CC BY
184
УДК 612.8:612.017:612.08
АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕРВНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ
Никифорова (Постникова) Т.А.1, Песков С.А.1' 2, Доронина О.Б.1
1 Новосибирский государственный медицинский университету. Новосибирск
2 ГБУЗ НСО «Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр», г. Новосибирск
РЕЗЮМЕ
В статье рассмотрены основные аспекты развития нейроиммунофизиологии как науки и результаты современных исследований о взаимодействии нервной и иммунной систем на примере острого нарушения мозгового кровообращения. Отражены особенности постинсультной нейроиммунной дисфункции, основные механизмы ее реализации и регуляции, биологический смысл.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейроиммунные взаимодействия, клеточный и гуморальный иммунитет, инсульт.
Введение
Результаты выдающихся исследований последнего столетия в области иммунологии, неврологии и патофизиологии разрушили границы между данными дисциплинами, доказали фенотипическое и функциональное сходство клеток иммунной и нервной систем, их интеграцию в единое целое [1], что определило развитие новых научных направлений - нейроимму-нологии и иммунофизиологии. Предметом изучения данных направлений являются, «с одной стороны, механизмы экстраиммунной (нервной, эндокринной и т.д.) регуляции функций иммунной системы, с другой - роль иммунологических механизмов в реализации работы нервной системы» [2] и патогенезе ее заболеваний.
История развития нейроиммунофизиологии
Первые факты, демонстрирующие влияние нервной системы (НС) на деятельность иммунной, относят к концу XIX - началу XX в., когда работами отечественных физиологов было показано, что перерезка спинного мозга у голубей делает их восприимчивыми к сибирской язве (И.Г. Савченко, 1891), аналогичный эффект возникает при удалении полушарий головного мозга (Е.С. Лондон, 1899) [2]. Параллельно формировались представления о значимости иммунных про-
Н Никифорова (Постникова) Татьяна Александровна, e-mail: tan.post@mail.ru
цессов в развитии неврологических заболеваний. Серии экспериментальных работ И.И. Мечникова (1901) продемонстрировали возможность сенсибилизации животных различными экстрактами из вещества мозга и получения противомозговых цитотоксических сывороток, повреждающее действие которых на ткань мозга и другие органы животных гистологически детально проследил В.К. Хорошко (1912) [3].
Следующим этапом стало изучение механизмов нейроиммунного взаимодействия при повреждении или раздражении локальных структур мозга. Впервые А.Д. Сперанский (1935) показал участие глубоких структур мозга, гипоталамуса в частности, в модуляции защитных функций организма. Научные работы Е.А. Корневой (1963) доказали влияние локального повреждения заднего гипоталамического поля на интенсивность процесса продукции антител, угнетение колониеобразования в селезенке, снижение массы тимуса и изменение морфологии лимфоидных органов [2].
Поиск возможных эфферентных путей реализации влияния мозга на функции ИС позволил создать концепцию о нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы (ИС) [4]. Дальнейшее изучение механизмов нейроиммунного взаимодействия привело к открытию, что строма и паренхима лимфоидных органов имеют богатое представительство нервных окончаний из эфферентных и афферентных звеньев НС, которые образуют тесные контакты с Т-лимфоцитами [1]. Сформировалось представление об открытом синапсе,
которым оканчиваются нервные волокна, выделяющие нейромедиаторы, а лимфоидные клетки, несущие на своей мембране рецепторы к данным нейромедиа-торам, обладают способностью воспринимать изменения нейромедиаторного микроокружения. Представление об открытом синапсе связало эти компоненты в целостную цепь реализации взаимодействия между НС и ИС посредством нейромедиаторов [4].
В течение многих лет иммунология и нейронауки развивались независимо. Вопрос о том, как осуществляется иммунная защита мозга, оставался загадкой долгое время, а иммунные свойства нервных клеток вовсе отрицались. Известно, что на ранних стадиях эмбриогенеза происходит изоляция нервной ткани от иммунологического аппарата с помощью формирующегося гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). В результате этого не вырабатывается толерантность к созревающим структурам мозга, они сохраняются в организме в виде так называемых скрытых антигенов [3] и в нормальных условиях недоступны для эф-фекторных, иммуноактивных клеток - лимфоцитов и макрофагов общей ИС организма [5]. Однако исследования, проведенные в 70-80-х гг. XX в., привели к выводу о функционировании в центральной нервной системе (ЦНС) относительно автономной ИС, состоящей из мононуклеарных фагоцитов в виде клеток мик-роглии, а в спинномозговой жидкости (СМЖ) - из моноцитов, макрофагов и лимфоцитов. При стимуляции антигенами эта система активируется и осуществляет локально в ЦНС (без участия общей ИС организма) иммунные реакции и иммунный надзор [5, 6]. Другие клинико-экспериментальные данные позволили установить, что при черепно-мозговой травме (ЧМТ)
и инсультах в результате разрушения ГЭБ развивается синдром аутоиммунного воспаления, оказывающий влияние как на течение патологических процессов в мозге, так и на функциональную активность ИС организма [3].
Таким образом, накопленные данные убедительно доказывают, что взаимоотношения ИС и НС являются интегративными [1]. Обе системы обладают рядом общих свойств и функций: 1) состоят из большого числа клеток (порядка 10'2); 2) имеют диффузное строение, вследствие чего их элементы присутствуют во всех органах и тканях; 3) их клетки способны синтезировать и продуцировать факторы (нейропептиды, нейромедиаторы, гормоны, цитокины), обеспечивающие взаиморегуляцию функций указанных систем, а также экспрессировать на своей поверхности общие, в том числе и специфические для них антигенные маркеры; 4) формируют феномен памяти; 5) обладают спо-
собностью воспринимать информацию из внешней и внутренней среды (НС воспринимает сенсорные сигналы, ИС - генетически чуждые сигналы), конечной целью которой является поддержание постоянства внутренней среды организма, сохранение его гомеостаза [1, 4].
