Научная статья на тему 'Анализ современного состояния клинико-экспериментальных данных о взаимодействии нервной и иммунной систем'

Анализ современного состояния клинико-экспериментальных данных о взаимодействии нервной и иммунной систем Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
656
152
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
НЕЙРОИММУННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ / КЛЕТОЧНЫЙ И ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУНИТЕТ / ИНСУЛЬТ / NEUROIMMUNAL INTERACTION / CELL-MEDIATED AND HUMORAL IMMUNITY / STROKE

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Никифорова (постникова) Татьяна Александровна, Песков Сергей Александрович, Доронина Ольга Борисовна

В статье рассмотрены основные аспекты развития нейроиммунофизиологии как науки и результаты современных исследований о взаимодействии нервной и иммунной систем на примере острого нарушения мозгового кровообращения. Отражены особенности постинсультной нейроиммунной дисфункции, основные механизмы ее реализации и регуляции, биологический смысл.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Никифорова (постникова) Татьяна Александровна, Песков Сергей Александрович, Доронина Ольга Борисовна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

ANALYSIS OF THE MODERN STATUS OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL DATA ABOUT INTERACTION BETWEEN NERVOUS AND IMMUNE SYSTEMS

The article describes main aspects of development of the neuroimmunophysiology as a science and results of recent researches about interaction between nervous and immune systems on the example of acute cerebrovascular event. Particularities of post-stroke neuroimmunal dysfunction, main mechanisms of its realization and regulation, biological meaning were observed.

Текст научной работы на тему «Анализ современного состояния клинико-экспериментальных данных о взаимодействии нервной и иммунной систем»

УДК 612.8:612.017:612.08

АНАЛИЗ СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ДАННЫХ О ВЗАИМОДЕЙСТВИИ НЕРВНОЙ И ИММУННОЙ СИСТЕМ

Никифорова (Постникова) Т.А.1, Песков С.А.1' 2, Доронина О.Б.1

1 Новосибирский государственный медицинский университету. Новосибирск

2 ГБУЗ НСО «Государственный Новосибирский областной клинический диагностический центр», г. Новосибирск

РЕЗЮМЕ

В статье рассмотрены основные аспекты развития нейроиммунофизиологии как науки и результаты современных исследований о взаимодействии нервной и иммунной систем на примере острого нарушения мозгового кровообращения. Отражены особенности постинсультной нейроиммунной дисфункции, основные механизмы ее реализации и регуляции, биологический смысл.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейроиммунные взаимодействия, клеточный и гуморальный иммунитет, инсульт.

Введение

Результаты выдающихся исследований последнего столетия в области иммунологии, неврологии и патофизиологии разрушили границы между данными дисциплинами, доказали фенотипическое и функциональное сходство клеток иммунной и нервной систем, их интеграцию в единое целое [1], что определило развитие новых научных направлений - нейроимму-нологии и иммунофизиологии. Предметом изучения данных направлений являются, «с одной стороны, механизмы экстраиммунной (нервной, эндокринной и т.д.) регуляции функций иммунной системы, с другой - роль иммунологических механизмов в реализации работы нервной системы» [2] и патогенезе ее заболеваний.

История развития нейроиммунофизиологии

Первые факты, демонстрирующие влияние нервной системы (НС) на деятельность иммунной, относят к концу XIX - началу XX в., когда работами отечественных физиологов было показано, что перерезка спинного мозга у голубей делает их восприимчивыми к сибирской язве (И.Г. Савченко, 1891), аналогичный эффект возникает при удалении полушарий головного мозга (Е.С. Лондон, 1899) [2]. Параллельно формировались представления о значимости иммунных про-

Н Никифорова (Постникова) Татьяна Александровна, e-mail: tan.post@mail.ru

цессов в развитии неврологических заболеваний. Серии экспериментальных работ И.И. Мечникова (1901) продемонстрировали возможность сенсибилизации животных различными экстрактами из вещества мозга и получения противомозговых цитотоксических сывороток, повреждающее действие которых на ткань мозга и другие органы животных гистологически детально проследил В.К. Хорошко (1912) [3].

Следующим этапом стало изучение механизмов нейроиммунного взаимодействия при повреждении или раздражении локальных структур мозга. Впервые А.Д. Сперанский (1935) показал участие глубоких структур мозга, гипоталамуса в частности, в модуляции защитных функций организма. Научные работы Е.А. Корневой (1963) доказали влияние локального повреждения заднего гипоталамического поля на интенсивность процесса продукции антител, угнетение колониеобразования в селезенке, снижение массы тимуса и изменение морфологии лимфоидных органов [2].

Поиск возможных эфферентных путей реализации влияния мозга на функции ИС позволил создать концепцию о нейроэндокринной регуляции функций иммунной системы (ИС) [4]. Дальнейшее изучение механизмов нейроиммунного взаимодействия привело к открытию, что строма и паренхима лимфоидных органов имеют богатое представительство нервных окончаний из эфферентных и афферентных звеньев НС, которые образуют тесные контакты с Т-лимфоцитами [1]. Сформировалось представление об открытом синапсе,

которым оканчиваются нервные волокна, выделяющие нейромедиаторы, а лимфоидные клетки, несущие на своей мембране рецепторы к данным нейромедиа-торам, обладают способностью воспринимать изменения нейромедиаторного микроокружения. Представление об открытом синапсе связало эти компоненты в целостную цепь реализации взаимодействия между НС и ИС посредством нейромедиаторов [4].

