CC BY
0
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Анализ уровня иитокинов в зависимости от течения
1 Ташкентская медицинская академия, 100109, г. Ташкент, Республика Узбекистан
2 Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 125212, г. Москва, Российская Федерация
3 Московский филиал, Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет "Реавиз"», 107564, г. Москва, Российская Федерация
4 Республиканская детская инфекционная больница Республики Кара-калпакстан, 230100, г. Нукус, Республика Узбекистан
5 Институт иммунологии и геномики человека Академии наук Республики Узбекистан, 100060, г. Ташкент, Республика Узбекистан
Ахмедова М.Д.1, Руженцова Т.А.2, 3, Жанибеков Ж.Ж.4, Исмаилова А.А.5, Максудова М.Х.1, Анваров Ж.А.1
Резюме
Цель исследования - оценка показателей интерлейкина-6 (ИЛ-6) и фактора некроза опухоли а (ФНОа) для прогноза течения COVID-19.
Материал и методы. В 2022 г. в стационаре г. Нукус (Республика Узбекистан) проведено одноцент-ровое клиническое исследование, в которое методом сплошного отбора включены 45 пациентов обоего пола в возрасте от 41 года до 83 лет с лабораторно подтвержденным COVID-19.
Сформированы 2 группы: со среднетяжелым (1-я группа, п=25) и тяжелым (2-я группа, п=20) течением болезни. Проведен анализ клинической картины и данных лабораторных исследований, включая оценку показателей провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ФНОа.
Результаты и обсуждение. Средний показатель (М±т) ИЛ-6 у пациентов при среднетяжелом течении COVID-19 составил 10,4±1,76 пг/мл (при референсных значениях до 7 пг/мл), в группе с тяжелым течением - 39,9±5,39 пг/мл (р<0,05). Средние показатели ФНОа также достоверно различались: в 1-й группе -8,9±0,76 пг/мл (при референсных значениях до 8,1 пг/мл), а во 2-й - 17,3±1,63 пг/мл (р<0,05).
У госпитализированных пациентов с COVID-19 среднетяжелой и тяжелой форм при распространении варианта омикрон в 62% случаев выявлены повышенные значения ИЛ-6 и ФНОа, в 13% отмечено изолированное повышение ФНОа, также в 13% - изолированное повышение ИЛ-6.
Заключение. Тяжелое течение COVID-19 сопровождается достоверно более высокими значениями ИЛ-6 и ФНОа. Для определения тактики терапии и прогноза течения инфекционного процесса COVID-19 рекомендуется учитывать значение показателей ИЛ-6 и ФНОа.
Ключевые слова:
SARS-CoV-2; интерлейкин 6; омикрон; фактор некроза опухоли а; «цитокиновый шторм»
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Ахмедова М.Д.; подбор пациентов в исследование и оценка результатов -Жанибеков Ж.Ж.; формирование групп и анализ лабораторных данных - Максудова М.Х.; лабораторная диагностика и написание текста - Исмаилова А.А.; оценка репрезентативности и статистическая обработка результатов - Анваров Ж.А.; интерпретация данных и редактирование - Руженцова Т.А.
Для цитирования: Ахмедова М.Д., Руженцова Т.А., Жанибеков Ж.Ж., Исмаилова А.А., Максудова М.Х., Анваров Ж.А. Анализ уровня цитокинов в зависимости от течения COVID-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2024. Т. 13, № 1. С. 15-19. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-1-15-19 Статья поступила в редакцию 22.04.2023. Принята в печать 29.12.2023.
Analysis of cytokine levels depending on the course of COVID-19
Akhmedova M.J.1, Ruzhentsova T.A.23, 1 Tashkent Medical Academy, 100109, Tashkent, Republi Janibekov J.J.4, Ismailova A.A.5, of Uzbekistan
Maksudova М.Kh.1, Anvarov J.A.1 2 Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbio
Logy, 126212, Moscow, Russian Federation
3 Moscow branch of the Medical University "Reaviz", 107564 Moscow, Russian Federation
4 Republican Children's Infectious Diseases Hospital of the Republi of Karakalpakstan, 230100, Nukus, Republic of Uzbekistan
5 Institute of Human Immunology and Genomics of the Academ; of Sciences of the Republic of Uzbekistan, 100060, Tashkenl Republic of Uzbekistan
Abstract
The aim - to evaluate the indicators of inteleikin-6 and tumor necrosis factor alpha for the prognosis of COVID-19.