Данные литературы свидетельствуют о возможном свободном обмене клеточными элементами между ИС и НС в раннем периоде онтогенеза. Так, клетки микроглии - это фенотипически и частично функционально модифицированные макрофаги, происходящие в эмбриогенезе из мигрирующих в мозг потомков ПСКК. В области спинного мозга, в cerebrum, cerebellum эмбрионов присутствуют гематогенные клетки с типичной морфологической картиной макрофагов. Они обнаруживаются вначале в той части нервной ткани, которая была васкуляризирована. Делается вывод о том, что это не следствие геморрагий, а, видимо, естественный процесс миграции гематогенных клеток в нервную ткань. В то же время на определенном этапе развития эмбриона наблюдается широкая волна миграции клеток нервного гребня в туловище, в том числе в зачатки лимфоидных органов, в желточный мешок и эмбриональную печень. Клетки нервного гребня дают начало множеству клеточных элементов: пигментным клеткам, нервным структурам, клеткам мозгового вещества надпочечников, образуют часть мезенхимальных клеток тимуса [1].
Однако укоренившееся представление о микро-глиальных клетках как гематогенных элементах и модифицированных «макрофагах» некоторыми исследователями подвергалось сомнению. Например, T. Sminia и J.A. Groot (1987) при помощи иммуноги-стохимических методов тестировали наличие макрофагов в ЦНС крыс в различном возрасте. Авторы показали, что если в раннем периоде онтогенеза в паренхиме ЦНС обнаруживается значительное количество макрофагов, то уже через 3 нед после рождения все макрофаги исчезали из ЦНС. Сделано заключение о том, что микроглиальные клетки не имеют отношения к системе мононуклеарных фагоцитов и не являются гематогенными [1]. Отрицание природы гематогенного происхождения иммуннокомпетентных клеток СМЖ и их субпопуляций отражено в работах Ю.А. Малашхия (1986), Р.И. Сепиашвили (2013), которые считают, что они образуются из полипотентных стволовых клеток, присутствующих в СМЖ [5]. Эти данные не только не противоречат сведениям о возможности проникновения клеток крови (моноци-тарно-макрофагального ряда) в мозг на ранних этапах онтогенеза, но и их подтверждают, что позволяет говорить о существовании в этом периоде двух
встречных волн миграции клеток: клетки нейроэкто-дермы попадают в различные органы и ткани, а клетки крови - в паренхиму мозга [1]. Таким образом, основа интеграции нервной и иммунной систем закладывается на ранних этапах онтогенеза.
Современные представления об иммунных свойствах нервной системы
За последние годы новые экспериментальные данные расширили понимание специфики взаимоотношений НС и ИС, ослабили прежнее, сформировавшееся представление об «иммунной привилегии мозга», основанное на изолированности ЦНС и СМЖ от системы кровообращения и общей ИС организма достаточно мощными ГЭБ и гематоликворным барьером (ГЛБ), которые не проницаемы для антител и лимфоцитов, что защищает структуры мозга от аутоагрес-сии. Однако мозг является гетерогенной анатомической структурой: хориоидное сплетение, менингеаль-ные оболочки, СМЖ, паренхима головного мозга имеют прямые контакты с ИС и формируют иммунные ответы, сходные с таковыми в других органах, - и в этом смысле иммунную привилегию мозга следует понимать как относительную [7].
Получены данные о функционировании в ЦНС и СМЖ автономной системы клеток, осуществляющих иммунный надзор в ЦНС и образующих иммунный барьер для нейронов мозга. Доказано наличие в СМЖ иммуноактивных Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, способных при воздействии антигенов активироваться и синтезировать иммуноглобулины и антитела, подвергаться митозу и бласттрансформации, выполняя иммунологические функции в ЦНС и СМЖ [5]. Исследование лимфоцитов СМЖ и периферической крови позволило выявить их функциональные и морфологические различия в строении мембранных структур. Лимфоциты СМЖ, находясь в забарьерном органе (ЦНС), непосредственно контактируют с мозговыми антигенами и толерантны к ним. Напротив, при заболеваниях ЦНС (кровоизлияние в желудочки мозга, менингиты) лимфоциты периферической крови, мигрирующие в желудочки мозга и субарахноидальное пространство, не являются толерантными к антигенам «своего» мозга и вызывают аутоиммунную реакцию с последующим повреждением нервной ткани. Установлено, что в субарахноидальном пространстве и СМЖ находятся и естественные киллеры (МК), моноциты, макрофаги, а также гормоны (тимозин) и медиаторы иммунитета (цитокины и др.), которые также принимают активное участие в защитных реакциях за ГЭБ и ГЛБ [5].
В СМЖ как в норме, так и при заболеваниях мозга выявлены ^ всех основных классов - М, А, в, Б и Е. Установлена возможность локального и изолированного синтеза IgG в СМЖ независимо от периферической крови [5, 6].
Показано, что и клетки нейроглии (астроциты, олигодендроциты и микроглия) обладают иммунными свойствами. Изменились прежние представления об астроцитах как опоре для нейронов. В настоящее время известно, что, являясь производными нейроэктодер-мы, они способны «представлять» антигены Т-клет-кам, благодаря наличию в их структуре молекул гис-тосовместимости (МНС I и II), стимулировать их сенсибилизацию, пролиферацию и дифференцировку в цитотоксические Т-лимфоциты. Астроциты продуцируют медиаторы воспаления (простогландины, ци-токины и др.). Клетки микроглии при антигенной стимуляции активируются и превращаются в типичные фагоцитирующие клетки - макрофаги. Микроглиаль-ные клетки экспрессируют на своей поверхности Бс-рецепторы для иммуноглобулинов. По данным Ю.А. Малашхия (1999), олигодендроциты являются миелинпродуцирующими клетками и способны синтезировать провоспалительные цитокины при развитии патологии НС [6].
