АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОК СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ТЕЛА МАТКИ С УЧЕТОМ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ В РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ ЗА ПОСЛЕДНИЕ 20 ЛЕТ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 618.14-006.6

АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОК СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ТЕЛА МАТКИ С УЧЕТОМ МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЫ В РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ ЗА ПОСЛЕДНИЕ 20 ЛЕТ

Е. В. Вереникина, Н. В. Коваленко, Д. В. Бурцев, О. Н. Гладких, Е. В. Домашенко, А. А. Демидова

Аннотация. В статье дана характеристика морфологической структуры злокачественных эпителиальных опухолей тела матки в Ростовской области за два десятилетия (2000-2019 гг.) у 5148 пациенток путем анализа регионального государственного ракового регистра и установлены особенности выживаемости пациенток в зависимости от морфотипа опухолей и степени дифференцировки. Структура рака тела матки отличалась морфологической гетерогенностью и преимущественно была представлена эндометриальной карциномой (93,9%). Редкие формы рака тела матки гистологически идентифицированы у 312 женщин (6,1%) и представлены се-

розным (3,8%), светлоклеточным (1,3%), муцинозным (0,06%), недифференцированным раком (0,06%), вариантом с плоскоклеточной метаплазией (0,5%). Обнаружен факт сравнительно высокой частоты умеренной дифференцировки раковых клеток при редких формах рака тела матки (64,7%), что привело к разработке прогностической модели с учетом данных предикторов и их комбинаций.

Ключевые слова: рак тела матки, регистр онкологических больных, неэндометриальная карцинома, прогноз летального исхода.

THE ANALYSIS OF SURVIVAL OF PATIENTS WITH MALIGNANT EPITHELIAL TUMORS OF THE UTERINE BODY TAKING INTO ACCOUNT THE MORPHOLOGICAL STRUCTURE IN THE ROSTOV

REGION IN THE LAST 20 YEARS

E. V. Verenikina, N. V. Kovalenko, D. V. Burtsev, O. N. Gladkikh, E. V. Domashenko, А. А. Demidova

Annotation. The article describes morphological structure of malignant epithelial tumors of the uterine body in the Rostov region for two decades (2000-2019) in 5148 patients by analyzing the regional state cancer registry and establishes the features of patient survival depending on the morphotype of tumors and the degree of differentiation. The structure of uterine body cancer was characterized by morphological heterogeneity and was mainly represented by endometrial carcinoma (93,9%). Rare forms of

uterine cancer were histologically identified in 312 women (6,1%) and were represented by serous (3,8%), clear cell (1,3%), mucinous (0,06%), undifferentiated cancer (0,06%), a variant with squamous metaplasia (0,5%). The fact of relatively high frequency of moderate differentiation of cancer cells in rare forms of cancer of the uterine body (64,7%) was revealed, which led to the development of a prognostic model taking into account these predictors and their combinations.

Keywords: uterine body cancer, cancer patient registry, non-endometrial carcinoma, mortality prognosis.

В России за последние годы рак тела матки прочно занял вторую позицию по распространенности в структуре онкологических заболеваний репродуктивной системы женщин, оттеснив рак шейки матки [1]. У женщин в Ростовской области среди всех злокачественных новообразований первое место по частоте занимает рак молочной железы (8,5%), второе — злокачественные новообразования кожи (2,97%) и третье место — рак тела матки (2,6%). Учитывая несовершенство и труднодоступность скрининга рака тела матки по сравнению с опухолями визуализируемой локализации (шейки матки и молочных желез), по мнению В. Е. Радзинского (2020), в отношении больных раком эндометрия «врач вынужден балансировать между гиподиагностикой и избыточными вмешательствами, каждый раз принимая сложное решение о разумности и целесообразности своих назначений» [2]. Данное обстоятельство требует усилий по модификации скрининга, своевременной диагностике онкологических заболеваний и их лечения, успешность которого объективизируется путем построения вертикально интегрированной медицинской информационной системы по учету распространенности онкологических заболеваний, их структуры, стадий и выживаемости больных [1]. В регионе