Material and methods. A single-center clinical trial was conducted at the hospital in Nukus (Republic of Uzbekistan) in 2022. 45 patients of both sexes aged 41 to 83 years with laboratory-confirmed COVID-19 were included by a continuous selection method.
Two groups were formed: with a moderate-severe (25 people - group 1) and severe (20 people - group 2) course of the disease. We carried the analysis of the clinical picture and laboratory data, including the evaluation of indicators of proinflammatory cytokines - interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor alpha (TNF-a).
Results and discussion. The average index (M±m) of IL-6 was 10.4±1.76 pg/ml (with reference values up to 7 pg/ml) in patients with moderate to severe course and 39.9±5.39 pg/ml (p<0.05) - in the group with severe course. The average TNF-a values also significantly differed: 8.9±0.76 pg/ml (with reference values up to 8.1 pg/ml) - in group 1, and 17.3±1.63 pg/ml (p<0.05) - in group 2.
In hospitalized patients with moderate and severe forms of COVID-19 with the spread of the omicron variant, increased values of IL-6 and TNF-a were detected in 62% of cases, an isolated increase in TNF-a was noted in 13% of cases, and an isolated increase in IL-6 was also noted in 13% of cases.
Conclusion. The severe course of COVID-19 is accompanied by significantly higher values of IL-6 and TNF-a. To determine the tactics of therapy and prognosis of the course of the infectious process of COVID-19, it is recommended to take into account the values of IL-6 and TNF-a indicators.
Keywords:
COVID-19; SARS-CoV-2; interleukin-6; Omicron; tumor necrosis factor alpha; cytokine storm
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Concept and design of the study - Akhmedova M.J.; selection of patients for the study and evaluation of results -Janibekov J.J.; formation of groups and analysis of laboratory data - Maksudova M.Kh.; implementation of laboratory diagnostics and writing the text - Ismailova A.A.; assessment of representativeness and statistical processing of results - Anvarov J.A.; interpretation of data and editing - Ruzhentsova T.A.
For citation: Akhmedova M.J., Ruzhentsova T.A., Janibekov J.J., Ismailova A.A., Maksudova M.Kh., Anvarov J.A. Analysis of cytokine levels depending on the course of COVID-19. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2024; 13 (1): 15-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2024-13-1-15-19 (in Russian) Received 22.04.2023. Accepted 29.12.2023.
Исследования, которые были начаты в 2020 г., подтверждают выраженное влияние SARS-CoV-2 на различные органы и ткани человека, что проявляется существенными изменениями многих клинико-лабораторных показателей. Уже в первые месяцы пандемии было отмечено, что при COVID-19, как правило, выявляют активный воспалительный процесс, в котором значительную роль играют повышенные концентрации провоспалительных цитокинов в крови [1]. Коронавирус-ная инфекция, вызванная штаммами, циркулировавшими в 2020 и 2021 гг., нередко сопровождалась развитием «цитокинового шторма» с быстрым поражением ткани легких, острой дыхательной и полиорганной недостаточностью с высоким уровнем летальности. В 2022 г. при распространении вариантов омикрона
SARS-CoV-2 у большинства пациентов отмечали легкие формы с поражением преимущественно верхних дыхательных путей. Однако в некоторых случаях регистрировали тяжелое течение с развитием осложнений, иногда и с летальным исходом [2].
По всей видимости, помимо «цитокинового шторма», ухудшение состояния пациента при COVID-19 может быть связано с тромбозами и тромбоэмболиями, поражениями сердечно-сосудистой и других систем организма, бактериальными осложнениями [3]. Эти процессы закономерно сопровождаются ухудшением состояния пациента с формированием воспалительной реакции, нарастанием уровня провоспалительных цитокинов. В таких ситуациях необходимо своевременно определить причину, чтобы наиболее рационально и результативно провести терапию.