Важное значение в реализации иммунных и биологических функций принадлежит различным типам молекул адгезии, экспрессия которых была обнаружена на лимфоцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках (в том числе ГЭБ) при различных заболеваниях НС под воздействием цитокинов (ИЛ-8 и др.) и способствовала притоку ИКК к очагу воспаления [6, 8,
9].
За последние десятилетия взгляд на аутоиммунитет только как отрицательную сторону иммунного ответа претерпел фундаментальные изменения. Известна теория «протективного аутоиммунитета», которая гласит: за постоянный иммунный надзор и репарацию (пластичность) ЦНС в норме отвечают аутоиммунные ЦНС-специфические СБ4+-Т-лимфоциты, но при этом аутоиммунных реакций не происходит. Однако при нормальном гомеостазе циркулирующие иммунные клетки редко обнаруживаются в ткани головного мозга. Вопрос о происхождении ЦНС-специфических Т-лимфоцитов и способах миграции их в здоровый мозг остается открытым. Исследования последних лет указывают, что хориоидальное сплетение в поддержании гомеостаза головного мозга выполняет гораздо более широкие функции, чем предполагалось ранее [5]. Его классической функцией является выработка СМЖ. Но особенности строения ГЛБ, барьерные свойства которого опосредованы только плотными контактами между
эпителиальными клетками хориоидального сплетения при отсутствии астроцитарной пограничной мембраны и плотных контактов между эндотелиальными клетками (в отличие от ГЭБ), облегчают миграцию иммунных клеток. Отличие по клеточному составу СМЖ, заполняющей желудочки и спинномозговой канал (в ней преобладают CD4+-Т-лимфоциты памяти), позволило высказать предположение о том, что Т-лимфоциты попадают в СМЖ через хориоидальное сплетение. Существует трансэпителиальный траффик лейкоцитов посредством молекул адгезии и хемокинов, которые постоянно
(в отличие от ГЭБ) экспрессируются в хориоидальном сплетении. Имеются новые экспериментальные данные о ИФНу-зависимой активации хориоидального сплетения, которая облегчает миграцию лейкоцитов. В строме хориоидального сплетения отмечается множество CD4+-Т-лимфоцитов, специфичных в отношении антигенов ЦНС и способных к экспрессии клеточных маркеров эффекторов памяти и секреции ИЛ-4 и ИФН-у. Это означает, что в «наивном» хориоидаль-ном сплетении постоянно присутствуют Т-хелперы -ТЫ
и ТЬ2. Возможно, в физиологических условиях передача сигналов циркулирующими клетками и эпите-лиоцитами хориоидального сплетения через ИФНу (ИФНyR) служит необходимым условием для реализации лейкоцитами механизмов иммунологического надзора за ЦНС [5].
Вышеприведенные факты подтверждают положение о том, что мозг является важным иммунным центром, осуществляющим локальный иммунный надзор и регуляцию системного иммунного ответа.
Особенности нейроиммунной дисфункции при нарушениях мозгового кровообращения
Интерес к данной проблеме обусловлен тем обстоятельством, что расшифровка механизмов взаимодействия НС и ИС является ключом к пониманию патогенеза нарушений мозгового кровообращения (НМК) и основой для поиска способов их лечения. Перспективным направлением в последние годы стало изучение системного иммунного ответа в условиях развития патологии ЦНС.
Анализ литературных данных о параметрах иммунного статуса при цереброваскулярной патологии позволил выявить, что ее развитие сопровождается лейкоцитозом в сочетании с относительной лимфопе-нией, угнетением Т-клеточного звена ИС (снижение зрелых СБ3+-, иммунорегуляторных СБ4+-, цитоток-сических СБ8+-Т-лимфоцитов) (Кашаева Л.Н., 2005;
Охтова Ф.Р., 2014) и активацией гуморального иммунного ответа с увеличением содержания в крови В-лимфоцитов (СБ19+, СБ20+), ^А, М, в и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [10-13].
Данные литературы об изменениях показателей иммунного статуса в зависимости от типа инсульта противоречивы, примером служат результаты цито-токсического Т(СБ8+)-лимфоцита. В одном исследовании уровень СБ8+ был выше при геморрагическом инсульте (ГИ) в сравнении с ишемическим [11], в другом - достоверно ниже [10]. Данный факт позволяет говорить о том, что характер изменений иммунного статуса при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК) имеет одинаковый вектор направленности, поэтому отдельные показатели иммунного статуса могут применяться в оценке прогноза течения и функционального исхода заболевания, но для дифференциальной диагностики типа инсульта эти показатели значения не имеют [14]. Так, при крайне тяжелом течении инсульта отмечались более выраженная степень лимфопении, уменьшение Т-звена иммунитета (Т-лимфоциты, ТЪ) [5, 11] и активация гуморального ответа (увеличение уровня 1яА и ЦИК) [11]. Показатели иммунного статуса коррелировали с функциональным исходом: чем тяжелее степень инвалидизации (34-я степень по шкале Рэнкина), тем ниже уровни Т-лимфоцитов, ТЬ, ¡яМ и выше ¡яА. Максимальный уровень и наименьшее значение относительного числа лимфоцитов наблюдались в группе больных с 5-й степенью инвалидизации по Рэнкину и пациентов с летальным исходом [11].
