пациентов и длительности СД 2-го типа. Тяжелая гипогликемия редко наблюдалась в обеих группах фармакотерапии.
На фоне лечения (объединенный анализ исследований EDITION 1, 2, 3) увеличение дозы препаратов инсулина сопровождалось незначительным увеличением массы тела в обеих группах фармакотерапии [29]. Однако в группе гларгина 300 ЕД/мл прибавка массы тела была меньше по сравнению с группой гларгина 100 ЕД/мл (0,51 ± 0,10 кг
1 Рисунок3. Объединенный анализ EDITION 1, 2, 3: снижение частоты подтвержденной или тяжелой гипогликемии как в течение суток (24 ч), так и в ночное время на гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с гларгином 100 ЕД/мл i Figure 3. Combined EDITION 1, 2, 3 analysis: reduced incidence of confirmed or severe hypoglycemia both during the day (24 h) and at night on glargine 300 U/ml compared to glargine 100 U/ml
= s ® S £ о
у/ ГТ)
£
Si® ^ * §
I * s
S a. 3
P §
(24I
В любое время суток (24 ч)
12 16 20 Время, недели
24
28
9
2,0
1,0
Ночная (00:00-05:59)
Гла-300 - инсулин гларгин 300 ЕД/мл Гла-100 - инсулин гларгин 100 ЕД/мл
12 16 20 Время, недели
24
Достоверная выборка, процентное соотношение и ДИ = 95% основаны на годовых показателях на пациента за год для подтвержденной 3,9 ммоль / л) или тяжелой гипогликемии.
0
0
4
8
0
4
8
для гларгина 300 ЕД/мл и 0,79 ± 0,10 кг для гларгина 100 ЕД/мл), различие статистически значимо (-95% ДИ: -0,55-0,01; p = 0,039). Частота побочных эффектов была сопоставимой во всех трех исследованиях EDITION.
Эффективность и безопасность применения инсулина гларгина у пациентов с СД была подтверждена не только в контролируемых клинических исследованиях [6, 10], но и неоднократно в условиях повседневной клинической практики [6, 10, 29].
Сердечно-сосудистую безопасность гларгина 300 ЕД/мл следует считать столь же доказанной, как и безопасность гларгина 100 ЕД/мл согласно результатам исследования ORIGIN. Гларгин 300 ЕД/мл содержит то же действующее вещество (инсулин гларгин), что и гларгин 100 ЕД/мл, оба препарата имеют единый механизм действия (подкожная преципитация), метаболизм и различаются лишь по ряду фармакокинетических характеристик (медленная и более продолжительная абсорбция) [29].
ИССЛЕДОВАНИЕ BRIGHT И СУБАНАЛИЗ ЕГО РЕЗУЛЬТАТОВ
Появление базальных инсулинов второго поколения значительно расширило возможности ИТ, сделав выбор в пользу безопасности. Вопросу сопоставления эффективности и безопасности базальных инсулинов нового поколения - гларгина 300 ЕД/мл и деглудека 100 ЕД/мл -посвящено недавнее исследование BRIGHT: многоцентровое открытое исследование не меньшей эффективности с рандомизацией 1 : 1, активным контролем и двумя параллельными группами [33]. В этом исследовании приняли участие пациенты с СД 2-го типа с неудовлетворительным контролем на терапии пероральными сахаро-снижающими препаратами в комбинации с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 или без них, ранее не получавшие инсулин. Пациенты были рандоми-зированы в группы гларгина 300 ЕД/мл (n = 466) и деглудека 100 ЕД/мл (n = 463).
В качестве первичной конечной точки эффективности было выбрано изменение уровня НЬА1с через 24 нед. по сравнению с исходными величинами; в качестве конечных точек по безопасности - встречаемость и годовая частота подтвержденной гипогликемии (^ 3,9 и < 3,0 ммоль/л) в течение всего наблюдения, в периоды подбора дозы (от 0 до 12 нед.) и в поддерживающий период (от 13 до 24 нед.). Стартовые суточные дозы (согласно инструкциям) для гларгина 300 ЕД/мл составляли 0,2 ЕД/кг, для деглудека 100 ЕД/мл - 10 ЕД, оба препарата вводили в вечернее время (между 18:00 и 20:00). Титрация инсулина осуществлялась до достижения целевого показателя глюкозы плазмы натощак (4,4-5,6 ммоль/л) между 8 и 12 нед. после рандомизации (периода подбора дозы); титровали не реже одного раза в неделю, но не чаще одного раза в три дня.