У пациентов с тяжелым течением COVID-19 в случае прогрессирования инфекционного процесса нередко отмечают длительно сохраняющиеся лейкопению и лимфопению, в том числе и при бактериальных осложнениях [4, 5]. Установлено, чем ниже количественные показатели лимфоцитов и лейкоцитов на фоне повышенного содержания цитокинов, тем вероятность риска летального исхода значительнее [4, 6]. Однако в повседневной клинической практике определение цитокинов проводится нечасто, в первую очередь анализируют уровень интерлейкина 6 (ИЛ-6), который наиболее часто повышен у пациентов при COVID-19. Другие показатели оценивают реже.
В то же время ранее проведенные исследования позволяют считать, что при новой коронавирусной инфекции происходит истощение пула CD4-Т-клеток, сопровождающееся снижением продукции некоторых цитокинов, в первую очередь ИЛ-6, и антител к SARS-CoV-2 [5]. Это отмечено при тяжелом течении с поражением легких по типу пневмонита и продолжительной персистенцией SARS-CoV в ткани легких [5]. В этих случаях целесообразно определять уровни других маркеров воспаления, к которым относят менее изученный при COVID-19 фактор некроза опухоли а (ФНОа) [7].
Известно, что концентрация ФНОа в сыворотке крови нарастает уже в первые часы после начала виремии. Стимуляция его выработки происходит также при воздействии бактерий и продуктов их метаболизма (например, липополисахаридов грамотрицательных бактерий). Он продуцируется в основном активированными моноцитами и макрофагами, в первую очередь в ответ на локализованный инфекционный процесс [8, 9]. Повышение ФНОа стимулирует выработку ИЛ-6. Высокие значения ФНОа ассоциированы с геморрагическим некрозом и гибелью клеток, пораженных вирусами, что важно вовремя выявить при истощении лимфоцитарного звена с низкими показателями ИЛ-6 или после применения препаратов на основе моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 [9]. Избыточная продукция ФНОа сопровождается нарушением гемодинамики со снижением сократимости миокарда, минутного объема крови, увеличением проницаемости капилляров, что нередко наблюдают у пациентов с COVID-19 в отделениях реанимации.
Цель исследования - оценка показателей ИЛ-6 и ФНОа для прогноза течения COVID-19.
Материал и методы
В 2022 г. в ковидном стационаре г. Нукус (Республика Узбекистан) проведено одноцентровое клиническое исследование, в которое методом сплошного отбора включены 45 пациентов обоего пола в возрасте от 41 года до 83 лет с лабораторно подтвержденным COVID-19.
Критерий невключения - наличие у пациента с COVID-19 сопутствующих заболеваний: другой инфекционной патологии (ВИЧ-инфекции, сифилиса, туберкулеза, вирусного гепатита, гриппа, острых респираторных вирусных или кишечных инфекций); тяжелых системных заболеваний, злокачественных новообразований, кахексии, кровотечений, хронической гематологической, сердечно-сосудистой, почечной, бронхолегочной, гепатобилиарной патологии.
Средний возраст пациентов, включенных в исследование, составил 66,7±1,75 года, медиана - 67 лет, большинство
(32 пациента, 71%) - мужчины. Диагноз был подтвержден методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР-РВ) с использованием мазка из зева.
У всех пациентов оценивали клиническую симптоматику COVID-19, данные рентгенологического исследования органов грудной клетки, результаты общеклинических лабораторных исследований, биохимического анализа крови.
Среди включенных в исследование пациенты со среднетя-желым и тяжелым течением болезни: 25 человек (1-я группа) и 20 человек (2-я группа) соответственно.
Методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке периферической крови, взятой в 1-е сутки после госпитализации, определяли количественно концентрации на ФНОа и ИЛ-6. Для исследования использованы наборы реагентов АО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия).
Лечение проведено, согласно протоколу по ведению пациентов с COVID-19, утвержденному Минздравом Республики Узбекистан.