У больных с тяжелым течением ГИ достоверно снижены показатели клеточного иммунитета, особенно количество СБ3+-, СБ4+-Т-лимфоцитов, а показатели гуморального иммунитета, такие как В-лимфоциты и уровень 1яЕ, выше контрольных значений. Изменения показателей ИС у больных с ГИ имели низкое прогностическое значение. Достоверных различий по показателям Т-лимфоцитарного звена иммунитета между группами выживших и умерших не выявлено [16].
Изменения показателей иммунного статуса зависели от подтипа инсульта: при кардиоэмболическом инсульте отмечено повышение иммунорегуляторного индекса за счет большего процентного содержания СБ4+-Т-клеток при относительно стабильном уровне СБ8+, увеличение ЦИК и ^А; при атеротромботиче-ском инсульте - снижение ЦИК и подъем ¡ям; при лакунарном инсульте - уменьшение ЦИК и подъем ¡ЯА, М, в [12].
Выраженность нарушений иммунитета у больных в раннем восстановительном периоде ИИ зависела от
локализации патологического процесса: у больных с правосторонней локализацией наблюдалось достоверное снижение зрелых Т(СБ3+)-лимфоцитов, субпопуляции Th (CD4+) и СБ8+-Т-лимфоцитов [3, 17], а также NK-клеток [15].
Особенности основных параметров иммунного статуса зависят и от пола больных: у мужчин с левосторонней локализацией очага ишемии отмечалось угнетение Т-клеточного звена, а в группе женщин -активация макрофагального звена. Локализация очага ИИ в правом полушарии у женщин сопряжена с супрессией В-клеточного звена и IgM [17].
Существует возрастная специфика изменений иммунных показателей: у молодых (до 45 лет) больных с ГИ выявлены подавление Т-лимфоцитарного звена в виде снижения общего числа Т-клеток и их субпопуляций, достоверного увеличения CD4+-/CD8+-T-клеток и рост относительного числа В-лимфоцитов. У пациентов возрастной группы старше 66 лет отмечалось угнетение как Т-, так и В-лимфоцитов с ростом показателей CD16+ и моноцитов, экспрессирующих HLA-DR, кроме того, средний уровень экспрессии HLA-DR-молекул на поверхности моноцитов также достоверно превышал показатели контрольной группы [16].
Таким образом, общая картина изменений иммунного статуса у больных в остром периоде НМК представлена сочетанием признаков дисрегуляции клеточного и гуморального иммунитета, происходящей в большинстве случаев на фоне нормально функционирующей ИС, а явления иммунной недостаточности рассматриваются как транзиторные [18].
Пути реализации иммунного ответа при патологии нервной системы
В условиях ОНМК запускается каскад гемодина-мических и метаболических нарушений, активирующих механизмы воспалительной реакции. Известно, что астроциты совместно с двойным мембранным слоем эндотелиоцитов и базальной мембраной составляют структуру ГЭБ. С одной стороны, отростки аст-роцитов покрывают поверхность капилляров по типу «муфты», а с другой - устанавливают связи с нейронами. Таким образом, астроциты, синтезируя провоспали-тельные цитокины, способствуют нарушению микроциркуляции и проницаемости ГЭБ [9], а также оказывают нейротоксическое действие по отношению к нейронам. Одновременно происходит и гибель нейронов в «ядре» ишемии вследствие некроза с высвобождением продуктов распада (в том числе damage-associated molecular pattern molecules, DAMPS) в ише-мизированную ткань, индуцируя дальнейшую активацию глиальных клеток и экспрессию провоспалитель-
ных цитокинов, что вызывает и поддерживает воспалительную реакцию в очаге ишемии [20, 21].
Синтез астроцитами ИЛ-1Р и ФНО-а обеспечивает сигнал тревоги на уровне организма, запуская как процессы локального воспаления и отека головного мозга, так и острофазовый системный ответ с активацией нейроиммунной и нейроэндокринной систем [8, 14]. А избыточная проницаемость и экспрессия эндо-телиоцитами ГЭБ селектинов, хемокинов и молекул адгезии облегчает диапедез нейтрофилов и макрофагов из системного кровотока через эндотелий в паренхиму мозга. Дальнейшая миграция по градиенту хемо-тактических стимулов ведет к аккумуляции лейкоцитов в очаге воспаления, где они и осуществляют свои эф-фекторные функции [8, 9]. Таким образом, создается стартовая ситуация для развития иммунного ответа. Мигрировавшие в очаг воспаления моноциты (макрофаги), поглотив продукты повреждения нервной ткани, являющимися для них антигенами, представляют на своей поверхности молекулярный комплекс - фрагмент антигена в структуре молекулы МНС - и направляются в региональный лимфатический узел, где происходит презентация антигена в структуре МНС СБ4+-Т-лимфоцитам. По другому сценарию, фрагменты антигенов мозга (продукты тканевого распада) мигрируют в общую циркуляцию, затем во вторичные лимфоидные органы, в которых при участии резидентных антиген-презентирующих клеток, захвативших циркулирующие антигены мозга, запускается иммунная реакция [7].
В результате взаимодействия АПК с СБ4+-Т-лимфоцитом активируется сигнал для синтеза им ИЛ-2 и экспрессии его рецептора, обеспечивающего ау-токринную пролиферацию клонов ТИ и дифференци-ровку на субпопуляции ТЫ и ТЬ2, соотношение которых определяет преимущественное направление развития иммунных процессов в сторону клеточного или гуморального ответа [22].
