CC BY
79
© КРЫЛОВ Ю.В., КРЫЛОВ Е.Ю., 2013
АНАЛИЗ ЗАДАЧ И ПОДХОДОВ К РАЦИОНАЛЬНОМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ СРЕДСТВ ДЛЯ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ
КРЫЛОВ Ю.В.*, КРЫЛОВ Е.Ю.**
УЗ ««Витебское областное клиническое патологоанатомическое бюро»,*
УО ««Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»**
Резюме. В практике патологоанатомической службы Республики Беларусь в последние годы (20092011 гг.) отмечается значительный рост количества иммуногистохимических исследований (на 39%). Анализ применения реактивов для иммуногистохимической диагностики рака молочной железы, недифференцированных новообразований, лимфопролиферативных заболеваний, нефробиопсий, показал необходимость разработки новых подходов к их рациональному использованию. Такими подходами могут быть: 1) разработка рекомендаций по рациональной закупке реактивов для иммуногистохимического исследования, основанных на анализе количества необходимых исследований в различных регионах Республики Беларусь; 2) определение перечня иммуногистохимических исследований, которые должны выполняться в областях и показаний для выполнения их в РНПЦ.
Ключевые слова: таргетная терапия, иммуногистохимическая диагностика, злокачественные опухоли, стоимость реактивов и таргетной терапии.
Abstract. In the practice of pathoanatomy service of the Republic of Belarus during the recent years (from 2009 to 2011) considerable growth in the number of immunohistochemical studies (by 39%) was observed. The analysis of the use of reagents for immunohistochemical diagnosis of breast cancer, undifferentiated tumors, lym-phoproliferative diseases, nephrobiopsies showed the need for the development of new approaches to their rational use. These approaches can be as follows: 1) the development of recommendations concerning rational purchase of reagents for immunohistochemical studies based on the analysis of the amount of required investigations in various regions of the Republic of Belarus; 2) the compilation of the list of immunohistochemical studies to be conducted in the regions as well as indications to perform them in the RSPC.
Key words: target therapy, immunohistochemical diagnosis, malignant tumors, ^st of reagents and target therapy.
Иммуногистохимия (ИГХ) имеет своей целью установление локализации антигенов в определенных компонентах тканей, типах клеток и кле-
Адрес для корреспонденции: 210023, г.Витебск, пр-т Фрунзе, 27, УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет», кафедра организации и экономики фармации с курсом ФПК и ПК. Моб. тел.: +375 (29) 714-51-50 - Крылов Егор Юрьевич.
точных структурах. Хотя иммуногистохимия появилась более 50 лет назад, особенно бурное развитие её наблюдается с начала 80-х годов с момента широкого внедрения моноклональных антител. Сегодня ИГХ со своим разнообразным арсеналом антител является незаменимой методикой во многих областях диагностики, в первую очередь для верификации опухолей человека [1]. Современное состояние иммуногисто-химической диагностики характеризуется
резким ростом числа антител, пригодных для использования на материале, фиксированном в формалине и залитом в парафин. Последним достижением в этой области является анализ с помощью иммуногистохимии множества функциональных молекул, в особенности факторов роста.
Возможность иммуногистохими-ческого обнаружения в ткани опухоли факторов роста в последующем привела к созданию лекарственных средств на основе моноклональных антител. Сенсацией в клинической онкологии стало высокоэффективное использование герцептина (трастузумаб) и моноклональных антител против HER2 рецептора (эпидермальный фактор роста) у пациентов раком молочной железы. Это открыло новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей - направленную биотерапию, которая позволяет прицельно уничтожать только опухолевые клетки (таргетная терапия от англ. target- мишень).
В настоящее время HER-2 при РМЖ разработаны и продолжают разрабатываться диагностикумы на основе моноклональных антител и лекарственные средства для таргетной терапии при ряде других злокачественных новообразований (лим-фомы, меланомы, гастроинтестинальные стромальные опухоли и т.д.). Расширяется спектр новообразований, при которых используются уже известные биомаркёры (например HER-2 при раке желудка). Вместе с тем, важно отметить, что большинство диагностикумов на основе моноклональных антител и лекарственных средств для таргетной терапии, используемых в Республике Беларусь, имеют импортное происхождение.
В доступной литературе мы не обнаружили данных об объёмах использования реактивов для иммуногистохимических исследований в Республике Беларусь.
