CC BY
70
т
к
S
№1, 2012 Ведомости НЦЭСМП
АНАЛИЗ СООБЩЕНИЙ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЯХ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
в.к. лепахин, Б.к. романов, и.А. торопова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России, Москва
Резюме: Представлены результаты анализа сообщений о нежелательных реакциях при применении зарегистрированных лекарственных средств в России и предложения по минимизации рисков фармакотерапии. Ключевые слова: безопасность лекарств, нежелательные реакции.
THE ANALYSIS OF REPORTS ON ADVERSE DRUG REACTIONS V.K. Lepakhin, B.K. Romanov, I.A. Toropova Abstract: The following article describes the results of adverse drug reactions monitoring on application of registered medicines in the Russian Federation, and the proposals on risk minimization of pharmacotherapy. Key words: drug safety, adverse drug reactions.
Федеральный закон Российской Федерации № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств» определяет, что государственный контроль при обращении лекарственных с—редств (ЛС) осуществляется посредством проведения мониторинга безопасности ЛП [1].
Для выявления, оценки и дальнейшего управления рисками развития нежелательных реакций (НР) зарегистрированных лекарственных препаратов (ЛП) могут использоваться различные методы. У каждого из них есть установленная область применения, прогностические возможности, достоинства и недостатки [2].
В Российской Федерации, так же как и во всем мире, основным методом мониторинга безопасности зарегистрированных ЛП является метод «спонтанных сообщений». В основе этого метода лежит представление государственным контрольно-разрешительным органам медицинскими и фармацевтическими работниками сообщений о ставших им известными случаях НР. Метод доступен экономически, позволяет контролировать безопасность ЛП в течение всего периода его пребывания на рынке, позволяет выявлять редкие и новые НР. Однако этот метод не является универсальным и имеет присущие ему особенности — неспособность выявлять весь спектр НР и истинную частоту развития НР (табл. 1).
Таблица 1
применимость метода спонтанных сообщении для выявления и оценки различных типов нр [2]
ItaH нр Описание НР Причины НР Применимость метода спонтанных сообщений
Органотоксичность вслед- „ тт , Применение метода возможно. Необходимо тт ствие относительной передо- Дозозависимые г „ также проводить экспериментальные и клини-. ттт> г , зировки при сопутствующей А НР — избыточные фарма- г г т тт ческие исследования, использовать метод ,7 патологии, реакциях I и II кологические эффекты когортных исследований и метод мониторинга фазы метаболизма, взаимо- выписываемых рецептов действиях
В Дозонезависимые НР Аллергия, идиосинкразия (иммуннопатии, НР неизвестного генеза) Применение метода возможно. Необходимо также использовать метод мониторинга выписываемых рецептов, метод исследования типа «случай-контроль», метод учета записей о больном
Кумуляция, зависимость, НР вследствие длитель- подавление выработки эндо-С „ г Необходимы иные методы ной терапии генных веществ, синдром отмены
D Отсроченные НР Канцерогенность, мутагенность, тератогенность Необходимы иные методы
Ведомости НЦЭСМП
№1, 2012
Рис. 1. Число сообщений о НР в Российской Федерации в 2009-2011 гг.
В Российской Федерации медицинские и фармацевтические работники обязаны в течение 15 суток сообщить о ставших им известными случаях побочных действий, не указанных в инструкции по применению ЛП, о серьезных НР, непредвиденных НР при применении ЛП, об особенностях взаимодействия ЛП с другими ЛП, которые были выявлены при их применении [1, 3]. Эти сообщения по почте или факсом отправляются в федеральную базу данных в форме заполненных бланков («Извещение о неблагоприятной побочной реакции (НПР) лекарственного средства»), или через Интернет вводятся непосредственно в он-лайн базу данных [3].
Среди пользователей базы — врачи и провизоры, фармацевтические компании и региональные центры мониторинга безопасности ЛС. Доступ для пользователей ограничен только теми сообщениями в базе, которые были отправлены ими. Администраторы базы имеют полный доступ ко всем записям в базе данных. Основное число сообщений поступает из региональных центров.
С момента создания федеральной базы данных в декабре 2008 г. и до 15 февраля 2012 г. в нее поступило 27174 сообщения о случаях развития НР.
С учетом опыта работы зарубежных систем мониторинга безопасности лекарств и согласно «золотому стандарту» Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) при хорошо функционирующей системе фармаконадзора в базу данных ежегодно должно поступать 250-300 сообщений на 1 млн. населения, или сообщения должны поступать от 10% врачей. Таким образом, в Российской Федерации в федеральную базу данных должно ежегодно поступать 60-70 тысяч сообщений о случаях развития НР [2]. Фактически, поступает значительно меньшее число сообщений (рис. 1). Это указывает на то, что данная система мониторинга пока еще не функционирует в достаточном объеме. Причины этого заключаются в низкой мотивации врачей, нехватке времени на заполнение бланков и отправку сообщений о НР, страхе того, что НР оценят как врачебную ошибку, и в недостаточных знаниях о ЛП и о правилах отправки сообщений.