В течение многих лет иммунология и нейронауки развивались независимо. Вопрос о том, как осуществляется иммунная защита мозга, оставался загадкой долгое время, а иммунные свойства нервных клеток вовсе отрицались. Известно, что на ранних стадиях эмбриогенеза происходит изоляция нервной ткани от иммунологического аппарата с помощью формирующегося гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). В результате этого не вырабатывается толерантность к созревающим структурам мозга, они сохраняются в организме в виде так называемых скрытых антигенов [3] и в нормальных условиях недоступны для эф-фекторных, иммуноактивных клеток - лимфоцитов и макрофагов общей ИС организма [5]. Однако исследования, проведенные в 70-80-х гг. XX в., привели к выводу о функционировании в центральной нервной системе (ЦНС) относительно автономной ИС, состоящей из мононуклеарных фагоцитов в виде клеток мик-роглии, а в спинномозговой жидкости (СМЖ) - из моноцитов, макрофагов и лимфоцитов. При стимуляции антигенами эта система активируется и осуществляет локально в ЦНС (без участия общей ИС организма) иммунные реакции и иммунный надзор [5, 6]. Другие клинико-экспериментальные данные позволили установить, что при черепно-мозговой травме (ЧМТ)

и инсультах в результате разрушения ГЭБ развивается синдром аутоиммунного воспаления, оказывающий влияние как на течение патологических процессов в мозге, так и на функциональную активность ИС организма [3].

Таким образом, накопленные данные убедительно доказывают, что взаимоотношения ИС и НС являются интегративными [1]. Обе системы обладают рядом общих свойств и функций: 1) состоят из большого числа клеток (порядка 10'2); 2) имеют диффузное строение, вследствие чего их элементы присутствуют во всех органах и тканях; 3) их клетки способны синтезировать и продуцировать факторы (нейропептиды, нейромедиаторы, гормоны, цитокины), обеспечивающие взаиморегуляцию функций указанных систем, а также экспрессировать на своей поверхности общие, в том числе и специфические для них антигенные маркеры; 4) формируют феномен памяти; 5) обладают спо-

собностью воспринимать информацию из внешней и внутренней среды (НС воспринимает сенсорные сигналы, ИС - генетически чуждые сигналы), конечной целью которой является поддержание постоянства внутренней среды организма, сохранение его гомеостаза [1, 4].

Данные литературы свидетельствуют о возможном свободном обмене клеточными элементами между ИС и НС в раннем периоде онтогенеза. Так, клетки микроглии - это фенотипически и частично функционально модифицированные макрофаги, происходящие в эмбриогенезе из мигрирующих в мозг потомков ПСКК. В области спинного мозга, в cerebrum, cerebellum эмбрионов присутствуют гематогенные клетки с типичной морфологической картиной макрофагов. Они обнаруживаются вначале в той части нервной ткани, которая была васкуляризирована. Делается вывод о том, что это не следствие геморрагий, а, видимо, естественный процесс миграции гематогенных клеток в нервную ткань. В то же время на определенном этапе развития эмбриона наблюдается широкая волна миграции клеток нервного гребня в туловище, в том числе в зачатки лимфоидных органов, в желточный мешок и эмбриональную печень. Клетки нервного гребня дают начало множеству клеточных элементов: пигментным клеткам, нервным структурам, клеткам мозгового вещества надпочечников, образуют часть мезенхимальных клеток тимуса [1].

Однако укоренившееся представление о микро-глиальных клетках как гематогенных элементах и модифицированных «макрофагах» некоторыми исследователями подвергалось сомнению. Например, T. Sminia и J.A. Groot (1987) при помощи иммуноги-стохимических методов тестировали наличие макрофагов в ЦНС крыс в различном возрасте. Авторы показали, что если в раннем периоде онтогенеза в паренхиме ЦНС обнаруживается значительное количество макрофагов, то уже через 3 нед после рождения все макрофаги исчезали из ЦНС. Сделано заключение о том, что микроглиальные клетки не имеют отношения к системе мононуклеарных фагоцитов и не являются гематогенными [1]. Отрицание природы гематогенного происхождения иммуннокомпетентных клеток СМЖ и их субпопуляций отражено в работах Ю.А. Малашхия (1986), Р.И. Сепиашвили (2013), которые считают, что они образуются из полипотентных стволовых клеток, присутствующих в СМЖ [5]. Эти данные не только не противоречат сведениям о возможности проникновения клеток крови (моноци-тарно-макрофагального ряда) в мозг на ранних этапах онтогенеза, но и их подтверждают, что позволяет говорить о существовании в этом периоде двух

встречных волн миграции клеток: клетки нейроэкто-дермы попадают в различные органы и ткани, а клетки крови - в паренхиму мозга [1]. Таким образом, основа интеграции нервной и иммунной систем закладывается на ранних этапах онтогенеза.

Современные представления об иммунных свойствах нервной системы

За последние годы новые экспериментальные данные расширили понимание специфики взаимоотношений НС и ИС, ослабили прежнее, сформировавшееся представление об «иммунной привилегии мозга», основанное на изолированности ЦНС и СМЖ от системы кровообращения и общей ИС организма достаточно мощными ГЭБ и гематоликворным барьером (ГЛБ), которые не проницаемы для антител и лимфоцитов, что защищает структуры мозга от аутоагрес-сии. Однако мозг является гетерогенной анатомической структурой: хориоидное сплетение, менингеаль-ные оболочки, СМЖ, паренхима головного мозга имеют прямые контакты с ИС и формируют иммунные ответы, сходные с таковыми в других органах, - и в этом смысле иммунную привилегию мозга следует понимать как относительную [7].

Получены данные о функционировании в ЦНС и СМЖ автономной системы клеток, осуществляющих иммунный надзор в ЦНС и образующих иммунный барьер для нейронов мозга. Доказано наличие в СМЖ иммуноактивных Т- и В-лимфоцитов и их субпопуляций, способных при воздействии антигенов активироваться и синтезировать иммуноглобулины и антитела, подвергаться митозу и бласттрансформации, выполняя иммунологические функции в ЦНС и СМЖ [5]. Исследование лимфоцитов СМЖ и периферической крови позволило выявить их функциональные и морфологические различия в строении мембранных структур. Лимфоциты СМЖ, находясь в забарьерном органе (ЦНС), непосредственно контактируют с мозговыми антигенами и толерантны к ним. Напротив, при заболеваниях ЦНС (кровоизлияние в желудочки мозга, менингиты) лимфоциты периферической крови, мигрирующие в желудочки мозга и субарахноидальное пространство, не являются толерантными к антигенам «своего» мозга и вызывают аутоиммунную реакцию с последующим повреждением нервной ткани. Установлено, что в субарахноидальном пространстве и СМЖ находятся и естественные киллеры (МК), моноциты, макрофаги, а также гормоны (тимозин) и медиаторы иммунитета (цитокины и др.), которые также принимают активное участие в защитных реакциях за ГЭБ и ГЛБ [5].