Пациенты, включенные в исследование, подписали информированные согласия на возможность использования обезличенных данных медицинской документации в научных целях и публикациях.
Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы Statistica, версия 12. Рассчитаны средние значения (М), ошибка средней (т) и стандартное отклонение (SD). Достоверность различий оценивали с помощью точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
Группы пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением были сопоставимы по возрасту и полу. Средний возраст пациентов со среднетяжелым течением составил 63,6±2,26 года, а в группе с тяжелым течением - 70,6±2,54 года (р=0,05). В группах сравнения преобладали мужчины - 76% (1-я группа) и 65% (2-я группа, р>0,05).
У пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 показатель ИЛ-6 составил 10,4±1,76 пг/мл (референсные значения до 7 пг/мл), в группе с тяжелым течением - 39,9±5,39 пг/мл (р<0,05), что подтверждает значимость оценки этого показателя. Средние показатели ФНОа также достоверно различались: в 1-й группе - 8,9±0,76 пг/мл (референсные значения до 8,1 пг/мл), а во 2-й - 17,3±1,63 пг/мл (р<0,05).
При сопоставлении показателей ИЛ-6 и ФНОа было выявлено, что в 62% случаев (28 пациентов) отмечено одновременное повышение ИЛ-6 и ФНОа. У 5 (11%) больных со среднетяжелым течением значения обоих цитокинов не превышали границы референсных значений. У этих больных отмечали гладкое течение заболевания с ежедневной положительной динамикой и выздоровлением в течение 1 нед.
Однако у 6 (13%) пациентов наблюдали только превышение ИЛ-6, а еще у 6 (13%) - только превышение ФНОа при значениях ИЛ-6 в референсных пределах. У пациентов с повышенными показателями ФНОа (8,2-12,8 пг/мл) отмечали выраженные проявления локализованного воспалительного процесса (пневмонии, синуситы). На фоне терапии у них была устойчивая положительная динамика, что подтверждает
точку зрения о значении ФНОа как показателя местного воспаления [8]. Среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 повышение ФНОа при низком значении ИЛ-6 было выявлено у 1 больного на фоне выраженной лимфопении, что сопровождалось ухудшением состояния с прогрессированием инфекционного процесса. Анализ уровня цитокинов в таких случаях помогает вовремя провести поиск бактериальных осложнений и изменить тактику лечения.
В то же время снижение ФНОа при нарастании ИЛ-6 может свидетельствовать о формировании сепсиса и рассматривается как предиктор шокового состояния, что также может использоваться для прогноза течения COVID-19.
Известно, что повышенные уровни ИЛ-6 снижают активность натуральных киллерных клеток, значения ФНОа, уровни гранзима и перфорина, а это приводит к нарушению литиче-ской активности [4]. У пациентов с COVID-19 повышение ФНОа и ИЛ-6 коррелирует с симптомами острого периода инфекционного процесса: повышением температуры тела, выраженностью гриппоподобного синдрома, повышением С-реактивного белка и сывороточного ферритина, а также прогрессированием изменений по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки [10, 11].
Полученные результаты указывают на возможные различия в патогенезе и иммунном ответе против SARS-CoV-2 у пациентов при распространении варианта омикрон. Различные сдвиги значений цитокинов ИЛ-6 и ФНОа свидетельствуют о преобладании генерализованной реакции в одних случаях и выраженном локализованном воспалении, вероятно, вирусно-бакте-риальной или бактериальной этиологии, - в других. При этом
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
остается риск формирования сепсиса, что возможно прогнозировать при анализе соотношения показателей цитокинов. Эти данные будут иметь ключевое значение для выявления пациентов, которым необходимо изменение тактики терапии.
Результаты исследования подтверждают необходимость анализа уровней цитокинов при выборе тактики терапии с применением препаратов на основе моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 и решении вопроса о необходимости и интенсивности антибактериальной терапии, особенно в группах пациентов с лейкопенией. Эти данные важны также для группы со среднетяжелым течением, среди пациентов которой отмечена значительная вариабельность уровней цитокинов, несмотря на сходную симптоматику и сроки заболевания. Определение уровней ФНОа и ИЛ-6 позволяет выделить группу пациентов, не нуждающихся в упреждающей иммуносу-прессивной терапии.