К 24-й неделе исследования применение гларгина 300 Ед/мл позволило достичь такого же контроля гликемии, как и применение деглудека 100 ЕД/мл: снижение HbA1c с 8,7% (исходно) в группе гларгина 300 ЕД/мл
и с 8,6% в группе деглудека 100 ЕД/мл до 7,0%. Наименьшие квадраты средних различий составили 0,05% (95% ДИ: -0,15-0,05), что говорит о не меньшей эффективности инсулина гларгина 300 ЕД/мл по сравнению с деглудеком 100 ЕД/мл (р < 0,0001).
При выборе инсулина решающим фактором является низкий риск гипогликемий, настороженность в отношении которых часто сдерживает активную титрацию дозы. В целом контроль гликемии был достигнут при низкой частоте эпизодов гипогликемий на фоне применения обоих аналогов инсулина нового поколения, что подтверждает их улучшенный профиль действия. В отличие от сопоставимой эффективности в исследовании BRIGHT выявлена некоторая разница в отношении риска гипо-гликемических состояний между гларгином 300 Ед/мл и деглудеком 100 ЕД/мл. В период титрования дозы базального инсулина (в течение первых 12 нед. лечения) в группе гларгина 300 Ед/мл частота гипогликемий и доля пациентов с £ 1 эпизодом гипогликемии была достоверно ниже [33].
Частота развития гипогликемии в любое время суток (^ 3,9 ммоль/л) была ниже на 23%, а гипогликемии (^ 3,0 ммоль/л) - на 43% в группе, получавшей гларгин 300 ЕД/мл по сравнению с группой, применявшей деглудек. Преимущество гларгина 300 ЕД/мл заключалось и в том, что при его применении доля пациентов с £ 1 эпизодом гипогликемий ^ 3,9 ммоль/л и ^ 3,0 ммоль/л в течение суток была достоверно ниже: на 26 и 37% соответственно (рис. 4) [33]. Во время подбора дозы инсулина на фоне применения гларгина 300 ЕД/мл на 35% снизилась частота ночной гипогликемии. Число новых случаев и частота развития гипогликемии в течение поддерживающего периода лечения (с 13-й по 24-ю неделю) были сопоставимыми с тенденцией в пользу гларгина 300 ЕД/мл [33]. Оба базальных инсулина продемонстрировали схожие низкие коэффициенты вариабельности инсулина (27,6 и 28,0% соответственно) по данным 8-точечного профиля глюкозы у пациентов с СД 2-го типа.
Таким образом, в исследовании BRIGHT гларгин 300 ЕД/мл продемонстрировал сопоставимый гликеми-ческий контроль в сравнении с инсулином деглудеком при более благоприятном профиле безопасности в течение первых 12 нед. Снижение риска гипогликемий, несомненно, способствует повышению приверженности пациентов, соблюдению рекомендаций по титрации дозы инсулина, тем самым улучшая результат ИТ.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ У ОСОБЫХ КАТЕГОРИЙ ПАЦИЕНТОВ
Развитие диабетической нефропатии усложняет метаболический контроль, в первую очередь за счет повышения риска гипогликемии. При снижении скорости клубоч-ковой фильтрации (СКФ) постепенно снижается клиренс инсулина, при этом увеличивается время полувыведения, как следствие, возрастает риск развития гипогликемии [34]. Субанализ исследования BRIGHT показал, что у пациентов с СД 2-го типа и нарушением функции почек
• Рисунок4. Риск гипогликемии в исследовании BRIGHT на фоне терапии гларгином 300 Ед/мл и деглудеком 100 ЕД/мл
• Figure 4. Risk of hypoglycemia in the BRIGHT trial on therapy with glargine 300 U/ml and degludec 100 U/ml
Доля пациентов
Частота события
Доля пациентов
Гла-300 Дег-100
ОР (95% ДИ)
Весь период исследования (0-24 недели)
Подтвержденная 5 Q
(« 3,9 ммоль/л)
Подтвержденная
(< 3,0 ммоль/л) 14,7 18,4
0,88 (0,66-1,17)
0,76 (0,53-1,0
Период подбора дозы (0-12 недели)
Подтвержденная 474 543
(« 3,9 ммоль/л)
Подтвержденная
(< 3,0 ммоль/л) 7,8 11,7
0,74 (0,57-0,97)
0,63 (0,40-0,99)
Поддерживающий период (13-24 недели)
Подтвержденная (« 3,9 ммоль/л)
Подтвержденная (< 3,0 ммоль/л)
54,1 9,8
55,8 11,2
0,93 (0,72-1,22)
0,86 (0,56-1,33)
0,371 0,123
0,030 0,044
0,618 0,505
Событий
В пользу В пользу на пациенто-год Гла-300 Дег-100 г„7„„ п„,„,
на пациенто-год (95%ЧДИ)
Гла-300 Дег-100 пациентов
El
37%
0,3
1,0
OP (95% ДИ)
9,34 0,61
8,08 0,49
10,64 0,73
3,0
10,83 0,88
10,47 0,86
11,21 0,91
0,86 (0,71-1,04)
0,77 (0,62-0,96)
0,57 (0,34-0,97)
0,95 (0,76-1,19)
0,81 (0,48-1,39)
В пользу В пользу Гла-300 Дег-100
0,130
0,69
(0,45-1,08) 0,104
0,023
0,038
0,650
0,448
Ч.