Различный срок включения синтеза цитокинов объясняет выбор пути дифференцировки ТИ0 в ТЫ и ТЬ2: ранее других (1-е - 3-и сут) образуется ИЛ-2, позже начинают секретироваться ИЛ-4 (3-и - 8-е сут), т.е. продукты ТЬ2-клеток, с некоторой задержкой -ИФН-у. Однократно образовавшись, перевес того или другого типа ТИ затем закрепляется и усиливается благодаря наличию механизмов взаимного антагонизма: ИФН-у (продукт ТЫ-клеток) подавляет развитие ТЬ2-клеток, напротив ИЛ-10 (продукт ТЬ2-клеток) угнетает развитие ТЫ-клеток. Благодаря аутокринно-му типу поддержания роста клеток проявляется самоусиление этих форм ответа: фактором роста для ТЫ-клеток служит ИЛ-2, для ТЬ2-клеток - ИЛ-4. В настоящее время известно, что СБ4+-клетки (ТЫ и ТЬ2)
выполняют также супрессорную (взаимно ингиби-рующую) функцию в присутствии трансформирующего фактора роста в [22].
Инициация гуморального иммунитета предопределяется присутствием в окружении В-клетки СБ4+-Т-клеток, рецепторы которых распознают на поверхности В-лимфоцита МНС II. Дифференцирующиеся в результате данного взаимодействия ТЬ2 выделяют комплекс цитокинов (в первую очередь ИЛ-4), служащих источником сигнала для дифференцировки В-лимфо-цитов в плазматические клетки, секретирующие антитела. В процессе ответа происходит совершенствование образующихся антител: переключение их синтеза с малоэффективных ¡яМ-антител на более совершенные в плане иммунной защиты ¡яв-антитела. Так, для ИИ в крови обнаружены ¡яв к мозгоспецифическому белку, основному белку миелина [23, 24].
Иммунологические реакции, развивающиеся вслед за повреждением нервной ткани, относят к аутоиммунным процессам, для которых основными механизмами повреждающего действия являются как клеточный, так и гуморальный. Процессы клеточного типа более тяжелые, протекают по двум вариантам в зависимости от того, какой тип эффек-торных клеток при них активируется: СБ8+-Т-киллеры (взаимодействующие с МНС I) или СБ4+, продуценты цитокинов типа ТЬ1 (взаимодействующие с МНС II). Учитывая, что клетки нейроглии экспрессируют на своей поверхности оба комплекса МНС, то можно предположить, что иммунная реакция обусловлена двумя механизмами: цитотоксиче-ским, связанным с Т-киллерами, и реакцией по типу гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), механизм поражения которой связан с воспалительными клетками, прежде всего макрофагами. Цито-токсический механизм обусловливает более локализованный и менее деструктивный тип поражения. Напротив, процессы, сопряженные с ГЗТ, захватывают значительные массивы тканей, что приводит к более выраженным повреждениям.
Функцию супрессорных клеток при аутоиммунном воспалении (по экспериментальным данным при аллергическом энцефалите у мышей) несут СБ8+-супрессоры, продуцирующие набор цитокинов, свойственный ТЬ2-клеткам.
Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно ^в-класса, способных вовлекать в реакцию другие гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, КК-клетки) факторы [22].
Одновременно в веществе головного мозга инициируются стереотипные программы репарации и ре-
генерации. На 3-и - 7-е сут макрофаги мигрируют с периферии ишемической зоны в центр, где удаляют продукты тканевого распада. Клетки микроглии как резиденты макрофагов в нервной ткани способны к фагоцитозу нейтрофилов, что предотвращает выпуск дополнительных токсичных медиаторов [20]. Микро-глиальные клетки индуцируют синтез и трофических факторов, противовоспалительных цитокинов, способствующих выживаемости нейронов и ослабляющих процессы постишемического рубцевания [3, 25].
Таким образом, механизмы воспаления играют решающую роль в патогенезе ОНМК, оказывая как пагубное воздействие с прогрессирующим повреждением тканей, так и благотворное - во время восстановления и репарации [26].
Регуляция иммунного ответа при патологии нервной системы
ИС при всей своей автономности находится под контролем нейроэндокринных воздействий. Какие же механизмы регулируют системные иммунные изменения при ОНМК?
Известно, что у пациентов с ОНМК системный иммунный ответ имеет особенности и характеризуется лейкоцитозом в сочетании с относительной лимфопени-ей, дефицитом Т-клеточного звена иммунной системы [11, 12, 17] и активацией гуморального иммунного ответа с увеличением содержания в крови В-лимфоцитов (СБ19+, СБ20+), ^А, М, в и ЦИК [10-13].
Существуют исследования, свидетельствующие о том, что выявленный иммунный дисбаланс у больных ОНМК может быть следствием острого иммунодефи-цитного состояния на фоне стресс-ишемии [27], которое приводит к подавлению функции лимфоцитов и уменьшению их количества в органах периферической лимфатической системы, снижению естественной функции КК-клеток и смещению баланса ТЫ/ТЬ2 в сторону преобладания ТЬ2-цитокинового ответа [21, 28]. Описаны два основных механизма, которые вызывают иммуно-супрессию после развития инсульта: активация гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы с синтезом надпочечниками глюкокортикоидов (ГКК) и стимуляция симпатоадреналовой системы с высвобождением катехоламинов (КА), в результате чего ГКК и КА тормозят продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ФНО-а и ИФН-у, кроме того, КА способны к опосредованному ИЛ-10 угнетению продукции ИЛ-1Р и ФНО-а. ГИр и !Ь-6 - прямые индукторы данных механизмов [21, 29].
Особое значение имеет способность ГКК вызывать апоптоз лимфоцитов преимущественно в селезенке и тимусе, чем в лимфатических узлах, что явля-
ется возможной причиной Т-клеточного дефицита при ОНМК [11, 22, 30].