Всё вышесказанное указывает на целесообразность изучения динамики потребления реактивов для иммуногисто-химической диагностики в Республике Беларусь с целью выработки подходов к их рациональному использованию.
Фармакоэкономика - это фармацевтическая наука, целью которой является экономическая оценка эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фармакотерапию, другие медицинские и фармацевтические услуги. Одним из предметов исследования фармакоэкономики является изучение экономических затрат на проведение фармакотерапии и диагностики. Определена взаимосвязь фармакоэкономики с другими фармацевтическими дисциплинами, её место и роль в системе здравоохранения [2, 3].
Целью настоящего исследования явился анализ задач и подходов к оценке эффективности использования иммуно-гистохимических реактивов в Республике Беларусь.
Методы
В работе использованы: материалы медико-санитарного совета патологоанатомов Республики Беларусь об использовании иммуногистохимических исследований в 2GG9-2G11 гг. (Минск, апрель 2G12 года); накладные на закупку реактивов для иммуногистохимических исследований Витебского областного патологоанатомического бюро (УЗ «ВОКПАБ»); накладные на закупку лекарственных средств для таргетной терапии Витебского областного клинического онкологического диспансера (УЗ «ВОКОД») и Гомельского областного клинического онкологического диспансера (УЗ «ГОКОД»).
Результаты и обсуждение
Данные о динамике иммуногистохи-мических исследований в Республике Беларусь в 2GG9-2G11 гг. представлены в таблице 1.
Анализ данных таблицы 1 показал, что за 2GG9-2G11 гг. в патологоанатомической практике Республики Беларусь отмечается значительный рост как количество выполненных иммуногистохимических исследований, так и числа пациентов, которым они выполнялись. Всего за изучае-
Таблица 1
Динамика выполнения иммуногистохимических исследований в Республике Беларусь в 2009-2011 гг.
. Г 2 п 8 И Я > к О и 2 |-о Гомельская обл. Гродненская обл. Витебская обл. Могилевская обл. Брестская обл. М |-1 О Ц и О ВСЕГО
1.Всего за 2009 г.
Кол-во случаев 2151 982 1047 454 668 246 400 104 43 6095
Кол-во исследований 7857 9185 5408 2225 1396 1020 1200 256 328 28875
2. Всего за 2010 г.
Кол-во случаев 2153 1728 1443 502 903 396 400 110 115 7750
Кол-во исследований 9631 9577 6612 1900 1754 1938 1200 275 620 33507
3. Всего за 2011 г.
Кол-во случаев 2601 2082 1285 616 854 516 400 108 3 8465
Кол-во исследований 11078 9931 6551 2138 1809 2322 1200 270 29 35328
В том числе:
3.1 определение гормонорецепторного статуса пациентов с раком молочной железы 1000 1203 668 486 512 430 400 - - 4699
3.2 иммунодиагностика лимфопролиферативных заболеваний (кол-во случаев) 344 500 158 63 89 86 - - - 1240
3.3 исследование биопсийного и операционного материала предстательной железы (кол-во случаев) 85 39 73 7 - - - - - 204
3.4 определение гистогенеза опухолей (кол-во случаев) 976 339 143 45 250 - - 108 2 1863
3.5 иммуногистохимическое исследование нефробиопсий (кол-во случаев) 130 - - 15 - - - - - 145
3.6 иммуногистохимия аутопсийного материала (кол-во случаев) 15 1 1 - 3 - - - 1 21
3.7 другие 51 - 242 - - - - - - 293
Примечание: * - Городское клиническое патологоанатомическое бюро (г. Минск), ** - Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. А.А. Александрова, *** - Минский городской онкологический диспансер, **** - Республиканский научнопрактический центр травматологии и ортопедии.
мый период было проведено 97 710 имму-ногистохимических исследований 22 310 пациентам. Среднее количество иммуно-гистохимических исследований на одного пациента было приблизительно одинаково (в 2009 г. - 4,7, 2010 г. - 4,3, 2011 г. - 4,2) и соответствовало количеству исследований на одного пациента при рутинной окраске гематоксилином - эозином по стране (4,5). В 2010 г. количество пациентов, которым было проведено иммуногистохимическое исследование опухоли, увеличилось по сравнению с 2009 г. на 27%, число исследований - на 16%. В 2011 г. по сравнению с 2010 г. - соответственно на 9% и 5%. По сравнению с 2009 г в 2011 г. общий рост составил по числу пациентов 39% по количеству исследований 22%.