Центр экспертизы безопасности ЛС (ЦЭБЛС) проводит анализ всех поступающих в федеральную базу данных сообщений, и наиболее значимые из них направляет в международную базу данных (VigiBase) центра мониторинга безопасности лекарственных средств (иМС) ВОЗ, которая ведется с 1968 г. и содержит на февраль 2012 г. более 7 млн. сообщений о НР. В Российской Федерации доступ к базе данных VigiBase открыт только для сотрудников ЦЭБЛС. В систематизированном виде в форме периодических отчетов и служебных писем эта информация представляется руководству Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоц-развития России для подготовки предложений Департаменту государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздравсоцразвития России о принятии соответствующих административных мер.
При анализе сообщений в федеральной базе данных сотрудники ЦЭБЛС в первую очередь выясняют наличие причинно-следственной связи между НР и использованием ЛП, о которой ранее не было известно, или сведения о которой были недостаточно достоверными. Эти сведения проверяются в ЦЭБЛС с использованием различных методов и источников информации. Например, использование данных из международной базы данных позволяет статистически усилить значимость сообщений в федеральной базе данных.
В данной статье представлен анализ сообщений о НР, поступивших в федеральную базу данных в 2011 г.
При анализе сообщений за 2011 г. было установлено, что 4945 из них (45% от общего количества) содержали информацию о «серьезных» НР. К серьезным НР относятся такие НР, которые требуют госпитализации и/или приводят к стойкой утрате трудоспособности, к инвалидности, к врожденным аномалиям или порокам развития, представляют угрозу для жизни или даже приводят к смерти [1].
№1, 2012
Ведомости НЦЭСМП
В 2011 г. было зарегистрировано 194 случая развития НР на ЛС, принимавшиеся во время беременности и родов, из которых 34 случая повлекли госпитализацию или ее продление, а 13 случаев закончились летальными исходами.
За 2011 г. сотрудниками ЦЭБЛС было проведено расследование 11014 случаев НР на 11785 ЛС (в 422 сообщениях одновременно указывалось 2 ЛС, и в 174 сообщениях — 3 ЛС).
Отмечено снижение уровня степени достоверности причинно-следственной связи в сообщениях о НР за 2011 г. по сравнению с 2009-2010 гг. - 62,4% в 2011 г. против 86,35%, и 86,35% в 2009 г. и 2010 г. соответственно. Это снижение степени достоверности обусловлено снижением качества информации при заполнении бланков извещений НР. Данная ситуация требует коррекции, которая может быть выполнена в форме регулярного обучения сотрудников региональных центров мониторинга безопасности ЛС (являющихся основными отправителями сообщений о НР) и квалифицированного их консультирования.
Принято считать, что НР развиваются примерно в равной степени у женщин и у мужчин, а возрастное распределение числа НР обычно отражает постепенное увеличение числа сообщений о НР с относительными максимумами в младенческом и в пожилом возрасте [2].
Однако, по нашим данным, среди всех сообщений о НР преобладали сообщения о развитии НР у женщин. Это может быть связано с большим числом сообщений о НР, связанных с приемом контрацептивов (529 случаев НР в 2011 г.) и гормональных средств в постклимактерическом периоде.
За 2011 г. поступило 1207 сообщений о неэффективности терапии лекарственными препаратами. Наиболее часто неэффективность (недостаточный эффект) отмечалась при применении сердечно-сосудистых препаратов, препаратов для лечения эпилепсии, сахарного диабета, инфекционных заболеваний.
За 2011 г. ЦЭБЛС было установлено 493 случая «непредвиденных» НР. К непредвиденным НР относятся НР, сущность и тяжесть которых не соответствуют информации о ЛП, содержащейся в инструкции по его применению [1]. Также за 2011 г. ЦЭБЛС было установлено 320 случаев НР из-за нарушений инструкции по медицинскому применению. Анализ полученных данных позволил ЦЭБЛС сформировать 28 «сигналов» о ЛС одной серии, применение которых сопровождалось развитием НР.
НР типа «А» — составили в 2011 г. 5955 случаев (54,1% от общего числа случаев НР). В развитии данного типа НР подозревалось 6406 ЛС. Каждый третий случай развития НР типа «А» (1995 из 5955) являлся серьезным, в их развитии подозревалось 2227 ЛС. Серьезные НР типа «А» в 145 случаях (7,3% от всех случаев развития серьезных НР типа «А») угрожали жизни, у 588 (29,5%) послужили причиной госпитализации или ее продления, в 34 случаях (1,7%) привели к инвалидизации, и в 44 случаях — к летальному исходу.