Сходным эффектом обладает АКТГ, синтез которого индуцируется ИЛ-1 за счет прямого действия на гипофиз. Влияние АКТГ обусловлено как усилением секреции ГКК, так и собственным иммунодепрессив-ным действием [22, 29].
Половые стероиды снижают клеточность и активность ИС, воздействуя на эпителиальные клетки стромы тимуса, способствуют развитию возрастной инволюции тимуса. Андрогены оказывают более сильное подавляющее действие на ИС, однако эстрогены сильнее подавляют активность супрессорных Т-клеток [22].
Тироксин (Т4 - прогормон Т3) усиливает пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов. Тем не менее у больных ИИ в остром периоде отмечено значимое снижение уровня трийодтироксина-Т3 в сравнении с группой хронических НМК, так называемый «низкий Т3-синдром» [31].
Активация гуморального звена ИС является общей для ИИ и ГИ. Ее развитие рассматривают как отражение аутоиммунной реакции на поступление ней-роантигенов в периферическую кровь и выработки нейроаутоантител. Кроме того, возможна компенсаторная активация гуморальной составляющей иммунного ответа, связанной с функцией Th2, в ответ на угнетение клеточного механизма ТЫ [11].
Изменения иммунного статуса при ОНМК могут быть следствием поражения нервных центров, регулирующих иммуногенез [11].
Учитывая характер изменений иммунного статуса в острый период инсульта, явление иммуносупрессии имеет важное патогенетическое значение с целью ослабить аутоиммунную атаку против ЦНС и уменьшить зону постинсультного поражения. Вместе с тем, постинсультная иммунная депрессия повышает восприимчивость к инфекции, увеличивая частоту инфекционных осложнений, что негативно влияет на течение и функциональный исход заболевания [32].
Заключение
Приведенные в данной обзорной статье достижения в области нейроиммунологии за последние 100 лет сформировали четкое представление о функциональной значимости интеграции регуляторных систем (нервной и иммунной), особенно в условиях патологии, когда в реализацию патофизиологического пути включаются все звенья, отвечающие за гомеостаз. Перспективность исследований в данной научной области позволит повысить эффективность медицинской помощи больным, перенесшим инсульт, предоставив
возможность более ранней фармакологической коррекции на патогенетическом уровне.
Литература
1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука, 1991. 168 с.
2. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию: учеб. пособие. СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2003. 48 с.
3. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений мозга. М.: Медицина, 1974. 198 с.
4. Корнева Е.А., Перекрест С.В. Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии // Мед. академ. журн. 2013. Т. 13, № 3. С. 7-17.
5. Сепиашвили Р.И. Иммунная система мозга и спинномозговой жидкости // Аллергология и иммунология. 2013. Т. 14, № 4. С. 241-253.
6.Малашхия Ю.А., Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю., Малашхия В.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 9. С. 62-65.
7.Харченко Е.П. Иммунная привилегия мозга: новые факты и проблемы // Иммунология. 2006. № 1. С. 51-56.
8. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 549 с.
9. Huang J., Upadhyay U.M., Tamargo R.J. Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia // Surg. Neurol. 2006. 66 (3). Р. 232-245.
10. Борщикова Т.И., Епифанцева Н.Н., Чурляев Ю.А. и др. Функциональный профиль цитокинов и иммунологическая дисфункция у нейрореанимационных больных // Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10, № 2. С. 42-49.
11. Кашаева Л.Н. Иммунологические нарушения и роль их коррекции в профилактике пневмонии при церебральных инсультах: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 21 с.
12. Охтова Ф.Р. Ишемический инсульт и показатели клеточного и гуморального иммунитета (клинико-иммунологическое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. 29 с.
13. Петров А.М. Нейроиммунные взаимодействия при ише-мическом инсульте в ходе электрических стимуляций мозговых структур: автореф. дис. ... канд мед наук. СПб., 1997. 21 с.
14. Сергеева С.П. Морфофункциональное состояние тимуса, цитокиновый профиль и клеточный иммунный статус при острых нарушениях мозгового кровообращения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 31 с.
15. Ребенко Н.М. Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибиррск, 2004. 23 с.
16.Авраменко С.П., Грибачева И.А., Зворыгина Е.А. и др. Некоторые возрастные анатомо-морфологические особенности кровоизлияния в мозг и специфика иммунологических изменений у пациентов разного возраста и тяжестью течения заболевания // Вестн. новых мед. технологий. 2008. Т. 15, № 3. С. 93-95.
17. Чуралева О.В. Особенности нейрофункциональных и иммунологических нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и их коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2006. 16 с.
18. Калинина Н.М., Сосюкин А.Е., Вологжанин Д.А. и др. Травма: воспаление и иммунитет // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 4. С. 28-35.
19. Versidsky Y., Ramirez S.H., Haorah J., Kanmogne G.D. Blood-brain barrier: structural components and function un-
der physiologic and pathologic conditions // J. Neuroimmune Pharmacol. 2006. 1 (3). Р. 223-236.
20. An-Gaelle Ceulemans, Tine Zgavc, Ron Kooijman et al. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia // J. Neuroinflammation. 2010. Р. 7-74.
21. Galea J., Brough D. The role of inflammation and interleu-kin-1 in acute cerebrovascular disease // J. Inflamm. Res. 2013. 6. Р. 121-128.
22. Ярилин А.А. Основы иммунологии: учебник. М.: Медицина, 1999. 608 с.
23. Жданов Г.Н. Клинические и иммунологические аспекты в дифференциальной диагностике, лечении и прогнозировании ишемического инсульта: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 50 с.