В СМЖ как в норме, так и при заболеваниях мозга выявлены ^ всех основных классов - М, А, в, Б и Е. Установлена возможность локального и изолированного синтеза IgG в СМЖ независимо от периферической крови [5, 6].

Показано, что и клетки нейроглии (астроциты, олигодендроциты и микроглия) обладают иммунными свойствами. Изменились прежние представления об астроцитах как опоре для нейронов. В настоящее время известно, что, являясь производными нейроэктодер-мы, они способны «представлять» антигены Т-клет-кам, благодаря наличию в их структуре молекул гис-тосовместимости (МНС I и II), стимулировать их сенсибилизацию, пролиферацию и дифференцировку в цитотоксические Т-лимфоциты. Астроциты продуцируют медиаторы воспаления (простогландины, ци-токины и др.). Клетки микроглии при антигенной стимуляции активируются и превращаются в типичные фагоцитирующие клетки - макрофаги. Микроглиаль-ные клетки экспрессируют на своей поверхности Бс-рецепторы для иммуноглобулинов. По данным Ю.А. Малашхия (1999), олигодендроциты являются миелинпродуцирующими клетками и способны синтезировать провоспалительные цитокины при развитии патологии НС [6].

Важное значение в реализации иммунных и биологических функций принадлежит различным типам молекул адгезии, экспрессия которых была обнаружена на лимфоцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках (в том числе ГЭБ) при различных заболеваниях НС под воздействием цитокинов (ИЛ-8 и др.) и способствовала притоку ИКК к очагу воспаления [6, 8,

9].

За последние десятилетия взгляд на аутоиммунитет только как отрицательную сторону иммунного ответа претерпел фундаментальные изменения. Известна теория «протективного аутоиммунитета», которая гласит: за постоянный иммунный надзор и репарацию (пластичность) ЦНС в норме отвечают аутоиммунные ЦНС-специфические СБ4+-Т-лимфоциты, но при этом аутоиммунных реакций не происходит. Однако при нормальном гомеостазе циркулирующие иммунные клетки редко обнаруживаются в ткани головного мозга. Вопрос о происхождении ЦНС-специфических Т-лимфоцитов и способах миграции их в здоровый мозг остается открытым. Исследования последних лет указывают, что хориоидальное сплетение в поддержании гомеостаза головного мозга выполняет гораздо более широкие функции, чем предполагалось ранее [5]. Его классической функцией является выработка СМЖ. Но особенности строения ГЛБ, барьерные свойства которого опосредованы только плотными контактами между

эпителиальными клетками хориоидального сплетения при отсутствии астроцитарной пограничной мембраны и плотных контактов между эндотелиальными клетками (в отличие от ГЭБ), облегчают миграцию иммунных клеток. Отличие по клеточному составу СМЖ, заполняющей желудочки и спинномозговой канал (в ней преобладают CD4+-Т-лимфоциты памяти), позволило высказать предположение о том, что Т-лимфоциты попадают в СМЖ через хориоидальное сплетение. Существует трансэпителиальный траффик лейкоцитов посредством молекул адгезии и хемокинов, которые постоянно

(в отличие от ГЭБ) экспрессируются в хориоидальном сплетении. Имеются новые экспериментальные данные о ИФНу-зависимой активации хориоидального сплетения, которая облегчает миграцию лейкоцитов. В строме хориоидального сплетения отмечается множество CD4+-Т-лимфоцитов, специфичных в отношении антигенов ЦНС и способных к экспрессии клеточных маркеров эффекторов памяти и секреции ИЛ-4 и ИФН-у. Это означает, что в «наивном» хориоидаль-ном сплетении постоянно присутствуют Т-хелперы -ТЫ

и ТЬ2. Возможно, в физиологических условиях передача сигналов циркулирующими клетками и эпите-лиоцитами хориоидального сплетения через ИФНу (ИФНyR) служит необходимым условием для реализации лейкоцитами механизмов иммунологического надзора за ЦНС [5].

Вышеприведенные факты подтверждают положение о том, что мозг является важным иммунным центром, осуществляющим локальный иммунный надзор и регуляцию системного иммунного ответа.

Особенности нейроиммунной дисфункции при нарушениях мозгового кровообращения

Интерес к данной проблеме обусловлен тем обстоятельством, что расшифровка механизмов взаимодействия НС и ИС является ключом к пониманию патогенеза нарушений мозгового кровообращения (НМК) и основой для поиска способов их лечения. Перспективным направлением в последние годы стало изучение системного иммунного ответа в условиях развития патологии ЦНС.

Анализ литературных данных о параметрах иммунного статуса при цереброваскулярной патологии позволил выявить, что ее развитие сопровождается лейкоцитозом в сочетании с относительной лимфопе-нией, угнетением Т-клеточного звена ИС (снижение зрелых СБ3+-, иммунорегуляторных СБ4+-, цитоток-сических СБ8+-Т-лимфоцитов) (Кашаева Л.Н., 2005;

Охтова Ф.Р., 2014) и активацией гуморального иммунного ответа с увеличением содержания в крови В-лимфоцитов (СБ19+, СБ20+), ^А, М, в и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) [10-13].