Заключение
В результате проведенного исследования установлено, что в период распространения SARS-CoV-2 варианта омикрон среди госпитализированных пациентов с COVID-19 среднетяжелой и тяжелой форм в 62% выявлены повышенные значения ИЛ-6 и ФНОа, в 13% отмечено изолированное повышение ФНОа, в 13% - изолированное повышение ИЛ-6. При тяжелом течении COVID-19 выявлено достоверно более высокие уровни ИЛ-6 и ФНОа. Для определения тактики терапии и прогноза течения инфекционного процесса COVID-19 рекомендуется учитывать значение показателей ИЛ-6 и ФНОа.
Ахмедова Муборахон Джалиловна (Muborakxon J. Akhmedova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных и детских инфекционных болезней Ташкентской медицинской академии, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: tmainfection@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5781-4003
Руженцова Татьяна Александровна (Tatiana A. Ruzhentsova)* - доктор медицинских наук, заместитель директора по клинической работе ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней Московского филиала ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"», Москва, Российская Федерация E-mail: ruzhencova@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-6945-2019
Жанибеков Жанабай Жумабаевич (Janabay J. Janibekov) - кандидат медицинских наук, главный инфекционист Республики Каракал-пакстан, главный врач Республиканской детской инфекционной больницы Республики Каракалпакстан, Нукус, Республика Узбекистан E-mail: janibekov3001@gmail.com https://orcid.org/0009-0009-5223-1429
Исмаилова Адолат Абдурахимовна (Adolat A. Ismailova) - доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе Института иммунологии и геномики человека Академии наук Республики Узбекистан, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: immunocitokin@rambler.ru https://orcid.org/0000-0003-3504-9704
Максудова Малика Хамдамжоновна (Malika Kh. Maksudova) - кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры факультетской и госпитальной терапии № 2 Ташкентской медицинской академии, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: malika_aziz@ mail.ru https://orcid.org/0000-0001-7932-200X
Анваров Жахонгир Абралович (Jakhongir A. Anvarov) - ассистент кафедры инфекционных и детских инфекционных болезней Ташкентской медицинской академии, Ташкент, Республика Узбекистан E-mail: tmainfection@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1080-3651
* Автор для корреспонденции.
ЛИТЕРАТУРА
1. Костюк С.А., Симирский В.В., Горбич Ю.Л., Анисько Л.А., Полуян О.С. Цитоки-новый шторм при COVID-19 // Медицинские новости. 2020. № 10. С. 4-8.
2. Руженцова Т.А., Хавкина Д.А., Чухляев П.В., Гарбузов А.А., Плоскирева А.А. Влияние антикоагулянтной терапии на течение COVID-19 у коморбидных пациентов // Вопросы вирусологии. 2021. Т. 66, № 1. С. 40-46.
3. Вечорко В.И., Аверков О.В., Зимин А.А. Новый штамм SARS-^V-2 Омикрон - клиника, лечение, профилактика (обзор литературы) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2022. Т. 21, № 6. С. 89-98.
4. Белоцерковская Ю.Г., Романовских А.Г., Смирнов И.П., Синопальников А.И. Долгий COVID-19 // Consilium Medicum. 2021. Т. 21, № 3. С. 261-268.
5. Лобов А.В., Иванова П.И., Погодина Е.А., Казей В.И., Максимова Е.Д., Шубина И.Ж. Оценка клеточного звена иммунитета при коронавирусной инфекции COVID-19 // Российский биотерапевтический журнал. 2021. Т. 20, № 4. С. 10-17.
6. Казимирский А.Н., Салмаси Ж.М., Порядин Г.В. Антивирусная система врожденного иммунитета: патогенез и лечение COVID-19 // Вестник РГМУ. 2020. № 5. С. 5-14.
7. Зинина Е.П., Царенко С.В., Логунов Д.Ю. и др. Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при бактериальной пневмонии. Обзор литературы // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2021. № 1. С. 77-89.