24. Кладова Е.А. Клинико-конституциональные и иммунологические характеристики больных, перенесших ише-мический инсульт с алкогольной энцефалопатией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Иркутск, 2010. 23 с.
25. Fisher M., Garcia J.H. Evolving stroke and the ischemic penumbra // Neurology. 1996. V. 47. P. 884-888.
26.Amantea D., Nappi G., Bernardi G., Bagetta G., Corasa-niti M.T. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators // FEBS J. 2009. 276 (1).
P. 13-26.
27. Prass K., Meisel C., Höflich C. et al. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation // J. Exp. Med. 2003. V. 198 (5). P. 725-736.
28. Offner H., Vandenbark А.А., Hurn P.D. Effect of experimental stroke on peripheral immunity: CNS ischemia induces profound immunosuppression // Neuroscience. 2009. V. 158 (3). Р. 1098-1111.
29. Абрамов В.В. и др. Основы нейроиммунологии: учеб. пособие. Новосибирск: Изд-во НТПУ, 2004. 264 с.
30. Liesz A., Hagmann S., Zschoche С. et al. The spectrum of systemic immune alterations after murine focal ischemia: immunodepression versus immunomodulation // Stroke. 2009. V. 40 (8). Р. 2849-2858.
31. Платонова И.А. Роль стресс-реализующей нейроим-муноэндокринной системы в патогенезе ишемического инсульта: автореф. дис. ... канд. мед.наук. М., 2004. 26 с.
32. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation // Nature Medicine. 2011. 17. P. 796-808.
Поступила в редакцию 01.11.2014 г.
Утверждена к печати 12.11.2014 г.
Никифорова (Постникова) Татьяна Александровна (И) - аспирант кафедры неврологии НГМУ (г. Новосибирск).
Песков Сергей Александрович - д-р мед. наук, профессор кафедры гигиены и экологии, НГМУ, руководитель лаб. службы Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра (г. Новосибирск).
Доронина Ольга Борисовна - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии НГМУ (г. Новосибирск) И Никифорова (Постникова) Татьяна Александровна, e-mail: tan.post@mail.ru
ANALYSIS OF THE MODERN STATUS OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL DATA ABOUT INTERACTION BETWEEN NERVOUS AND IMMUNE SYSTEMS
Nikiforova (Postnikova) T.A.1, Peskov S.A.1' 2, Doronina O.B.1
1 Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation
2 Novosibirsk State Regional Clinical and Diagnostic Center, Novosibirsk, Russian Federation
ABSTRACT
The article describes main aspects of development of the neuroimmunophysiology as a science and results of recent researches about interaction between nervous and immune systems on the example of acute cerebrovascular event. Particularities of post-stroke neuroimmunal dysfunction, main mechanisms of its realization and regulation, biological meaning were observed.
KEY WORDS: neuroimmunal interaction, cell-mediated and humoral immunity, stroke.
Bulletin of Siberian Medicine, 2014, vol. 13, no. 6, pp. 72-80
References 1. Abramov V.V. Integracija immunnoj i nervnoj sistem [Im-
mune and nervous systems Integration]. Novosibirsk, Sci-
ence Publ., 1991. 168 p. (in Russian).
2. Korneva Ye.A. Vvedenie v immunofiziologiyu [Introduction into immunophysiology]. St. Petersburg, ELBI-Spb. Publ., 2003. 48 p. (in Russian).
3. Gannushkina I.V. Immunologicheskie aspekty travmy i sosudistyh porazhenij mozga [Immunological aspects of trauma and vascular lesions of the brain]. Moscow, Medicine Publ., 1974. 198 p. (in Russian).
4. Korneva Ye.A., Perekrest S.V. Vzaimodejstvie nervnoj i immunnoj sistem v norme i patologii [Interactions of the nervous and immune systems in health and disease]. Medicinskii akademicheskii zhurnal - Medical Academic Journal, 2013, vol. 13, no. 3, pp. 7-17 (in Russian).
5. 5. Sepiashvili R.I. Immunnaja sistema mozga i spinnomozgovoj zhidkosti [The immune system of brain and cerebrospinal fluid]. Allergologija i immunologija, 2013, vol. 14, no. 4. pp. 241-253 (in Russian).
6. Malashhiya Yu.A., Nadareishvili Z.G., Malashhiya N.Yu., Malashhiya V.Yu. Mozg kak organ immuniteta [The brain as an organ of immunity]. Zhurn. nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 1999, no. 9, pp. 62-65 (in Russian).
7. Kharchenko Ye.P. Immunnaya privilegiya mozga: novye fakty i problemy [Immune privilege of a brain: new facts and problems]. Immunologiya - Immunology, 2006, no. 1, pp. 51-56 (in Russian).
8. Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.C. Cytokines. St. Petersburg: Foliant Publ., 2008. 549 p. (in Russian).
9. Huang J., Upadhyay U.M., Tamargo R.J. Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia. Surg. Neurol., 2006, 66 (3), pp. 232-245.
10. Borshchikova T.I., Yepifantseva N.N., Churlyayev Yu.A. et al. Funkcional'nyj profil' citokinov i immunologicheskaja disfunkcija u nejroreanimacionnyh bol'nyh [Cytokine functional profile and immunological dysfunction in neuroresuscitation patients]. Citokiny i vospalenie - Cyto-kines & Inflammation, 2011, vol. 10, no. 2, pp. 42-49.
11. Kashayeva L.N. Immunologicheskie narusheniya i rol' ih korrekcii v profilaktike pnevmonii pri cerebral'nyh insul'tah [Immunologic disorders and the role of their correction in the prevention of pneumonia in patients with cerebral stroke]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2005. 21 p.