Данные литературы об изменениях показателей иммунного статуса в зависимости от типа инсульта противоречивы, примером служат результаты цито-токсического Т(СБ8+)-лимфоцита. В одном исследовании уровень СБ8+ был выше при геморрагическом инсульте (ГИ) в сравнении с ишемическим [11], в другом - достоверно ниже [10]. Данный факт позволяет говорить о том, что характер изменений иммунного статуса при острых нарушениях мозгового кровообращения (ОНМК) имеет одинаковый вектор направленности, поэтому отдельные показатели иммунного статуса могут применяться в оценке прогноза течения и функционального исхода заболевания, но для дифференциальной диагностики типа инсульта эти показатели значения не имеют [14]. Так, при крайне тяжелом течении инсульта отмечались более выраженная степень лимфопении, уменьшение Т-звена иммунитета (Т-лимфоциты, ТЪ) [5, 11] и активация гуморального ответа (увеличение уровня 1яА и ЦИК) [11]. Показатели иммунного статуса коррелировали с функциональным исходом: чем тяжелее степень инвалидизации (34-я степень по шкале Рэнкина), тем ниже уровни Т-лимфоцитов, ТЬ, ¡яМ и выше ¡яА. Максимальный уровень и наименьшее значение относительного числа лимфоцитов наблюдались в группе больных с 5-й степенью инвалидизации по Рэнкину и пациентов с летальным исходом [11].

У больных с тяжелым течением ГИ достоверно снижены показатели клеточного иммунитета, особенно количество СБ3+-, СБ4+-Т-лимфоцитов, а показатели гуморального иммунитета, такие как В-лимфоциты и уровень 1яЕ, выше контрольных значений. Изменения показателей ИС у больных с ГИ имели низкое прогностическое значение. Достоверных различий по показателям Т-лимфоцитарного звена иммунитета между группами выживших и умерших не выявлено [16].

Изменения показателей иммунного статуса зависели от подтипа инсульта: при кардиоэмболическом инсульте отмечено повышение иммунорегуляторного индекса за счет большего процентного содержания СБ4+-Т-клеток при относительно стабильном уровне СБ8+, увеличение ЦИК и ^А; при атеротромботиче-ском инсульте - снижение ЦИК и подъем ¡ям; при лакунарном инсульте - уменьшение ЦИК и подъем ¡ЯА, М, в [12].

Выраженность нарушений иммунитета у больных в раннем восстановительном периоде ИИ зависела от

локализации патологического процесса: у больных с правосторонней локализацией наблюдалось достоверное снижение зрелых Т(СБ3+)-лимфоцитов, субпопуляции Th (CD4+) и СБ8+-Т-лимфоцитов [3, 17], а также NK-клеток [15].

Особенности основных параметров иммунного статуса зависят и от пола больных: у мужчин с левосторонней локализацией очага ишемии отмечалось угнетение Т-клеточного звена, а в группе женщин -активация макрофагального звена. Локализация очага ИИ в правом полушарии у женщин сопряжена с супрессией В-клеточного звена и IgM [17].

Существует возрастная специфика изменений иммунных показателей: у молодых (до 45 лет) больных с ГИ выявлены подавление Т-лимфоцитарного звена в виде снижения общего числа Т-клеток и их субпопуляций, достоверного увеличения CD4+-/CD8+-T-клеток и рост относительного числа В-лимфоцитов. У пациентов возрастной группы старше 66 лет отмечалось угнетение как Т-, так и В-лимфоцитов с ростом показателей CD16+ и моноцитов, экспрессирующих HLA-DR, кроме того, средний уровень экспрессии HLA-DR-молекул на поверхности моноцитов также достоверно превышал показатели контрольной группы [16].

Таким образом, общая картина изменений иммунного статуса у больных в остром периоде НМК представлена сочетанием признаков дисрегуляции клеточного и гуморального иммунитета, происходящей в большинстве случаев на фоне нормально функционирующей ИС, а явления иммунной недостаточности рассматриваются как транзиторные [18].

Пути реализации иммунного ответа при патологии нервной системы

В условиях ОНМК запускается каскад гемодина-мических и метаболических нарушений, активирующих механизмы воспалительной реакции. Известно, что астроциты совместно с двойным мембранным слоем эндотелиоцитов и базальной мембраной составляют структуру ГЭБ. С одной стороны, отростки аст-роцитов покрывают поверхность капилляров по типу «муфты», а с другой - устанавливают связи с нейронами. Таким образом, астроциты, синтезируя провоспали-тельные цитокины, способствуют нарушению микроциркуляции и проницаемости ГЭБ [9], а также оказывают нейротоксическое действие по отношению к нейронам. Одновременно происходит и гибель нейронов в «ядре» ишемии вследствие некроза с высвобождением продуктов распада (в том числе damage-associated molecular pattern molecules, DAMPS) в ише-мизированную ткань, индуцируя дальнейшую активацию глиальных клеток и экспрессию провоспалитель-

ных цитокинов, что вызывает и поддерживает воспалительную реакцию в очаге ишемии [20, 21].

Синтез астроцитами ИЛ-1Р и ФНО-а обеспечивает сигнал тревоги на уровне организма, запуская как процессы локального воспаления и отека головного мозга, так и острофазовый системный ответ с активацией нейроиммунной и нейроэндокринной систем [8, 14]. А избыточная проницаемость и экспрессия эндо-телиоцитами ГЭБ селектинов, хемокинов и молекул адгезии облегчает диапедез нейтрофилов и макрофагов из системного кровотока через эндотелий в паренхиму мозга. Дальнейшая миграция по градиенту хемо-тактических стимулов ведет к аккумуляции лейкоцитов в очаге воспаления, где они и осуществляют свои эф-фекторные функции [8, 9]. Таким образом, создается стартовая ситуация для развития иммунного ответа. Мигрировавшие в очаг воспаления моноциты (макрофаги), поглотив продукты повреждения нервной ткани, являющимися для них антигенами, представляют на своей поверхности молекулярный комплекс - фрагмент антигена в структуре молекулы МНС - и направляются в региональный лимфатический узел, где происходит презентация антигена в структуре МНС СБ4+-Т-лимфоцитам. По другому сценарию, фрагменты антигенов мозга (продукты тканевого распада) мигрируют в общую циркуляцию, затем во вторичные лимфоидные органы, в которых при участии резидентных антиген-презентирующих клеток, захвативших циркулирующие антигены мозга, запускается иммунная реакция [7].