43%
1-е
0,3
1,0
ОЧ (95% ДИ)
3,0
Подтвержденная гипогликемия включала документированную симптоматическую или бессимптомную гипогликемию (5 3,9 ммоль/л или < 3,0 ммоль/л) или тяжелые события, если они имели место; только 1 участница перенесла тяжелую гипогликемию (1 событие) в группе Гла-300 из-за пропуска вечернего приема пищи и неснижения ее дозы инсулина после нетяжелого эпизода двумя днями ранее. Все представленные значения р являются номинальными. Популяция для оценки безопасности (Гла-300, п = 463 и Дег-100, п = 462). ДИ - доверительный интервал, ОР - отношение рисков, ОЧ - отношение частот.
(расчетная СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), получавших гларгин 300 ЕД/мл, отмечено более выраженное снижение уровня HbAlc (-0,43%, 95% ДИ: -0,74-0,12) по сравнению с пациентами из группы деглудека (рис. 5) [35]. Разницы по встречаемости и частоте эпизодов гипогликемии между группами не отмечено [36].
Особенно уязвимы для гипогликемий пациенты пожилого возраста, среди которых повышен риск тяжелой гипогликемии [37]. Согласно субанализу в подгруппах в зависимости от возраста пациентов в этом исследовании выявлено, что у пациентов пожилого возраста (£ 70 лет) группы гларгина 300 ЕД/мл наблюдалось достоверно более выраженное снижение HbAlc (-0,34%, 95% ДИ: -0,59-0,1), чем у получавших деглудек. Риск гипогликемии в обеих группах был сопоставим [29].
УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА ГИПОГЛИКЕМИЙ В ПЕРИОД ТИТРАЦИИ КАК СНИЖЕНИЕ РИСКА ГИПОГЛИКЕМИЙ В ДАЛЬНЕЙШЕМ
При выборе сахароснижающей терапии необходимо учитывать не только эффективность, но и безопасность лекарственного средства. Безусловно, создание новых инсулиновых препаратов в первую очередь было направлено на преодоление насущных проблем лечения СД 2-го типа, обусловленных гипогликемическими состояниями, которые не только являются дополнительным препятствием для успешного метаболического контроля, но и вносят существенный вклад в смертность от сердечно-
сосудистых заболеваний у больных СД [2, 18, 19]. Достигнуть уровня гликемии, близкого к нормальному, чрезвычайно непросто, а усилия в этом направлении часто обеспечиваются ценой развития гипогликемических состояний.
В исследованиях BRIGHT в рамках субанализа всех пациентов с СД 2-го типа, которые были рандомизированы и получали ИТ (n = 924), разделили на две группы в зависимости от наличия или отсутствия гипогликемии во время периода подбора дозы базального инсулина (вне зависимости от того, в какую группу фармакотерапии они были рандомизированы) [29]. При этом подтвержденной считалась гипогликемия при ^ 3,9 или < 3,0 ммоль/л вне зависимости от наличия клинических симптомов, а также тяжелая гипогликемия, потребовавшая медицинской помощи. Анализ показал, что среди пациентов с эпизодами ранней гипогликемии 40,2% были пожилого возраста (£ 65 лет), а в группе без гипогликемии - только 31,5%. Кроме того, среди них преобладали лица с более низким ИМТ, с более низкой расчетной СКФ, большей длительностью СД, а также получавшие терапию секретагогами.