Анализируя структуру проведенных исследований за 2011 г., можно заключить, что наибольшая их часть была выполнена для определения гормонорецепторного статуса пациентов раком молочной железы (определение рецепторов эстрогена и прогестерона и ЫЕЯ-2пеи) 4 699 пациентов из 8 465 (55,5%). Результаты этих исследований имеют важное практическое значение, так как на них основывается назначение высокоэффективной таргетной терапии герцептином.
Наибольшее количество пациентов получило результаты по определению гормональнорецепторного статуса при раке молочной железы в иммуногистохимиче-ских лабораториях Минского городского патологоанатомического бюро и РНПЦ «онкологии и Медицинской радиологии» соответственно 1000 и 1203. В областных патологоанатомических бюро, за исключением Минского, где нет иммуногисто-химической лаборатории, количество пациентов, которым были проведены эти исследования, колебалось от 668 в Гомеле до 400 в Бресте и, по-видимому, зависело в какой-то степени от финансирования на закупку реактивов.
Нами был проведен анализ результатов иммуногистохимического определения ЫЕЯ-2 в отделении онкоморфологии УЗ «ВОКПАБ» и таргетной терапии гер-
цептином в УЗ «ВОКОД» за 2011 год [4]. В этом году было проведено определение ЫЕЯ-2 177 пациенткам с инфильтрирующим раком молочной железы, из них в возрасте до 50 лет в 66 случаях, при этом резко выраженная реакция (+++) отмечена в 21 случае (31,8%). У женщин старше 50 лет оно проведено в 111 случаях, а резко выраженная реакция отмечена в 31 случае (27,9%), умеренно выраженная (++) соответственно в 24 и 28 случаях. Таким образом, количество пациентов, которым теоретически было показано лечение гер-цептином, в 2011 году составило 52 человека. В этом году лечение данным лекарственным средством было проведено в 16 случаях (11 до 50 лет и 5 старше). Одно в/в введение герцептина 440 мг стоит 2 225 долларов, введение лекарственного средства проводят либо 1 раз в неделю, либо раз в 3 недели в течение года. Таким образом, в 2011 году израсходовано 113 флаконов, отсюда стоимость лечения герцеп-тином одной пациентки составляет 15 739 долларов. Общая стоимость лечения по ВОКОД составила 250 585 долларов.
Для определения ЫЕЯ-2 используют герцептест ЫЕЯ-2 фирмы БАКО, цена 1 упаковки на 35 исследований составляет 3 119,13 евро по цене 2012 года, т.о. цена 1 определения составляет 89,12 евро. Цена 177 определений, проведенных в 2011 году, составила 15 773,89 евро. Диагностика, на основании которой было проведено лечение, стоила 1336,8 евро (89,12x15). Там, где лечение теоретически было показано (гиперэкспрессия), но в 2011 году не проводилось, диагностика обошлась в 3208,32 евро (52-16=36x89,12). Тем не менее, результаты определения ЫЕЯ-2 (гиперэкспрессия) в последующем при развитии прогрессирования являются основанием для назначения лечения герцептином, хотя их можно установить на архивном материале (блоки). Таким образом, анализ показал, что высокие затраты на таргет-ную терапию пациентов раком молочной железы герцептином оправдывают широкий скрининг ЫЕЯ-2, позволяющий четко определить контингент пациентов, под-
лежащих лечению, а минимизация затрат на иммуногистохимическую диагностику может быть проведена за счет исключения из скрининга ЫЕЯ-2 пациентов с явными противопоказаниями для назначения этого лекарственного средства.
Вторую по величине долю составили иммуногистохимические исследования гистогенеза опухолей 1863 пациентов (22,0%). Наибольшее количество пациентов, которым иммуногистохимически был определен гистогенез опухоли, были обследованы в Минском городском патологоанатомическом бюро - 976, РНПЦ онкологии и медицинской радиологии - 339 и в Витебском областном клиническом патологоанатомическом бюро - 250. В Могилевском и Брестском патологоанатомических бюро такие исследования не проводились, что, по-видимому, связано с недостаточным финансированием, хотя они необходимы для проведения дифференциального диагноза и, следовательно, для определения правильной лечебной тактики.