В результате взаимодействия АПК с СБ4+-Т-лимфоцитом активируется сигнал для синтеза им ИЛ-2 и экспрессии его рецептора, обеспечивающего ау-токринную пролиферацию клонов ТИ и дифференци-ровку на субпопуляции ТЫ и ТЬ2, соотношение которых определяет преимущественное направление развития иммунных процессов в сторону клеточного или гуморального ответа [22].

Различный срок включения синтеза цитокинов объясняет выбор пути дифференцировки ТИ0 в ТЫ и ТЬ2: ранее других (1-е - 3-и сут) образуется ИЛ-2, позже начинают секретироваться ИЛ-4 (3-и - 8-е сут), т.е. продукты ТЬ2-клеток, с некоторой задержкой -ИФН-у. Однократно образовавшись, перевес того или другого типа ТИ затем закрепляется и усиливается благодаря наличию механизмов взаимного антагонизма: ИФН-у (продукт ТЫ-клеток) подавляет развитие ТЬ2-клеток, напротив ИЛ-10 (продукт ТЬ2-клеток) угнетает развитие ТЫ-клеток. Благодаря аутокринно-му типу поддержания роста клеток проявляется самоусиление этих форм ответа: фактором роста для ТЫ-клеток служит ИЛ-2, для ТЬ2-клеток - ИЛ-4. В настоящее время известно, что СБ4+-клетки (ТЫ и ТЬ2)

выполняют также супрессорную (взаимно ингиби-рующую) функцию в присутствии трансформирующего фактора роста в [22].

Инициация гуморального иммунитета предопределяется присутствием в окружении В-клетки СБ4+-Т-клеток, рецепторы которых распознают на поверхности В-лимфоцита МНС II. Дифференцирующиеся в результате данного взаимодействия ТЬ2 выделяют комплекс цитокинов (в первую очередь ИЛ-4), служащих источником сигнала для дифференцировки В-лимфо-цитов в плазматические клетки, секретирующие антитела. В процессе ответа происходит совершенствование образующихся антител: переключение их синтеза с малоэффективных ¡яМ-антител на более совершенные в плане иммунной защиты ¡яв-антитела. Так, для ИИ в крови обнаружены ¡яв к мозгоспецифическому белку, основному белку миелина [23, 24].

Иммунологические реакции, развивающиеся вслед за повреждением нервной ткани, относят к аутоиммунным процессам, для которых основными механизмами повреждающего действия являются как клеточный, так и гуморальный. Процессы клеточного типа более тяжелые, протекают по двум вариантам в зависимости от того, какой тип эффек-торных клеток при них активируется: СБ8+-Т-киллеры (взаимодействующие с МНС I) или СБ4+, продуценты цитокинов типа ТЬ1 (взаимодействующие с МНС II). Учитывая, что клетки нейроглии экспрессируют на своей поверхности оба комплекса МНС, то можно предположить, что иммунная реакция обусловлена двумя механизмами: цитотоксиче-ским, связанным с Т-киллерами, и реакцией по типу гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), механизм поражения которой связан с воспалительными клетками, прежде всего макрофагами. Цито-токсический механизм обусловливает более локализованный и менее деструктивный тип поражения. Напротив, процессы, сопряженные с ГЗТ, захватывают значительные массивы тканей, что приводит к более выраженным повреждениям.

Функцию супрессорных клеток при аутоиммунном воспалении (по экспериментальным данным при аллергическом энцефалите у мышей) несут СБ8+-супрессоры, продуцирующие набор цитокинов, свойственный ТЬ2-клеткам.

Для аутоиммунных процессов гуморального типа характерно накопление аутоантител преимущественно ^в-класса, способных вовлекать в реакцию другие гуморальные (комплемент) и клеточные (макрофаги, КК-клетки) факторы [22].

Одновременно в веществе головного мозга инициируются стереотипные программы репарации и ре-

генерации. На 3-и - 7-е сут макрофаги мигрируют с периферии ишемической зоны в центр, где удаляют продукты тканевого распада. Клетки микроглии как резиденты макрофагов в нервной ткани способны к фагоцитозу нейтрофилов, что предотвращает выпуск дополнительных токсичных медиаторов [20]. Микро-глиальные клетки индуцируют синтез и трофических факторов, противовоспалительных цитокинов, способствующих выживаемости нейронов и ослабляющих процессы постишемического рубцевания [3, 25].

Таким образом, механизмы воспаления играют решающую роль в патогенезе ОНМК, оказывая как пагубное воздействие с прогрессирующим повреждением тканей, так и благотворное - во время восстановления и репарации [26].

Регуляция иммунного ответа при патологии нервной системы

ИС при всей своей автономности находится под контролем нейроэндокринных воздействий. Какие же механизмы регулируют системные иммунные изменения при ОНМК?

Известно, что у пациентов с ОНМК системный иммунный ответ имеет особенности и характеризуется лейкоцитозом в сочетании с относительной лимфопени-ей, дефицитом Т-клеточного звена иммунной системы [11, 12, 17] и активацией гуморального иммунного ответа с увеличением содержания в крови В-лимфоцитов (СБ19+, СБ20+), ^А, М, в и ЦИК [10-13].

Существуют исследования, свидетельствующие о том, что выявленный иммунный дисбаланс у больных ОНМК может быть следствием острого иммунодефи-цитного состояния на фоне стресс-ишемии [27], которое приводит к подавлению функции лимфоцитов и уменьшению их количества в органах периферической лимфатической системы, снижению естественной функции КК-клеток и смещению баланса ТЫ/ТЬ2 в сторону преобладания ТЬ2-цитокинового ответа [21, 28]. Описаны два основных механизма, которые вызывают иммуно-супрессию после развития инсульта: активация гипота-ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы с синтезом надпочечниками глюкокортикоидов (ГКК) и стимуляция симпатоадреналовой системы с высвобождением катехоламинов (КА), в результате чего ГКК и КА тормозят продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-1в, ФНО-а и ИФН-у, кроме того, КА способны к опосредованному ИЛ-10 угнетению продукции ИЛ-1Р и ФНО-а. ГИр и !Ь-6 - прямые индукторы данных механизмов [21, 29].