Анализ частоты гипогликемий во время периода поддерживающего лечения показал, что частота этого нежелательного эффекта ИТ была выше среди тех, у кого на этапе титрации дозы инсулина фиксировалась гипогликемия. Для практики ИТ важно, что снижение риска ранней гипогликемии после начала применения базаль-ного инсулина (титрации дозы) имеет решающее значение в профилактике указанных рисков в последующем и улучшении гликемического контроля в целом.
• Рисунок5. Более выраженное снижение HbAlc при применении инсулина гларгина 300 ЕД/мл, чем при применении деглудека у пациентов с нарушением функции почек
• Figure 5. More pronounced decrease in HbAlc with insulin Glargine 300 U/ml than with degludec in patients with impaired kidney function
(S§ +i
3 ?
a: í
cu ^
3: üj
fu cu
S.Í5
0,0
-1,0
-2,0 -
рСКФ S90 мл/мин/1,73 м2
Исх. Н12 Н24
Исходные Значения значения на Н24
8,7%
7,0%
7,1%
-3,0 J 1-'-
Разница средних значений, рассчитанных МНК, при сравнении с IDeg-100: 0,09 (95% ДИ: -0,05-0,24)
Среднее значение А1с
рСКФ 60-90 мл/мин/1,73 м2
Исх. Н12 Н24
0,0
-1,0 -
-2,0 -
Дег-100 (n = -193) Гла-300 (n = -172)
Исходные Значения значения на Н24
8,5%
7,0%
-3,0 J 1-'-1 1-'-1
Разница средних значений, рассчитанных МНК, при сравнении с IDeg-100: - 0,14 (95% ДИ: - 0,30-0,02)
0,0
рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2
Исх. Н12 Н24
-1,0 -
-2,0
Дег-100 (n = -49) Гла-300 (n = -47)
Исходные Значения значения на Н24
8,3%
7,3%
-3,0
Разница средних значений, рассчитанных МНК, при сравнении с IDeg-100: -0,43 (95% ДИ: -0,74-0,12)
> jD
"о
С
и о ■о с ш
АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ TAKE CONTROL, ORION
Для инсулина гларгина 300 ЕД/мл разработаны простые, понятные пациентам и доступные алгоритмы титра-ции и, что особенно ценно, показана возможность самостоятельной эффективной и безопасной титрации пациентами с СД 2-го типа дозы инсулина до достижения целевого контроля гликемии натощак. Целью исследования TAKE CONTROL явилось изучение эффективности и безопасности инсулина гларгина 300 ЕД/мл при самостоятельной титрации дозы базального инсулина по сравнению с подбором дозы под контролем врача у пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии [38]. В этом мультицентровом 24-недельном открытом исследовании с двумя параллельными группами пациентов (как ранее не применявших, так и применявших инсулин) принял участие 631 пациент с СД 2-го типа (средняя длительность заболевания - 12,9 ± 7,0 лет, средний возраст -63,3 ± 8,9 лет). В исследовании TAKE CONTROL было показано, что уровень НЬА1с уменьшался в обеих группах пациентов. Частота гипогликемии была сопоставимой между группами, эпизоды тяжелой гипогликемии наблюдались редко. Однако к концу исследования снижение уровня HbAlc в группе самостоятельного подбора дозы оказалось достоверно больше, чем в группе подбора дозы, контролируемой врачом (0,97 и 0,84% соответственно, p = 0,0247) (рис. 6) [38]. Кроме того, в группе самостоятельной титрации больше пациентов достигли целевого значения глюкозы в плазме натощак (по данным самоконтроля) без гипогликемии (67% по сравнению с 58%, р = 0,0187). Уровень HbAlc снизился до 7,0% и меньше у 30,0% пациентов группы самостоятельной титрации по сравнению с 23,0% пациентов группы подбора дозы под контролем врача. Таким образом, преимущество гларгина 300 ЕД/мл - достаточно простой, понят-
ный алгоритм подбора дозы даже самим пациентом с диабетом, позволяющий большему числу пациентов достигнуть эффективного контроля гликемии без повышения риска гипогликемий.