посредством государственного ракового регистра Ростовской области на базе программы «Канцер-регистр» создан механизм взаимодействия медицинских организаций на основе регионального сегмента Единой государственной информационной системы здравоохранения. Функционирование ракового регистра в сетевом корпоративном варианте открывает перспективы анализа региональных особенностей заболеваемости, смертности, распространенности заболеваний и понимания эпидемиологических особенностей, сопряженных с неблагоприятным течением заболевания.

В сегменте регистра по раку тела матки учитываются возраст больных при постановке на учет, морфологический тип опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток и дата летального исхода больного. Степень диф-ференцировки опухолевых клеток и морфологический тип карцином являются ведущими неблагоприятными прогностическими факторами в отношении выживаемости больных. В разработанной в 2019 году классификации молекулярно-генетических типов рака эндометрия, представленной в Атласе ракового генома, наряду с мутациями генов и дефектами сигнальных путей в качестве системообразующих факторов присутствуют гистологический тип

опухоли и степень дифференцировки, что подчеркивает их высокую классификационную значимость [3, 4].

Целью нашего исследования явилось охарактеризовать морфологическую структуру злокачественных эпителиальных опухолей тела матки в Ростовской области за два десятилетия (2000-2019 гг.) и установить особенности выживаемости пациенток в зависимости от морфотипа опухолей и степени дифференцировки с построением итоговой модели стратификации риска летального исхода.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе за период 2000-2019 гг. проанализированы сведения о 5148 пациентках с диагнозом «рак тела матки» (С54 по МКБ-10), проживающих в Ростовской области. С помощью частотного анализа была выявлена структура морфологических типов злокачественных эпителиальных опухолей тела матки, определена частота градаций степени дифференцировки опухоли. При этом была использована Международная гистологическая классификация рака тела матки (Классификация ВОЗ, 4-е изд., 2013 г.). Неэндометриоидные карциномы тела матки, включающие серозно-папиллярный, светлоклеточный, муцинозный, плоскоклеточный, смешанный и недифференцированный рак, объединяли в редкие формы рака тела матки.

Для анализа выживаемости по 2818 пациенткам из 5148 больных в территориальном фонде ОМС были получены точные сведения о дате смерти либо к концу 2019 года подтвержден статус «жива» по факту активного использования действующего страхового полиса в системе ОМС. В отношении оставшейся доли больных по указанным персональным данным активности в системе ОМС обнаружено не было.

Статистический анализ эпидемиологических данных проводили на кафедре медицинской и биологической физики ФГБОУ ВО «РостГМУ» МЗ РФ. Выживаемость больных раком тела матки анализировали по методу составления таблиц времен жизни и методике множитель-

ных оценок Каплана — Мейера. Различие кумулятивной выживаемости в зависимости от морфотипа опухоли либо степени дифференцировки оценивали с помощью непараметрического логарифмического рангового критерия. Регрессионный анализ Кокса позволял охарактеризовать силу влияния факторов на выживаемость. С помощью метода логистической регрессии была построена прогностическая модель летального исхода и рассчитаны величины риска при различных комбинациях входных параметров. Для статистического анализа данных использована программа STATISTICA 12.0 (StatSoft, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты анализа структуры гистологических типов рака тела матки у 5148 пациенток, проживающих в Ростовской области, принятых на учет в специализированные онкологические учреждения, представлены в таблице 1.

Структура рака тела матки отличалась морфологической гетерогенностью и преимущественно была представлена эндометриальной карциномой (93,9%). Среди 4836 случаев эндометриоидной формы заболевания аденокарцинома в железистом полипе по результатам морфологического исследования была установлена у 87 пациенток (1,8%). Редкие формы рака тела матки гистологически идентифицированы у 312 женщин (6,1%) и представлены серозным (3,8%), светлоклеточным (1,3%), муци-нозным (0,06%), недифференцированным раком (0,06%), вариантом с плоскоклеточной метаплазией (0,5%).