В 34,6% случаев в 2011 г. были отмечены НР типа «В». Среди общего числа зарегистрированных случаев аллергические реакции составили 36,4% (3811 сообщений), из них к серьезным НР отнесено 3630 случаев (69%). У 1012 человек НР типа «В» привели к госпитализации или к ее продлению, и в 246 случаях имелась угроза жизни пациента.
В 2011 г. было отмечено 6 случаев НР типа «С» и 10 случаев НР типа <^», представленных развитием лекарственной зависимости, врожденными пороками развития и синдромом отмены.
Из 152 случаев с летальными исходами, предположительно связанными с развитием НР на ЛС, 71 такой случай имел высокий уровень степени достоверности причинно-следственной связи (по классификации ВОЗ — вероятный и возможный).
Анализ условий применения ЛС, сопровождавшихся НР различного типа, показал следующее (табл. 2):
Таблица 2
условия применения лс, связанные с ними типы нр и сообщения о неэффективности лс в 2011 Г.
Условия применения лс нр типа «А» нр типа «в» неэффективность лс
Амбулаторное применение ЛС 3877 1675 783
Применение ЛС в стационарах 1453 1804 245
Самолечение 161 240 73
Итого*: 5955 3811 1207
Примечание: * Итоговые значения представлены с учетом случаев одновременного развития двух и более типов НР у одного больного.
т
к а
Ведомости НЦЭСМП №1, 2012
1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
> <
/,
—* ^
--- 2009 г.
---2010 г.
.....2011 г.
Янв. Февр. Март Апр. Май Июнь Июль Авг. Сент. Окт. Нояб. Дек.
Примечание: * р<0,05 при сравнении данных по сезонам года.
Рис. 2. Распределение по месяцам числа сообщений о НР в 2009-2011 гг.
Как видно из представленных данных, среди сообщений о НР в 2011 г. преобладали сообщения о НР типа «А», развивающихся при амбулаторном применении ЛС, что в целом согласуется с общепринятыми данными, а вероятность развития НР типа «В» была выше при применении ЛС в стационарных условиях и при самолечении.
Анализ причин развития НР показал, что наиболее часто НР развивались после применения противо-микробных препаратов для системного применения и иммунобиологических ЛП (ИЛП) — 16,5% и 15,4% соответственно от общего количества НР, а также ЛС, регулирующих функции центральной нервной системы (8%), сердечно-сосудистой системы (6,8%), нестероидных противовоспалительных средств (4,9%) и контрацептивов для местного или системного применения (4,4%). Полученные результаты можно объяснить как высокой частотой применения этих групп ЛС в популяции, так и пристальным вниманием к применению дорогостоящих средств, используемых для лечения вирусных гепатитов и ревматоидного артрита. Максимальную частоту развития НР на проти-вомикробные препараты для системного применения и ИЛП необходимо будет принять к сведению при фармакоэкономической оценке лекарственной безопасности и управлении рисками в дальнейшем.
Проводимый анализ позволил выявить некоторые особенности распределения количества сообщений, поступающих в федеральную базу данных (рис. 2).
С учетом этой закономерности ЦЭБЛС была сформулирована гипотеза о том, что количество сообщений может достигать относительного максимума в определенные сезоны года. Эта гипотеза требует дальнейшей проверки и уточнения, но уже сейчас она может использоваться не только как показатель функционирования системы мониторинга безопасности, но и для расчета прогнозируемого ежемесячного количества сообщений о НР на 1 год вперед (с допустимой ошибкой прогноза в пределах 30%).
Проведенный анализ позволил выявить снижение уровня степени достоверности причинно-следственной связи в сообщениях о НР, выявить структуру НР и основные причины их развития, получить интегральные показатели оценки функционирования системы мониторинга безопасности, проводить среднесрочный прогноз ежемесячного количества НР.
Анализ показывает, что система выявления, оценки и дальнейшего управления рисками развития НР зарегистрированных ЛП в Российской Федерации пока еще находится на этапе становления, для успешного завершения которого требуется создание и реализация плана предупреждающих и корректирующих действий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Федеральный закон Российской Федерации от 12.04 .2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» // «Российская газета», № 5157 от 14.04 .2010.
2 . Лекарства . Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности / А . В . Астахова, В . К . Лепахин . 2-е изд . , испр . и доп . -М . : «Эксмо», 2008, 256 с . (Профессиональная медицина) .
3 . Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26.08. 2010 № 757н «Об утверждении
порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (Зарегистрировано в Минюсте РФ 31.08.2010, № 18324) // «Российская газета», № 5285 от 14.09.2010.