Во время соблюдения постов (в частности в период священного месяца Рамадан) достижение гликемическо-го контроля без риска гипогликемий - еще более сложная задача [39]. Соблюдение поста повышает риск развития гипогликемии у пациентов с СД 2-го типа, применяющих как пероральные, так и инъекционные препараты. Интересные данные представлены в недавнем исследовании ORION, проведенном M. Hassanein et aL, целью которого была оценка безопасности и эффективности терапии инсулином гларгином 300 ЕД/мл у пациентов СД 2-го типа до, во время и после священного месяца Рамадан [40]. Исследование проводилось в 11 странах мира. Пациенты с СД 2-го типа, получавшие гларгин 300 ЕД/мл во время Рамадана, имели низкий риск развития тяжелой и симптоматической гипогликемии. В этом исследовании доля участников, испытавших £ 1 эпизода тяжелой гипогликемии, и (или) с документально подтвержденной симптоматической гипогликемией (уровень глюкозы плазмы ^ 70, < 54 мг/дл), был низким в период до (2,2 и 0,8%), во время (2,6 и 0 %) и после Рамадана (0,2 и 0% соответственно). Ни один из участников не сообщил о тяжелой гипогликемии во время или после Рамадана; один участник сообщил о тяжелой гипогликемии до Рамадана. Применение одной инъекции гларгина 300 ЕД/мл полностью удовлетворяло потребность в базальном инсулине (суточная доза препарата была снижена до периода Рамадан с 25,6 ± 11,9 ЕД/сут (0,32 ± 0,14 ЕД/кг массы тела) до 24,4 ± 11,5 ЕД/сут (0,30 ± 0,13 ЕД) и сопровождалось улучшением гликемического профиля. Исследование ORION расширяет доказательную базу по безопасности, эффективности гларгина 300 ЕД/мл и свидетельствует о низком риске гипогликемии, связан-
• Рисунок 6. Динамика уровня HbAlc в группе самостоятельного подбора дозы и в группе под контролем врача в исследовании TAKE CONTROL
• Figure 6. Dynamics of the HbAlc level in the self-titrated group and in the group under the supervision of a physician in the TAKe CONTROL study
Снижение HbAlc от исходного до 24-й недели
1
cu Lo
5
I 8
<u з:
6
-1,2
LS средние (SE) различия в изменении HbAlc между группами титрации, % (95% ДИ):
Самостоятельный подбор Контролируемый врачом
Не уступает: p < 0,000l Превосходит: p = 0,0247
%
-0,l3 (-0,26l9-0,00004)
ммоль|л -l,4 (-2,863-0,004)
-l,0 -3,0 -S,0 -7,0 -9,0 -ll,0 -l3,0
Исходно N = 308 N = 3ll
12-я неделя N = 304 N = 3l0
24-я неделя N = 300 N = 302
ре
(
н е
о ^ •p- з
ü
Примечание. p < 0,05; число N описывает пациентов с исходным и хотя бы одним изменением HbAlc после исходного. ДИ - достоверный интервал, LS - наименьшие квадратические, SE - стандартная ошибка.
ном с применением этого базального инсулина даже во время соблюдения постов на фоне существенного изменения режима питания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время рост заболеваемости СД 2-го типа является наиболее острой проблемой в масштабах всего мира. Все еще необходимы значительные усилия для повышения эффективности гликемического контроля у пациентов с СД 2-го типа. Персонифицированный подбор сахароснижающей терапии позволяет улучшить прогноз пациентов. Инсулин по-прежнему остается наиболее эффективным препаратом в арсенале имеющихся сахароснижаю-щих средств. Создание инновационных аналогов инсулино-
вых препаратов позволяет преодолеть насущные проблемы заболевания, связанные с ИТ, в т. ч. обусловленные гипогли-кемиями, которые не только являются дополнительным препятствием для успешного метаболического контроля, но и вносят существенный вклад в смертность от сердечнососудистых заболеваний. Имеющиеся в настоящее время данные доказательной медицины свидетельствуют о высокой эффективности и всесторонней безопасности гларгина 300 ЕД/мл. Претворение в повседневную практику результатов клинических исследований гларгина 300 ЕД/мл является важным фактором, способствующим улучшению результатов сахароснижающей терапии.
Поступила / Received 20.02.2021 Поступила после рецензирования / Revised 22.03.2021 Принята в печать / Accepted 28.03.2021
-Список литературы / References-
1. Chen L., Magliano DJ., Zimmet P.Z. The Worldwide Epidemiology of Type 2 Diabetes Mellitus - Present and Future Perspectives. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(4):228-236. https://doi.org/10.1038/nrendo.2011.183.