Возраст пациенток при постановке на учет составил в среднем 59,6±0,14 года, медиана соответствовала 60 годам, а диапазон между нижним (25%) и верхним (75%) квартилем соответствовал 53-66 годам. Средний возраст больных по годам наблюдения с 2000 по 2019 гг. не изменялся и оставался стабильным, коэффициент вариации возраста имел низкое значение — 16,5%. В подгруппе пациенток с эндометриальной карциномой средний возраст был 59,4±0,14 года, а с редкими формами рака тела матки имел близкое значение — 62,0±0,59 года.

Таблица 1

Структура гистологических типов злокачественных эпителиальных опухолей тела матки у больных, зарегистрированных в государственном раковом регистре Ростовской области, за 2000-2019 гг.

Гистологический тип

Эндометриальная аденокарцинома

Морфологический код

8380/3

Абс. число

4836

93,9

Серозный рак

8441/3

196

3,8

Светлоклеточный рак

8310/3

69

1,3

Смешанная аденокарцинома

8323/3

17

0,3

Вариант злокачественной эпителиальной опухоли с плоскоклеточной метаплазией, в т.ч.:

- без ороговения

- с ороговением

8570/3

23 15 8

0,5 0,3 0,2

Муцинозный рак

8480/3

3

0,06

Недифференцированный рак

8020/3

0,06

Мелкоклеточный нейроэндокрин-ный рак

8041/3

0,02

Всего

5148

100

3

1

ОНКОЛОГИЯ • ГИНЕКОЛОГИЯ

8ДЯ1НЫЩ

ЖРАЧ

На гистограмме распределения больных раком тела матки в зависимости от возраста модальных классов было два: от 50 до 60 лет (п=1845; 35,8%) и от 60 до 70 лет (п=1786; 34,7%) (рис. 1).

Возраст,

Рис. 1. Распределение числа пациенток с раком тела матки по возрасту постановки на онкологический учет после впервые поставленного диагноза.

Среди пациенток высокодифференцированная карцинома (¿1) была выявлена у 774 (15%), умеренно-дифференцированная (¿2) — у 3604 (70%) и низкодифференци-рованная (¿3) аденокарцинома эндометрия — у 770 (15%) женщин.

Распределение пациенток в зависимости от двух факторов — морфотипа опухоли и степени ее дифференци-ровки — представлено в таблице 2.

Среди больных двух подгрупп в зависимости от гистологического типа опухоли чаще всего наблюдалась умеренная дифференцировка раковых клеток. Однако при редких формах рака тела матки по сравнению с эндометриаль-ными аденокарциномами высокодифференцированные опухоли встречались реже (5,5% против 15,7%, р<0,001), а низкодифференцированные — чаще (29,8% против 14%, р<0,001). При редких формах рака тела матки высокая частота низкодифференцированной градации ¿3 является известным фактом [3]. Но в классификации молекулярно-генетических типов рака эндометрия при ранжировании риска неблагоприятного исхода заболевания рассматривается только сочетание неэндометриальной опухоли и градации ¿3 [3]. Между тем, эти два признака, как показало

наше наблюдение, предусматривают и другие комбинации. Так, преимущественно в регионе встречалась умеренная дифференцировка опухоли у больных с неэндометриаль-ной аденокарциномой (64,7%). Для эндометриального рака с учетом степени дифференцировки опухоли дополнительные сигнальные пути, молекулярно-генетические факторы (дефекты в домене генов, ассоциации с генетическими мутациями, микросателлитная нестабильность) позволяют уточнить риск летального исхода [6, 7, 8], а для неэндоме-триального рака такие возможности отсутствуют [8, 9, 10].