12. Okhtova F.R. Ishemicheskij insul't ipokazateli kletochnogo i gumoral'nogo immuniteta (kliniko-immunologicheskoe issledovanie) [Ischemic stroke and indices of cellular and humoral immunity (clinical and immunological study)]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2014. 29 p.
13. Petrov A.M. Nejroimmunnye vzaimodejstvija pri ishemi-cheskom insul'te v hode jelektricheskih stimuljacij mozgovyh struktur [Neuroimmune interaction at ischemic stroke during electrical stimulation of brain structures]. Author. dis. cand. med. Sci. St. Petersburg, 1997. 21 p.
14. Sergeyeva S.P. Morfofunkcional'noe sostoyanie timusa, citokinovyi profil' i kletochnyi immunnyi status pri ostryh narusheniyah mozgovogo krovoobrashheniya [Morphofunctional state of the thymus, cytokine profile and cellular immune status in acute disorders of cerebral circulation]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2009. 31 c.
15. Rebenko N.M. Kliniko-immunologicheskie osobennosti u bol'nyh v ostrom periode insul'ta [Clinical and immunological features in patients with acute stroke]. Author. dis. cand. med. Sci. Novosibirsk, 2004. 23 p.
16. Avramenko S.P., Gribatcheva I.A., Zvorygina Ye.A. et al. Nekotorye vozrastnye anatomo-morfologicheskie osobennosti krovoizlijanija v mozg i specifika immunologicheskih izmenenij u pacientov raznogo vozrasta i tjazhest'ju teche-nija zabolevanija [Some age anatomo-morphologial particu-
lar features of cerebral hemorrage and specification of immunologic changes in patients of different agesand gravity of disease]. Vestnik novyh medicinskih tehnologii - Journal of New Medical Technologies, 2008, vol. 15, no. 3, pp. 93-95.
17. Churaleva O.V. Osobennosti neirofunkcional'nyh i immunologicheskih narushenii v rannem vosstanovitel'nom periode ishemicheskogo insul'ta i ih korrekcija [Peculiarities of neurofunctional and immunological disorders in the early rehabilitation period of ischemic stroke and their correction]. Author. dis. cand. med. Sci. Novosibirsk, 2006. 16 p.
18. Kalinina N.M., Sosyukin A.Ye., Vologzhanin D.A. et al. Travma: vospalenie i immunitet [Trauma: inflammation and immunity]. Citokiny i vospalenie - Cytokines & Inflammation, 2005, vol. 4, no. 1, pp. 28-35.
19. Persidsky Y., Ramirez S.H., Haorah J., Kanmogne G.D. Blood-brain barrier: structural components and function under physiologic and pathologic conditions. J. Neuroimmune Pharmacol., 2006, 1 (3), pp. 223-236.
20. An-Gaëlle Ceulemans, Tine Zgavc, Ron Kooijman et al. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia. J. Neuroinflammation, 2010, pp. 7-74.
21. Galea J., Brough D. The role of inflammation and interleu-kin-1 in acute cerebrovascular disease. J. Inflamm. Res., 2013, 6, pp. 121-128.
22. Yarilin A.A. Osnovy immunologii [Basis of Immunology]. Moscow, Medicine Publ., 1999. 608 p.
23. Zhdanov G.N. Klinicheskie i immunologicheskie aspekty v differencial'noi diagnostike, lechenii i prognozirovanii ishemicheskogo insul'ta [Clinical and immunological aspects in the differential diagnosis, treatment and prognosis of ischemic stroke]. Author. dis. Dr. med. Sci. Moscow, 2007. 50 p.
24. Kladova Ye.A. Kliniko-konstitucional'nye i immunologicheskie harakteristiki bol'nyh, perenesshih ishemicheskij insul't s alkogol'noj jencefalopatiej [Clinical-constitutional and immu-nological characteristics of ischemic stroke patients with alcoholic encephalopathy]. Author. dis. cand. med. Sci. Irkutsk, 2010. 23 p.
25. Fisher M., Garcia J.H. Evolving stroke and the ischemic penumbra. Neurology, 1996, vol. 47, pp. 884-888.
26. Amantea D., Nappi G., Bernardi G., Bagetta G., Corasaniti M.T. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators. FEBS J., 2009. 276 (1). pp. 13-26.
27. Prass K., Meisel C., Höflich C. et al. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation. J. Exp. Med., 2003. vol. 198 (5), pp. 725-736.
28. Offner H., Vandenbark A.A., Hurn P.D. Effect of experimental stroke on peripheral immunity: CNS ischemia induces profound immunosuppression. Neuroscience, 2009, vol. 158 (3), pp. 1098-1111.
29. Abramov V.V. et al. Osnovy neiroimmunologii [Basis of Neuroimmunology]. Novosibirsk, Novosibirsk State Pedagogical University Publ., 2004. 264 p.
30. Liesz A., Hagmann S., Zschoche C. et al. The spectrum of systemic immune alterations after murine focal ischemia: immunodepression versus immunomodulation. Stroke, 2009, vol. 40 (8), pp. 2849-2858.
31. Platonova I.A. Rol' stress-realizujushhej nejroimmunojendokrinnoj sistemy v patogeneze ishemicheskogo insul'ta [Role of stress implements neuroimmunoendocrine system in the pathogenesis of is-chemic stroke]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2004. 26 p.
32. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from pp. 796-808.
mechanisms to translation. Nature Medicine, 2011, 17,
Nikiforova (Postnikova) Tatiana A. (H), Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation.
Peskov Sergei A., Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation; Novosibirsk State Regional Clinical and Diagnostic Center, Novosibirsk, Russian Federation.
Doronina Olga B., Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation. H Nikiforova (Postnikova) Tatiana A., e-mail: tan.post@mail.ru