2. Hanefeld M., Monnier L., Schnell O., Owens D. Early Treatment with Basal Insulin Glargine in People with Type 2 Diabetes: Lessons from ORIGIn and Other Cardiovascular Trials. Diabetes Ther. 2016;7(2):187-201. https://doi. org/10.1007/s13300-016-0153-3.
3. Wajchenberg BL. Beta-Cell Failure in Diabetes and Preservation by Clinical Treatment. Endocr Rev. 2007;28(2):187-218. https://doi.org/10.1210/10.1210/ er.2006-0038.
4. Bagust A., Beale S. Deteriorating Beta-Cell Function in Type 2 Diabetes: A Long-Term Model. QJM. 2003;96(4):281-288. https://doi.org/10.1093/ qjmed/hcg040.
5. Heine RJ., Diamant M., Mbanya J.C., Nathan D.M. Management of Hyper-glycaemia in Type 2 Diabetes: the End of Recurrent Failure? BMJ. 2006;333(7580):1200-1204. https://doi.org/10.1136/bmj.39022.462546.80.
6. Hanefeld M., Fleischmann H., Siegmund T., Seufert J. Rationale for Timely Insulin Therapy in Type 2 Diabetes within the Framework of Individualised Treatment: 2020 Update. Diabetes Ther. 2020;11(8):1645-1666. https://doi. org/10.1007/s13300-020-00855-5.
7. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.) Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным
8. диабетом. 9-й вып. Сахарный диабет. 2019;22(1S1):1-144. https//doi. org/10.14341/DM221S1.
Dedov I.I., Shestakova M.V., Mayorov A.Yu. (eds.). Algorithms for Specialized Medical Care for Patients with Diabetes Mellitus. 9th ed. Sakharnyy dia-bet = Diabetes Mellitus. 2019;22(1S1):1-144. (In Russ.) https://doi. org/10.14341/DM221S1.
9. Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43(Suppl 1):S1-S2. https://doi.org/10.2337/dc20-Sint.
10. Fonseca V., Gill J., Zhou R., Leahy J. An Analysis of Early Insulin Glargine Added to Metformin with or without Sulfonylurea: Impact on Glycaemic Control and Hypoglycaemia. Diabetes Obes Metab. 2011;13(9):814-822. https://doi.org/10.1111/j.1463-1326.2011.01412.x.
11. Seufert J., Fritsche A., Pscherer S., Anderten H., Borck A., Pegelow K. et al. Titration and Optimization Trial for the Initiation of Insulin Glargine 100 U/mL in Patients with Inadequately Controlled Type 2 Diabetes on Oral Antidiabetic Drugs. Diabetes Obes Metab. 2019;21(2):439-443. https://doi.org/10.1111/dom.13535.
12. Blonde L., Aschner P., Bailey C., Ji L., Leiter LA., Matthaei S. Gaps and Barriers in the Control of Blood Glucose in People with Type 2 Diabetes. Diab Vasc Dis Res. 2017;14(3):172-183. https://doi.org/10.1177/1479164116679775.
13. Karam S.L., Dendy J., Polu S., Blonde L. Overview of Therapeutic Inertia in Diabetes: Prevalence, Causes, and Consequences. Diabetes Spectr. 2020;33(1):8-15. https://doi.org/10.2337/ds19-0029.
14. Khan H., Lasker S.S., Chowdhury T.A. Exploring Reasons for Very Poor Glycaemic Control in Patients with Type 2 Diabetes. Prim Care Diabetes. 2011;5(4):251-255. https//doi.org/10.1016/j.pcd.2011.07.001.
15. Mauricio D., Meneghini L., Seufert J., Liao L., Wang H., Tong L. et al. Glycaemic Control and Hypoglycaemia Burden in Patients with Type 2 Diabetes Initiating Basal Insulin in Europe and the USA. Diabetes Obes Metab. 2017;19(8):1155-1164. https://doi.org/10.1111/dom.12927.
16. Khunti K., Millar-Jones D. Clinical Inertia to Insulin Initiation and Intensification in the UK: A Focused Literature Review. Prim Care Diabetes. 2017;11(1):3-12. https//doi.org/10.1016/j.pcd.2016.09.003.
17. Lovre D., Fonseca V. Benefits of Timely Basal Insulin Control in Patients with Type 2 Diabetes. J Diabetes Complications. 2015;29(2):295-301. https//doi.org/10.1016/].jdiacomp.2014.11.018.
18. Khunti K., Wolden M.L., Thorsted B.L., Andersen M., Davies MJ. Clinical Inertia in People with Type 2 Diabetes: A Retrospective Cohort Study of More Than 80,000 People. Diabetes Care. 2013;36(11):3411-3417. https://doi.org/10.2337/dc13-0331.