Гастроинтестинальные стромаль-ные опухоли (ГИСО) являются примером достаточно редких новообразований, диагностика которых невозможна без применения иммуногистохимического исследования (определение СВ 117), на основании которого назначается дорогостоящая, но высокоэффективная таргет-ная терапия иматинибом (Оііуєс). Нами был проведен анализ затрат на использование реактивов для иммуногистохимиче-ской диагностики этих опухолей (СВ 117) и лекарственного средства для таргетной терапии иматиниб (Оііуєс) в Витебской и Гомельской областях в 2010 - 2011 гг. [5] За изучаемый период определение СВ 117 было проведено в обеих областях у 36 пациентов и дало позитивные результаты в 25 наблюдениях (69,4% случаев). В то же время УЗ «ВОКПАБ» было закуплено антител к СВ117 на 600 определений, У «ГОКОД» - 400, что указывает на явную избыточность закупок. Гистологическое подозрение на ГИСО в Витебской области было отвергнуто в 6 случаях, что позволи-
ло сэкономить 53150,4 евро в год на таргетной терапии иматинибом (ОНуее).
Иммунодиагностика лимфопролиферативных заболеваний имеет важное практическое значение, так как для некоторых их них разработана таргетная терапия. Так, В-клеточная лимфома, которая иммуногистохимически диагностируется по экспрессии СД-20, успешно лечится лекарственным средством Мабтера (ритукси-маб). Иммуногистохимическая диагностика лимфопролиферативных заболеваний в Республике Беларусь в 2011 г. была проведена на 1240 пациентах (14,6%) от всех обследованных. Наибольшее количество пациентов (500) было иммунотипировано в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии, куда направляются на консультацию пациенты из различных регионов страны. В Гродненской, Витебской и Могилевской областях количество пациентов было приблизительно одинаковым - 63, 89 и 86 соответственно. В то же время в Гомельской области, регионе экологического неблагополучия - 158. В плане фармакоэкономики важно отметить, что утвержденные протоколы диагностики и лечения онкопациентов Республики Беларусь требуют подробного фенотипирования лимфопролиферативных заболеваний с использованием широкого спектра иммуногистохи-мических реактивов стоимость их весьма высока (табл. 2). К примеру, стоимость набора моноклональных антител к СД-3 для определения Т-лимфоцитов фирмы Бако составляет 817,8 евро. В 2011 г. Витебским патологоанатомическим бюро через фир-му-дистрибьютера «Тосилена» закуплены моноклональные антитела СД-3, сроком годности до октября 2012 г. Данный реактив был представлен в объёме 1 т1, предназначенный для последующего разведения 1:50 (1 т1 х50 т1). Для изготовления одного иммуногистохимического препарата необходимо 100 мкл (0,1 т1), таким образом, закупленный реактив может быть использован для выполнения 500 исследований, цена одного исследования составляет 1,64 евро. В то же время, как указывалось выше (табл. 1), в Витебской области в 2011
Таблица 2
Количество и стоимость реактивов для ИГХ исследований, закупленных ВОКПАБ в 2011 г.
Наименование Количество (дата закупки) Цена сумма за год Цена 1 упаковка (евро) Стоимость (евро)
Набор реагентов Hercep Test 1 (5.01.11) 1 (5.05.11) 1 (28.07.11) 1 (08.12.11) 10.102.999 12.900.327 21.066.842 70.686.850 2 970,6 14 853
п. у 5 114.757.018
Моноклональные мышиные антитела к чел. белку Estrogen Receptor 1 (5.05.11) 1 (16.11.11) 3.044.007 8.019.300 594 1188
п. у 2 11.063.307
Моноклональные мышиные антитела к чел. белку Progesterone Receptor 1 (5.05.11) 1 (16.11.11) 3.044.007 8.019.300 594 1188
п. у 2 11.063.307
Визуализирующая система EnVision (на 100 случаев) 1 (16.11.11) 55.331.835 4 648 4 648
Реактив, используемый для усиления сигнала от первичных мышиных антител 1 (5.05.11) 1.442.409 332 332
Моноклональные мышиные антитела СД 3 1 (28.07.11) 5 799 679 817,8 817,8
СД 10 1 (28.07.11) 8 119 386 1145 1145
СД 23 1 (28.07.11) 3 047 982 430 430
СД 79 Alpha 1 (28.07.11) 6 114 517 862,2 862,2
Моноклональные кроличьи антитела к чел.белку СуЫт Д1 1 (28.07.11) 8 586 799 1210,8 1210,8
ВEL-6 1 (28.07.11) 6 114520 862,2 862,2
Цитратный демаскирующий буфер рН 6.1 1 (8.12.11) 6 415 439 551 551
Трис /ЭДТА демаскирующий буфер рН 9(*10) 1 (8.12.11) 8 329 624 699,9 699,9
Итого: 20 247 192 250 15859,5 28929,9
году было фенотипировано 89 пациентов. Учитывая срок хранения лекарственного средства, даже при необходимости обследования в 2012 г. ста пациентов, следует признать, что порядка 300 исследований закуплено избыточно, стоимость которых примерно составляет 510,04 евро.