Особое значение имеет способность ГКК вызывать апоптоз лимфоцитов преимущественно в селезенке и тимусе, чем в лимфатических узлах, что явля-

ется возможной причиной Т-клеточного дефицита при ОНМК [11, 22, 30].

Сходным эффектом обладает АКТГ, синтез которого индуцируется ИЛ-1 за счет прямого действия на гипофиз. Влияние АКТГ обусловлено как усилением секреции ГКК, так и собственным иммунодепрессив-ным действием [22, 29].

Половые стероиды снижают клеточность и активность ИС, воздействуя на эпителиальные клетки стромы тимуса, способствуют развитию возрастной инволюции тимуса. Андрогены оказывают более сильное подавляющее действие на ИС, однако эстрогены сильнее подавляют активность супрессорных Т-клеток [22].

Тироксин (Т4 - прогормон Т3) усиливает пролиферацию и дифференцировку лимфоцитов. Тем не менее у больных ИИ в остром периоде отмечено значимое снижение уровня трийодтироксина-Т3 в сравнении с группой хронических НМК, так называемый «низкий Т3-синдром» [31].

Активация гуморального звена ИС является общей для ИИ и ГИ. Ее развитие рассматривают как отражение аутоиммунной реакции на поступление ней-роантигенов в периферическую кровь и выработки нейроаутоантител. Кроме того, возможна компенсаторная активация гуморальной составляющей иммунного ответа, связанной с функцией Th2, в ответ на угнетение клеточного механизма ТЫ [11].

Изменения иммунного статуса при ОНМК могут быть следствием поражения нервных центров, регулирующих иммуногенез [11].

Учитывая характер изменений иммунного статуса в острый период инсульта, явление иммуносупрессии имеет важное патогенетическое значение с целью ослабить аутоиммунную атаку против ЦНС и уменьшить зону постинсультного поражения. Вместе с тем, постинсультная иммунная депрессия повышает восприимчивость к инфекции, увеличивая частоту инфекционных осложнений, что негативно влияет на течение и функциональный исход заболевания [32].

Заключение

Приведенные в данной обзорной статье достижения в области нейроиммунологии за последние 100 лет сформировали четкое представление о функциональной значимости интеграции регуляторных систем (нервной и иммунной), особенно в условиях патологии, когда в реализацию патофизиологического пути включаются все звенья, отвечающие за гомеостаз. Перспективность исследований в данной научной области позволит повысить эффективность медицинской помощи больным, перенесшим инсульт, предоставив

возможность более ранней фармакологической коррекции на патогенетическом уровне.

Литература

1. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем. Новосибирск: Наука, 1991. 168 с.

2. Корнева Е.А. Введение в иммунофизиологию: учеб. пособие. СПб.: ЭЛБИ-Спб, 2003. 48 с.

3. Ганнушкина И.В. Иммунологические аспекты травмы и сосудистых поражений мозга. М.: Медицина, 1974. 198 с.

4. Корнева Е.А., Перекрест С.В. Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии // Мед. академ. журн. 2013. Т. 13, № 3. С. 7-17.

5. Сепиашвили Р.И. Иммунная система мозга и спинномозговой жидкости // Аллергология и иммунология. 2013. Т. 14, № 4. С. 241-253.

6.Малашхия Ю.А., Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю., Малашхия В.Ю. Мозг как орган иммунитета // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. № 9. С. 62-65.

7.Харченко Е.П. Иммунная привилегия мозга: новые факты и проблемы // Иммунология. 2006. № 1. С. 51-56.

8. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. 549 с.

9. Huang J., Upadhyay U.M., Tamargo R.J. Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia // Surg. Neurol. 2006. 66 (3). Р. 232-245.

10. Борщикова Т.И., Епифанцева Н.Н., Чурляев Ю.А. и др. Функциональный профиль цитокинов и иммунологическая дисфункция у нейрореанимационных больных // Цитокины и воспаление. 2011. Т. 10, № 2. С. 42-49.

11. Кашаева Л.Н. Иммунологические нарушения и роль их коррекции в профилактике пневмонии при церебральных инсультах: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005. 21 с.

12. Охтова Ф.Р. Ишемический инсульт и показатели клеточного и гуморального иммунитета (клинико-иммунологическое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2014. 29 с.

13. Петров А.М. Нейроиммунные взаимодействия при ише-мическом инсульте в ходе электрических стимуляций мозговых структур: автореф. дис. ... канд мед наук. СПб., 1997. 21 с.

14. Сергеева С.П. Морфофункциональное состояние тимуса, цитокиновый профиль и клеточный иммунный статус при острых нарушениях мозгового кровообращения: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2009. 31 с.

15. Ребенко Н.М. Клинико-иммунологические особенности у больных в остром периоде инсульта: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибиррск, 2004. 23 с.

16.Авраменко С.П., Грибачева И.А., Зворыгина Е.А. и др. Некоторые возрастные анатомо-морфологические особенности кровоизлияния в мозг и специфика иммунологических изменений у пациентов разного возраста и тяжестью течения заболевания // Вестн. новых мед. технологий. 2008. Т. 15, № 3. С. 93-95.

17. Чуралева О.В. Особенности нейрофункциональных и иммунологических нарушений в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта и их коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2006. 16 с.

18. Калинина Н.М., Сосюкин А.Е., Вологжанин Д.А. и др. Травма: воспаление и иммунитет // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 4. С. 28-35.

19. Versidsky Y., Ramirez S.H., Haorah J., Kanmogne G.D. Blood-brain barrier: structural components and function un-

der physiologic and pathologic conditions // J. Neuroimmune Pharmacol. 2006. 1 (3). Р. 223-236.

20. An-Gaelle Ceulemans, Tine Zgavc, Ron Kooijman et al. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia // J. Neuroinflammation. 2010. Р. 7-74.

21. Galea J., Brough D. The role of inflammation and interleu-kin-1 in acute cerebrovascular disease // J. Inflamm. Res. 2013. 6. Р. 121-128.