В связи с вышеуказанным, на следующем этапе анализа была изучена выживаемость больных раком тела матки с учетом степени дифференцировки и гистологического типа. При анализе выживаемости среди 2818 пациенток высокодифференцированная карцинома (¿1) была выявлена у 459 женщин (16,3%), умеренно-дифференцированная (¿2) — у 1975 (70,1%), низкодифференцированная (¿3) аденокарцинома эндометрия — у 384 больных (13,6%). Эндометриальная аденокарцинома была идентифицирована у 2678 пациенток (95%) и редкие эндометриальные формы — у 140 больных (5%). Средний возраст пациенток составлял 59,2±0,18 года.

Среди 2818 больных раком тела матки число летальных исходов составило 570 случаев (20,2%). Наивысшее число летальных исходов наблюдалось при редких формах рака тела матки и низкодифференцированной степени опухоли (45,2%) (табл. 3).

При использовании метода Каплана — Мейера в динамике на протяжении 20 лет наблюдения по изменению кумулятивной доли выживших характеризовали функцию выживания. Кумулятивная доля отражала количество объектов в последовательные интервалы наблюдения при постоянном изменении числа выживших. График оценки функции выживаемости представлял собой убывающую ступенчатую линию, где каждая ступень отражала вероятность того, что пациенты переживут определенный период времени с учетом того, что к началу анализируемого отрезка они были живы (вероятность смерти в заданном интервале). То есть график представлял динамику условной вероятности (событие произойдет, если оно не произошло ранее, при этом учитывается продолжительность предшествующего интервала).

На рисунке 2 представлены кривые общей кумулятивной выживаемости больных раком тела матки в зависимости от степени дифференцировки опухолевых клеток. Кумулятивная доля выживших за 20 лет наблюдения снижалась: при ¿1 — со 100% до 76,9%, при ¿2 — со 100%

Таблица 2

Распределение больных раком тела матки в зависимости от гистологического типа опухоли и ее степени дифференцировки

Морфотип Степень дифференцировки рмн

¿1 ¿2 ¿3

Абс. % Абс. % Абс. %

Эндометриальная аденокарцинома 757 15,7 3402 70,3 677 14,0 рмн<0,001

Редкие эндометриальные формы 17 5,5 202 64,7 93 29,8

р* р*<0,001 р*=0,04 р*<0,001

Примечание: рмн — различие частоты ¿1-63 в двух подгруппах по морфотипу, р* — различие частоты степени дифференцировки среди подгрупп с разным морфотипом при определенной степени дифференцировки (по критерию Пирсона с поправкой Мантеля — Хензеля).

Таблица 3

Распределение больных раком тела матки в зависимости от гистологического типа опухоли,

степени дифференцировки и летального исхода

Степень дифференцировки

Исход G1 G2 G3 рмн

Абс. % Абс. % Абс. %

Эндометриальная аденокарцинома

Живы (n=2160) 409 18,9 1525 70,6 226 10,5 рмн<0,001

Летальный исход (n=518) 37 7,1 365 70,5 116 22,4

Редкие эндометриальные формы

Живы (n=88) 8 9,1 57 64,8 23 26,1 рмн<0,001

Летальный исход (n=52) 5 9,6 28 53,8 19 36,6

1,0

Э 0,9 о ' 3

5£

0,8

0,7

|о,6 2

0,5

0,4

5

Примечание: рмн — различие доли живых и умерших пациенток в подгруппах с различной G (по множественному критерию Пирсона с поправкой Мантеля — Хензеля).

до 53%, при G3 — со 100% до 47,8%. Различия общей выживаемости в трех подгруппах были статистически значимыми (p<0,001). Медиана дожития была достигнута только при G3 и составляла 12,7 лет.

При редких формах рака тела матки кривая общей выживаемости по мере наблюдения снижалась с большим градиентом по сравнению с аналогичным показателем у женщин с эндометриальной карциномой (p<0,001) (рис. 3).