В то же время известно, что Т-клеточные лимфомы редки. Более половины случаев неходжскинских лимфом
составляют В-клеточные лимфомы, для которых характерна экспрессия СД-20. Совершенно очевидно, что в условиях недостаточного финансирования протоколы фенотипирования лимфопролиферативных заболеваний в Республике Беларусь в условиях областных патологоанатомических бюро невыполнимы и, кроме того, не целесообразны, так как количество пациентов относительно небольшое, а сроки хранения
реактивов ограничены. Отсюда одним из подходов к оптимизации проведения таких исследований в финансовом плане может быть определение частых разновидностей лимфом (В-клеточных) с использованием СД-20 в областях с последующим лечением лекарственным средством Мабтера, а СД-20 - отрицательные пациенты должны обследоваться в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии, где имеются условия для выполнения полного спектра иммуно-гистохимического фенотипирования, в том числе с применением молекулярно-биологических методов исследования с соответствующим перераспределением финансовых средств на закупку реактивов.
Для полной оценки морфологических изменений в почечном биоптате по рекомендациям ВОЗ требуется не только стандартное светооптическое, но также иммуногистохимическое, иммунофлюо-рисцентное и электронно-микроскопическое исследование. Так как верифицированная диагностика гломерулопатий и выбор последующего метода лечения с использованием тех или иных лекарственных средств невозможны без применения данного спектра морфологического исследования, такие исследования могут быть выполнены в лабораториях, оснащённых соответствующим оборудованием и реактивами, при наличии опытных морфологов, специализирующихся на не-фробиопсиях. В то же время количество нефробиопсий, поступающих на морфологические исследования, невелико. В 2011 г. в Витебске было исследовано 23 нефроби-опсии, в Гомеле 35, в Могилёве 28, в Гродно 20, в Бресте 26 и в Минске 275. Патология, выявляемая в нефробиоптатах, носит, как правило, хронический характер и не требует экстренных лечебных мероприятий. Отсюда очевидно, что материалы нефробиопсий из областных центров Республики Беларусь целесообразно направлять в специализированную лабораторию в г. Минск для проведения качественного морфологического исследования.
В новых протоколах «Алгоритмы диагностики и лечения пациентов злока-
чественными новообразованиями» (Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 258 от марта 2012 г.) в главе 8. Рак желудка (С 16) рекомендовано проводить иммуногистохимическую оценку экспрессии HER-2 и при наличии гиперэкспрессии лечение герцептином. В Витебской области в 2011 г. выявлено 430 случаев рака желудка, стоимость только реактивов для одного определения HER-2neu примерно 80 евро, отсюда стоимость проведения скрининга этого маркёра обойдётся в 34400 евро.
В относительно немногочисленных исследованиях экспрессии Нег2 при РЖ, в зависимости от гистологического типа опухоли, показано, что его экспрессия чаще встречается при кишечном типе РЖ, по сравнению с диффузным типом РЖ (M. Tanner 21% и 2% [6], C. Gravalos 16% и 7% [7], F. Lordick 34% и 6% [8], А.Ю. Крылов 20% и 0% [9]). По данным P. Lauren, кишечный тип рака желудка составляет 53% случаев, диффузный - 33% и атипичный и недифференцированный 14% [10]. Исключение из скрининга диффузного рака желудка, при котором экспрессия HER-2 практически не встречается, на примере Витебской области (430 случаев х 0,33 х 80 евро) позволит сэкономить 11352 евро.