22. Ярилин А.А. Основы иммунологии: учебник. М.: Медицина, 1999. 608 с.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

23. Жданов Г.Н. Клинические и иммунологические аспекты в дифференциальной диагностике, лечении и прогнозировании ишемического инсульта: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2007. 50 с.

24. Кладова Е.А. Клинико-конституциональные и иммунологические характеристики больных, перенесших ише-мический инсульт с алкогольной энцефалопатией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Иркутск, 2010. 23 с.

25. Fisher M., Garcia J.H. Evolving stroke and the ischemic penumbra // Neurology. 1996. V. 47. P. 884-888.

26.Amantea D., Nappi G., Bernardi G., Bagetta G., Corasa-niti M.T. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators // FEBS J. 2009. 276 (1).

P. 13-26.

27. Prass K., Meisel C., Höflich C. et al. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation // J. Exp. Med. 2003. V. 198 (5). P. 725-736.

28. Offner H., Vandenbark А.А., Hurn P.D. Effect of experimental stroke on peripheral immunity: CNS ischemia induces profound immunosuppression // Neuroscience. 2009. V. 158 (3). Р. 1098-1111.

29. Абрамов В.В. и др. Основы нейроиммунологии: учеб. пособие. Новосибирск: Изд-во НТПУ, 2004. 264 с.

30. Liesz A., Hagmann S., Zschoche С. et al. The spectrum of systemic immune alterations after murine focal ischemia: immunodepression versus immunomodulation // Stroke. 2009. V. 40 (8). Р. 2849-2858.

31. Платонова И.А. Роль стресс-реализующей нейроим-муноэндокринной системы в патогенезе ишемического инсульта: автореф. дис. ... канд. мед.наук. М., 2004. 26 с.

32. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from mechanisms to translation // Nature Medicine. 2011. 17. P. 796-808.

Поступила в редакцию 01.11.2014 г.

Утверждена к печати 12.11.2014 г.

Никифорова (Постникова) Татьяна Александровна (И) - аспирант кафедры неврологии НГМУ (г. Новосибирск).

Песков Сергей Александрович - д-р мед. наук, профессор кафедры гигиены и экологии, НГМУ, руководитель лаб. службы Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра (г. Новосибирск).

Доронина Ольга Борисовна - канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии НГМУ (г. Новосибирск) И Никифорова (Постникова) Татьяна Александровна, e-mail: tan.post@mail.ru

ANALYSIS OF THE MODERN STATUS OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL DATA ABOUT INTERACTION BETWEEN NERVOUS AND IMMUNE SYSTEMS

Nikiforova (Postnikova) T.A.1, Peskov S.A.1' 2, Doronina O.B.1

1 Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation

2 Novosibirsk State Regional Clinical and Diagnostic Center, Novosibirsk, Russian Federation

ABSTRACT

The article describes main aspects of development of the neuroimmunophysiology as a science and results of recent researches about interaction between nervous and immune systems on the example of acute cerebrovascular event. Particularities of post-stroke neuroimmunal dysfunction, main mechanisms of its realization and regulation, biological meaning were observed.

KEY WORDS: neuroimmunal interaction, cell-mediated and humoral immunity, stroke.

Bulletin of Siberian Medicine, 2014, vol. 13, no. 6, pp. 72-80

References 1. Abramov V.V. Integracija immunnoj i nervnoj sistem [Im-

mune and nervous systems Integration]. Novosibirsk, Sci-

ence Publ., 1991. 168 p. (in Russian).

2. Korneva Ye.A. Vvedenie v immunofiziologiyu [Introduction into immunophysiology]. St. Petersburg, ELBI-Spb. Publ., 2003. 48 p. (in Russian).

3. Gannushkina I.V. Immunologicheskie aspekty travmy i sosudistyh porazhenij mozga [Immunological aspects of trauma and vascular lesions of the brain]. Moscow, Medicine Publ., 1974. 198 p. (in Russian).

4. Korneva Ye.A., Perekrest S.V. Vzaimodejstvie nervnoj i immunnoj sistem v norme i patologii [Interactions of the nervous and immune systems in health and disease]. Medicinskii akademicheskii zhurnal - Medical Academic Journal, 2013, vol. 13, no. 3, pp. 7-17 (in Russian).

5. 5. Sepiashvili R.I. Immunnaja sistema mozga i spinnomozgovoj zhidkosti [The immune system of brain and cerebrospinal fluid]. Allergologija i immunologija, 2013, vol. 14, no. 4. pp. 241-253 (in Russian).

6. Malashhiya Yu.A., Nadareishvili Z.G., Malashhiya N.Yu., Malashhiya V.Yu. Mozg kak organ immuniteta [The brain as an organ of immunity]. Zhurn. nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova, 1999, no. 9, pp. 62-65 (in Russian).

7. Kharchenko Ye.P. Immunnaya privilegiya mozga: novye fakty i problemy [Immune privilege of a brain: new facts and problems]. Immunologiya - Immunology, 2006, no. 1, pp. 51-56 (in Russian).

8. Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.C. Cytokines. St. Petersburg: Foliant Publ., 2008. 549 p. (in Russian).

9. Huang J., Upadhyay U.M., Tamargo R.J. Inflammation in stroke and focal cerebral ischemia. Surg. Neurol., 2006, 66 (3), pp. 232-245.

10. Borshchikova T.I., Yepifantseva N.N., Churlyayev Yu.A. et al. Funkcional'nyj profil' citokinov i immunologicheskaja disfunkcija u nejroreanimacionnyh bol'nyh [Cytokine functional profile and immunological dysfunction in neuroresuscitation patients]. Citokiny i vospalenie - Cyto-kines & Inflammation, 2011, vol. 10, no. 2, pp. 42-49.

11. Kashayeva L.N. Immunologicheskie narusheniya i rol' ih korrekcii v profilaktike pnevmonii pri cerebral'nyh insul'tah [Immunologic disorders and the role of their correction in the prevention of pneumonia in patients with cerebral stroke]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2005. 21 p.