По результатам регрессионного анализа Кокса отношение шансов летального исхода у больных с редкими формами рака тела матки по сравнению с эндометриаль-ной карциномой повышалось в 3 раза (exp(B)=3,4; Wald 5,7; p=0,001), а при градации G3 по сравнению с G2 — в 10,7 раз (exp(B)=10,7; Wald 11,9; p<0,0001).

Для всей популяционной группы женщин с раком тела матки переломным моментом времени для повышения риска летального исхода согласно экспоненциальной модели был период 15,1 года. После достижения этого момента времени риск развития летального исхода резко возрастал (рис. 4).

С помощью метода логистической регрессии нами была создана модель, позволяющая рассчитать риск летального исхода через 10 лет после постановки больной

о Летальный исход + Больной жив

Gl О-. *

■л * <!> G2

G3

ю

15

Года

Рис. 2. Общая кумулятивная выживаемость (Каплан - Мейер) больных раком тела матки с учетом степени дифференцировки опухолевых клеток 01-03 по результатам ракового регистра Ростовской области за 2000-2019 гг. (р<0,001).

Рис. 3. Общая кумулятивная выживаемость (Каплан - Мейер) больных раком тела матки с учетом гистологического типа опухоли по результатам ракового регистра Ростовской области за 2000-2019 гг.

Ш№5 (80) 2021

Рис. 4. Экспоненциальная модель риска летального исхода у больных раком тела матки по результатам анализа ракового регистра Ростовской области за 2000-2019 гг.

раком тела матки на онкологический учет с учетом мор-фотипа и степени дифференцировки опухоли. Модель логистической регрессии имела общее математическое выражение:

P=exp(z)/(1+exp(z)), где по результатам анализа популяционных данных рассчитывали коэффициенты функции Z. Установлено, что

Z=0,73xX1+0,79хХ2-3,03, где Х1 — ранжирование наличия (1) или отсутствия (0) редкой формы рака тела матки, Х2 — степень дифференцировки опухолевых клеток (1, 2, 3).

С помощью полученной формулы была рассчитана вероятность развития летального исхода у больных при различных комбинациях предикторов. Значения риска представлены в таблице 4.

Таблица 4

Вероятность развития летального исхода через 10 лет после постановки больной раком тела матки на онкологический учет с учетом морфотипа и степени дифференцировки

Морфотип Степень дифференцировки

G1 G2 G3

Эндометриальная аденокарцинома 0,10 0,19 0,34

Редкая форма рака тела матки 0,18 0,33 0,52

При эндометриальной аденокарциноме риск летального исхода в течение 10 лет от начала специализированного лечения при изменении градации от ¿1 до ¿3 повышался с 0,1 до 0,34, а при редких формах рака — с 0,18 до 0,52. То есть, при эндометриальной аденокарциноме

и низкодифференцированном раке G3 через 10 лет умирает каждая третья больная, а при редкой форме рака и той же дифференцировке — каждая вторая.

Таким образом, при редких формах рака тела матки при высокой и умеренной дифференцировке опухолевых клеток риск летального исхода имел отличительные, но не крайне высокие величины. Между тем, редкие формы рака тела матки априори связывают с высоким риском летального исхода. Однако высокие величины риска наблюдаются только при сочетании с G3. Зона «слепого пятна» при комбинации неэндометриоидной карциномы тела матки с G1 или G2 требует подключения дальнейших молекулярно-генетических исследований для выявления сигнальных путей, ассоциированных с прогрессированием изучаемого заболевания. Реализация научных исследований такого направления возможна за счет подключения лабораторно-диагностической службы областных консультативно-диагностических центров и национальных медицинских исследовательских центров онкологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Детализирована зависимость выживаемости больных раком тела матки на популяционном уровне (Ростовская область) за 2000-2019 гг. от гистологического строения карциномы, степени дифференцировки опухоли. Обнаружен факт сравнительно высокой частоты умеренной дифференцировки раковых клеток при редких формах рака тела матки (64,7%), что привело к разработке прогностической модели с учетом данных предикторов и их комбинаций. Дальнейшее совершенствование системы прогноза неблагоприятных исходов болезни видится в разработке молекулярно-генетической классификации со стратификацией риска смерти больных с неэндометриальными карциномами и умеренной диф-ференцировкой опухолевых клеток G2.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2020. 239 с.