Заключение
В практике патологоанатомической службы в Республике Беларусь в последние годы (2009-2011 гг.) отмечается значительный рост количества иммуногистохи-мических исследований злокачественных новообразований различных локализаций. По сравнению с 2009 г. в 2011 г. общий рост по числу пациентов составил 39%, по количеству исследований - 22%. При этом использовались в основном импортные дорогостоящие реактивы. Во всех патологоанатомических бюро Республики Беларусь наиболее востребованы были иммуногистохимические исследования по определению гормонорецепторного статуса при раке молочной железы и по установлению гистогенеза опухоли.
Проведенный анализ показал, что высокие затраты на таргетную терапию пациентов раком молочной железы гер-цептином оправдывают широкий скрининг ЫЕЯ-2, позволяющий четко определить контингент пациентов, подлежащих лечению, а минимизация затрат на им-муногистохимическую диагностику может быть проведена за счет исключения из скрининга ЫЕЯ-2 пациентов с явными противопоказаниями для назначения этого лекарственного стредства.
Одним из подходов к оптимальному использованию реактивов для определения ЫЕЯ-2 при скрининге рака желудка является исключение из него опухолей диффузного типа, при которых, по данным литературы, он практически не экспрессируется.
Изучение использования реактивов для иммуногистохимической диагностики при недифференцированных новообразованиях, лимфопролиферативных заболеваниях, нефробиопсиях показал необходимость разработки новых подходов к их рациональному использованию. Такими подходами могут быть: 1) разработка рекомендаций по рациональной закупке реактивов для иммуногистохимическо-го исследования, основанных на анализе количества необходимых исследований в различных регионах Республики Беларусь; 2) определение перечня иммуногистохими-ческих исследований, который должен выполняться в областях, и показаний для выполнения их в РНПЦ.
Литература
1. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / под ред. С.В. Петрова и Н. Т. Райхлина. - 2-е изд., доп. и пере-
раб. - Казань, 2000. - С. 288.
2. Kurz, X. Introduction to the theory of pharmacoeconomics / X. Kurz, A. Dresse // Revue Medicale de Liege. - 1998. - № 5. Supl. 53. - P. 230-235.
3. Затська, О.М. Фармакоэкономша: теорія i практтка / О.М. Залкька // Фармацевт. журн. -2000. - №2. - С. 10-16.
4. Результаты иммуногистохимического определения HER-2 и фармакоэкономический анализ диагностики и таргетной терапии герцептином при раке молочной железы по данным УЗ «ВО-КОД» и УЗ «ВОКПАБ» за 2008-2011гг. / Ю.В. Крылов [и др.] // Актуальные вопросы онкологии. Материалы респ. науч. -практич. конференции с международным участием: / под ред. Луда Н. Г. - Витебск, 2012. - С. 113-115.
5. Крылов, А.Ю. Фармакоэкономический анализ рациональности использования реактивов для диагностики и лекарственных препаратов для таргетной терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей / А.Ю. Крылов [и др.] // Проблемы здоровья и экологии. - 2013. - №1 (35) - С. 92-95.
6. Amplification of HER2 in gastric carcinoma: association with topoisomerase lla gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab / M. Tanner [et al.] // Ann Oncol. - 2005. - Vol. 16. - P. 273-278.
7. Gravalos, C. Correlation between HER2/ neu overexpression/amplification and clinicopathological parameters in advanced gastric cancer patients: a prospective study 2007 / C. Gravalos // Gastrointestinal Cancers Symposium. - Vol. 130. - Р. 36.
8. HER2-positive advanced gastric cancer: similar HER2-positivity levels to breast cancer / F. Lordick [et al.] // Eur, J, Cancer. - 2007. - Vol. 5, № 4. - P. 271.
9. Крылов А.Ю. Иммуногистохимический анализ синхронного первично-множественного рака желудка / А.Ю. Крылов // Вестн. ВГМУ. - 2011. - Т.10, №1. - С. 112-116.
10. Lauren, P. The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and socalled intestinal types carcinoma / P. Lauren // Acta Path. Microbiol. Scand. - 1965. - Vol. 64, № 1. - P. 31-49.
Поступила 29.04.2013 г. Принята в печать 07.06.2013 г.
Сведения об авторах:
Крылов Ю.В. - Витебское областное клиническое патологоанатомическое бюро,
Крылов Е.Ю. - аспирант кафедры организации и экономики фармации с курсом ФПК и ПК УО «ВГМУ».