12. Okhtova F.R. Ishemicheskij insul't ipokazateli kletochnogo i gumoral'nogo immuniteta (kliniko-immunologicheskoe issledovanie) [Ischemic stroke and indices of cellular and humoral immunity (clinical and immunological study)]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2014. 29 p.

13. Petrov A.M. Nejroimmunnye vzaimodejstvija pri ishemi-cheskom insul'te v hode jelektricheskih stimuljacij mozgovyh struktur [Neuroimmune interaction at ischemic stroke during electrical stimulation of brain structures]. Author. dis. cand. med. Sci. St. Petersburg, 1997. 21 p.

14. Sergeyeva S.P. Morfofunkcional'noe sostoyanie timusa, citokinovyi profil' i kletochnyi immunnyi status pri ostryh narusheniyah mozgovogo krovoobrashheniya [Morphofunctional state of the thymus, cytokine profile and cellular immune status in acute disorders of cerebral circulation]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2009. 31 c.

15. Rebenko N.M. Kliniko-immunologicheskie osobennosti u bol'nyh v ostrom periode insul'ta [Clinical and immunological features in patients with acute stroke]. Author. dis. cand. med. Sci. Novosibirsk, 2004. 23 p.

16. Avramenko S.P., Gribatcheva I.A., Zvorygina Ye.A. et al. Nekotorye vozrastnye anatomo-morfologicheskie osobennosti krovoizlijanija v mozg i specifika immunologicheskih izmenenij u pacientov raznogo vozrasta i tjazhest'ju teche-nija zabolevanija [Some age anatomo-morphologial particu-

lar features of cerebral hemorrage and specification of immunologic changes in patients of different agesand gravity of disease]. Vestnik novyh medicinskih tehnologii - Journal of New Medical Technologies, 2008, vol. 15, no. 3, pp. 93-95.

17. Churaleva O.V. Osobennosti neirofunkcional'nyh i immunologicheskih narushenii v rannem vosstanovitel'nom periode ishemicheskogo insul'ta i ih korrekcija [Peculiarities of neurofunctional and immunological disorders in the early rehabilitation period of ischemic stroke and their correction]. Author. dis. cand. med. Sci. Novosibirsk, 2006. 16 p.

18. Kalinina N.M., Sosyukin A.Ye., Vologzhanin D.A. et al. Travma: vospalenie i immunitet [Trauma: inflammation and immunity]. Citokiny i vospalenie - Cytokines & Inflammation, 2005, vol. 4, no. 1, pp. 28-35.

19. Persidsky Y., Ramirez S.H., Haorah J., Kanmogne G.D. Blood-brain barrier: structural components and function under physiologic and pathologic conditions. J. Neuroimmune Pharmacol., 2006, 1 (3), pp. 223-236.

20. An-Gaëlle Ceulemans, Tine Zgavc, Ron Kooijman et al. The dual role of the neuroinflammatory response after ischemic stroke: modulatory effects of hypothermia. J. Neuroinflammation, 2010, pp. 7-74.

21. Galea J., Brough D. The role of inflammation and interleu-kin-1 in acute cerebrovascular disease. J. Inflamm. Res., 2013, 6, pp. 121-128.

22. Yarilin A.A. Osnovy immunologii [Basis of Immunology]. Moscow, Medicine Publ., 1999. 608 p.

23. Zhdanov G.N. Klinicheskie i immunologicheskie aspekty v differencial'noi diagnostike, lechenii i prognozirovanii ishemicheskogo insul'ta [Clinical and immunological aspects in the differential diagnosis, treatment and prognosis of ischemic stroke]. Author. dis. Dr. med. Sci. Moscow, 2007. 50 p.

24. Kladova Ye.A. Kliniko-konstitucional'nye i immunologicheskie harakteristiki bol'nyh, perenesshih ishemicheskij insul't s alkogol'noj jencefalopatiej [Clinical-constitutional and immu-nological characteristics of ischemic stroke patients with alcoholic encephalopathy]. Author. dis. cand. med. Sci. Irkutsk, 2010. 23 p.

25. Fisher M., Garcia J.H. Evolving stroke and the ischemic penumbra. Neurology, 1996, vol. 47, pp. 884-888.

26. Amantea D., Nappi G., Bernardi G., Bagetta G., Corasaniti M.T. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators. FEBS J., 2009. 276 (1). pp. 13-26.

27. Prass K., Meisel C., Höflich C. et al. Stroke-induced immunodeficiency promotes spontaneous bacterial infections and is mediated by sympathetic activation reversal by poststroke T helper cell type 1-like immunostimulation. J. Exp. Med., 2003. vol. 198 (5), pp. 725-736.

28. Offner H., Vandenbark A.A., Hurn P.D. Effect of experimental stroke on peripheral immunity: CNS ischemia induces profound immunosuppression. Neuroscience, 2009, vol. 158 (3), pp. 1098-1111.

29. Abramov V.V. et al. Osnovy neiroimmunologii [Basis of Neuroimmunology]. Novosibirsk, Novosibirsk State Pedagogical University Publ., 2004. 264 p.

30. Liesz A., Hagmann S., Zschoche C. et al. The spectrum of systemic immune alterations after murine focal ischemia: immunodepression versus immunomodulation. Stroke, 2009, vol. 40 (8), pp. 2849-2858.

31. Platonova I.A. Rol' stress-realizujushhej nejroimmunojendokrinnoj sistemy v patogeneze ishemicheskogo insul'ta [Role of stress implements neuroimmunoendocrine system in the pathogenesis of is-chemic stroke]. Author. dis. cand. med. Sci. Moscow, 2004. 26 p.

32. Iadecola C., Anrather J. The immunology of stroke: from pp. 796-808.

mechanisms to translation. Nature Medicine, 2011, 17,

Nikiforova (Postnikova) Tatiana A. (H), Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation.

Peskov Sergei A., Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation; Novosibirsk State Regional Clinical and Diagnostic Center, Novosibirsk, Russian Federation.

Doronina Olga B., Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russian Federation. H Nikiforova (Postnikova) Tatiana A., e-mail: tan.post@mail.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.