2. Радзинский В. Е. «Дорожная карта» онконастороженности // StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2020. № 6 (73) 12. С. 7-11.

3. Association between differential gene expression and body mass index among endometrial cancers from. The Cancer Genome Atlas Project // Gynecol. Oncol. 2016 August. №2 (142). Р. 317-322. DOI: 10.1016/j.ygyno.2016.06.006.

4. High-Grade Endometrial Cancer-Behaviour and Outcomes at a Tertiary Cancer Centre / P. Lakhwani, P. Agarwal, A. Goel, N. Nayar, P. Pande, K. Kumar // Indian J. Surg. Oncol. 2019 Dec. №10 (4). Р. 662-667. DOI: 10.1007/s13193-019-00970-1.

5. Evaluation of HER2/neu Expression in High-Grade Endometrial Carcinoma and Its Clinicopathological Correlation / S. Sarmadi, N. Izadi-Mood, N. Mansourzadeh, D. Motevalli // Iran J. Pathol. 2019. №14 (4). P. 322-328. DOI: 10.30699/ijp.2019.90831.1867.

6. Вторушин С. В., Малых Р. Д. Современные предпосылки для молекулярно-генетической классификации рака эндометрия // Архив патологии. 2017. №3. С. 57-62. DOI: 10.17116/patol201779357-62.

7. Изменение экспрессии эстроген-регуляторных генов при малигнизации тканей тела матки / О. И. Кит, Д. И. Водолажский, Д. С. Кути-лин, Т. И. Моисеенко, И. С. Никитин, Е. М. Франциянц // Кубанский научный медицинский вестник. 2016. №2 (157). С. 84-89.

8. McDonald M. E., Bender D. P. Endometrial cancer: obesity, genetics and targeted agents // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2019. 46 (1). P. 89-105. DOI: 10.1016/ j.ogc.2018.09.006.

9. Практические рекомендации по лечению рака тела матки и сарком матки / В. М. Нечушкина, Н. В. Деньгина, Л. А. Коломиец, О. А. Кра-вец, К. Ю. Морхов, Е. Г. Новикова, А. С. Тюляндина, Е. А. Ульрих, А. А. Феденко, С. В. Хохлова // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации. RUSSCO. 2018. №3s2 (8). С. 190-203.

10. Мезонефроидный (светлоклеточный) рак тела матки / Е. А. Ульрих, Д. И. Халимбекова, Д. Е. Мацко, А. Ф. Урманчеева, В. М. Мера-бишвили // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. №5 (LXI). С. 85-91.

АВТОРСКАЯ СПРАВКА

Вереникина Екатерина Владимировна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогинекологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону; е-mail: onko-sekretar@mail.ru.

Коваленко Надежда Витальевна - кандидат медицинских наук, главный врач ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер», г. Волгоград; e-mail: vokod@volganet.ru.

Бурцев Дмитрий Владимирович - доктор медицинских наук, доцент, главный врач ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», г. Ростов-на-Дону; e-mail: omldc@omldc-rnd.ru.

Гладких Олег Николаевич - хирург-онколог ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», г. Ростов-на-Дону; e-mail: omldc@omldc-rnd.ru.

Домашенко Елена Владимировна - кандидат медицинских наук, врач-гинеколог ГАУ РО «Областной консультативно-диагностический центр», г. Ростов-на-Дону; e-mail: omldc@omldc-rnd.ru.

Демидова Александра Александровна - кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой медицинской и биологической физики ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Ростов-на-Дону; e-mail: alald@inbox.ru.