19. Paul S.K., Klein K., Thorsted B.L., Wolden M.L., Khunti K. Delay in Treatment Intensification Increases the Risks of Cardiovascular Events in Patients with Type 2 Diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2015;14:100. https://doi.org/ 10.1186/s12933-015-0260-x.
20. Owens D.R., Matfin G., Monnier L. Basal Insulin Analogues in the Management of Diabetes Mellitus: What Progress Have We Made? Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(2):104-119. https://doi.org/10.1002/dmrr.2469.
21. Brown A., Guess N., Dornhorst A., Taheri S., Frost G. Insulin-Associated Weight Gain in Obese Type 2 Diabetes Mellitus Patients: What Can Be Done? Diabetes Obes Metab. 2017;19(12):1655-1668. https://doi.org/ 10.1111/dom.13009.
22. Zhou Z., Sun B., Huang S., Zhu C., Bian M. Glycemic Variability: Adverse Clinical Outcomes and How to Improve It? Cardiovasc Diabetol. 2020;19(1):102. https://doi.org/10.1186/s12933-020-01085-6.
23. Vora J., Heise T. Variability of Glucose-Lowering Effect as a Limiting Factor in Optimizing Basal Insulin Therapy: A Review. Diabetes Obes Metab. 2013;15(8):701-712. https://doi.org/10.1111/dom.12087.
24. Umpierrez G.E., Kovatchev B.P. Glycemic Variability: How to Measure and Its Clinical Implication for Type 2 Diabetes. Am J Med Sci. 2018;356(6):518-527. https//doi.org/10.1016/j.amjms.2018.09.010.
25. Tibaldi J.M. Evolution of Insulin Development: Focus on Key Parameters. AdvTher. 2012;29(7):590-619. https://doi.org/10.1007/s12325-012-0034-8.
26. Pettus J., Santos Cavaiola T., Tamborlane W.V., Edelman S. The Past, Present, and Future of Basal Insulins. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(6):478-496. https://doi.org/10.1002/dmrr.2763.
27. Dailey G., Lavernia F. A Review of the Safety and Efficacy Data for Insulin Glargine 300units/ml, a New Formulation of Insulin Glargine. Diabetes Obes Metab. 2015;17(12):1107-1114. https://doi.org/10.1111/dom.12531.
28. Sutton G., Minguet J., Ferrero C., Bramlage P. U300, A Novel Long-Acting Insulin Formulation. Expert Opin Biol Ther. 2014;14(12):1849-1860. https://doi.org/10.1517/14712598.2014.970633.
29. Riddle M.C., Bolli G.B., Ziemen M., Muehlen-Bartmer I., Bizet F., Home P.D. New Insulin Glargine 300 units/mL versus Glargine 100 units/mL in People with Type 2 Diabetes Using Basal and Mealtime Insulin: Glucose Control and Hypoglycemia in a 6-Month Randomized Controlled Trial (EDITION 1). Diabetes Care. 2014;37(10):2755-2762. https://doi.org/10.2337/dc14-0991.
30. Ghosh S., Ghosh R. Glarglne-300: An Updated Literature Review on Randomized Controlled Trials and Real-World Studies. World J Diabetes. 2020;11(4):100-114. https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i4.100.
31. Yki-Järvinen H., Bergenstal R.M., Bolli G.B., Ziemen M., Wardecki M., Muehlen-Bartmer I. et al. Glycaemic Control and Hypoglycaemia with New
Insulin Glargine 300 U/ml versus Insulin Glargine 100 U/ml in People with Type 2 Diabetes Using Basal Insulin and Oral Antihyperglycaemic Drugs: the EDITION 2 Randomized 12-Month Trial Including 6-Month Extension. Diabetes Obes Metab 2015;17(12):1142-1149. https://doi.org/10.1111/dom.12S32.
32. Bolli G.B., Riddle M.C., Bergenstal R.M., Ziemen M., Sestakauskas K., Goyeau H., Home P.D. New Insulin Glargine 300 U/ml Compared with Glargine 100 U/ml in Insulin-Naive People with Type 2 Diabetes on Oral Glucose-Lowering Drugs: A Randomized Controlled Trial (EDITION 3). Diabetes Obes Metab. 2015;17(4):386-394. https://doi.org/10.1111/dom.12438.