8. Сбойчаков В.Б. Тумор некротический фактор. Микробиология с основами эпидемиологии и методами микробиологических исследований. Санкт-Петербург : СпецЛит, 2017. 608 с. ISBN 978-5-299-0040 4-5.
9. Алексеева Е.И., Тепаев Р.Ф., Шилькрот И.Ю. и др. COVID-19-ассоцииро-ванный вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (синдром «цитокинового шторма») // Вестник Российской академии медицинских наук. 2021. Т. 76, № 1. С. 51-66.
10. Qin C., Zhou L., Hu Z. et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 71. P. 762-768. DOI: https:// doi.org/10.1093/cid/ciaa248
11. Fara A., Mitrev Z., Rosalia R.A. et al. Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of proinflammatory cytokines // Open Biol. 2020. Vol. 10, N 9. Article ID 200160. DOI: https://doi.org/10.1098/rsob.200160
REFERENCES
1. Kostyuk S.A., Simirsky B.B., Gorbich Yu.L., Anis'ko L.A., Poluyan O.S. Cytokine storm in COVID-19. Meditsinskie novosti [Medical News]. 2020; (10): 4-8 (in Russian)
2. Ruzhentsova T.A., Khavkina D.A., Chukhlyaev P.V., Garbuzov A.A., Ploskireva A.A. The effect of anticoagulant therapy on the course of COVID-19 in comorbid patients. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2021; 66 (1): 40-6. DOI: https:// doi.org/10.36233/0507-4088-14 (in Russian)
3. Vechorko V.I., Averkov O.V., Zimin A.A. A new strain of SARS-CoV-2 Omicron -clinic, treatment, prevention (literature review). Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2022; 21 (6): 89-98. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2022-3228 (in Russian)
4. Belotserkovskaya Y.G., Romanovskikh A.G., Smirnov I.P., Sinopal'nikov A.I. Long COVID-19. Consilium Medicum. 2021; 21 (3): 261-8. URL: https://cyberleninka. ru/article/n/dolgiy-covid-19 (in Russian)
5. Lobov A.V., Ivanova P.I., Pogodina E.A., Kazey V.I., Maksimova E.D., Shubina I.Zh. Assessment of the cellular link of immunity in coronavirus infection COVID-19. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal [Russian Biotherapeutic Journal]. 2021; 20 (4): 10-7. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/otsenka-kletochnogo-zvena-immuniteta-pri-novoy-koronavirusnoy-infektsii-covid-19 (in Russian)
6. Kazimirsky A.N., Salmasi J.M., Poryadin G.V. The antiviral system of innate immunity: pathogenesis and treatment of COVID-19. Vestnik RGMU [Bulletin of RSMU]. 2020; (5): 5-14 (in Russian)
7. Zinina E.P., Tsarenko S.V., Logunov D.Y., et al. The role of proinflammatory and anti-inflammatory cytokines in bacterial pneumonia. Review. Vestnik intensivnoy terapii imeni A.I. Saltanova [Bulletin of Intensive Care named after A.I. Saltanov]. 2021; (1): 77-89. DOI: https://doi.org/10.21320/1818-474X-2021-1-77-89 (in Russian)
8. Sboychakov V.B. Tumor is a necrotic factor. Microbiology with the basics of epidemiology and methods of microbiological research. St Petersburg: SpetsLit, 2017: 608 p. ISBN 978-5-299-0040 4-5. (in Russian)
9. Alekseeva E.I., Tepaev R.F., Shil'krot I.Yu., et al. COVID-19-associated secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (cytokine storm syndrome). Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk [Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2021; 76 (1): 51-66. DOI: https://doi.org/10.15690/ vramn1410 (in Russian)
10. Qin C., Zhou L., Hu Z., et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71: 762-8. DOI: https://doi. org/10.1093/cid/ciaa248
11. Fara A., Mitrev Z., Rosalia R.A., et al. Cytokine storm and COVID-19: a chronicle of proinflammatory cytokines. Open Biol. 2020; 10 (9): 200160. DOI: https://doi. org/10.1098/rsob.200160