33. Ritzel R., Roussel R., Bolli G.B., Vinet L., Brulle-Wohlhueter C., Glezer S., Yki-Järvinen H. Patient-Level Meta-Analysis of the EDITION 1, 2 and 3 Studies: Glycaemic Control and Hypoglycaemia with New Insulin Glargine 300 U/ml versus glargine 100 U/ml in People with Type 2 Diabetes. Diabetes Obes Metab. 2015;17(9):859-867.https://doi.org/10.1111/dom.12485.
34. Rosenstock J., Cheng A., Ritzel R., Bosnyak Z., Devisme C., Cali A.M.G. et al. More Similarities Than Differences Testing Insulin Glargine 300 Units/mL versus Insulin Degludec 100 Units/mL in Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The Randomized Head-to-Head BRIGHT Trial. Diabetes Care. 2018;41(10):2147-2154. https://doi.org/10.2337/dc18-0559.
35. Kulozik F., Hasslacher C. Insulin Requirements in Patients with Diabetes and Declining Kidney Function: Differences between Insulin Analogues and Human Insulin? Ther Adv Endocrinol Metab. 2013;4(4):113-121. https://doi.org/10.1177/2042018813501188.
36. Haluzik M., Philis-Tsimikas A., Bosnyak Z., Muller-Wieland D., Lauand F., Melas-Melt L. et al. Differences in HbA1c-Lowering Effect and Hypoglycemia Risk between GLA-300 and IDeg According to Renal Function in the BRIGHT Trial. Diabetes. 2019;68(Suppl 1):146-OR. https://doi.org/10.2337/db19-146-OR.
37. Haluzik M., Cheng A., Müller-Wieland D., Westerbacka J., Bosnyak Z., Lauand F. et al. Differential Glycaemic Control with Basal Insulin Glargine 300 U/mL versus Degludec 100 U/mL According to Kidney Function
in Type 2 Diabetes: A Subanalysis from the BRIGHT Trial. Diabetes Obes Metab. 2020;22(8):1369-1377. https://doi.org/10.1111/dom.14043.
38. Freeman J. Management of Hypoglycemia in Older Adults with Type 2 Diabetes. Postgrad Med. 2019;131(4):241-250. https//doi.org/10.1080/00325481.2019.1578590.
39. Russell-Jones D., Dauchy A., Delgado E., Dimitriadis G., Frandsen H.A., Popescu L. et al. Take Control: A Randomized Trial Evaluating the Efficacy and Safety Of Self- versus Physician-Managed Titration of Insulin Glargine 300 U/mL in Patients with Uncontrolled Type 2 Diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019;21(7):1615-1624. https://doi.org/10.1111/dom.13697.
40. Almalki M.H., Alshahrani F. Options for Controlling Type 2 Diabetes during Ramadan. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;7:32. https://doi.org/10.3389/ fendo.2016.00032.
41. Hassanein M., Akif Buyukbese M., Malek R., Pilorget V., Naqvi M., Berthou B. et al. Real-World Safety and Effectiveness of Insulin Glargine 300 U/mL
in Participants with Type 2 Diabetes Who Fast during Ramadan:
The Observational ORION Study. Diabetes Res Clin Pract. 2020;166:108189.
https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108189.
Информация об авторах:
Бирюкова Елена Валерьевна, д.м.н., профессор кафедры эндокринологии и диабетологии, Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова; 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; [ena@obsudim.ru Шинкин Михаил Викторович, научный сотрудник отдела эндокринных и метаболических нарушений, врач эндокринолог отделения диагностики и общей терапии, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; jendis@ya.ru
Михеева Ольга Михайловна, д.м.н., профессор, заведующая отделением диагностики и общей терапии, Московский клинический научный центр имени А.С. Логинова; 111123, Россия, Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86; o[.miheeva@mknc.ru
Information about the authors:
Elena V. Biryukova, Dr. Sci. (Med.), Professor of the Department of Endocrinology and Diabetology, Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20, Bldg. 1, Delegatskaya St., Moscow, 127473, Russia; [ena@obsudim.ru
Mikhail V. Shinkin, Researcher, Department of Endocrine and Metabolic Disorders, Endocrinologist, Department of Diagnostics and General Therapy, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; jendis@ya.ru
Olga M. Mikheeva, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Diagnostics and General Therapy, Loginov Moscow Clinical Scientific Center; 86, Entuziastov Shosse, Moscow, 111123, Russia; o[.miheeva@mknc.ru
