CC BY
18
АССЗ фиксировались по отметке в соответствующем поле регистра о наличии таких осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт и ишемическая болезнь сердца. Наличие ХБП фиксировали по отметке об осложнении в соответствующем поле регистра и по данным лабораторных показателей, соответствующих наличию осложнения, согласно «Алгоритмам специализированной помощи, 2021» [16]: соотношение альбумин/креатинин утренней мочи >3 мг/ммоль (30 мг/г), альбуминурия >30 мг/сут (20 мг/л), протеинурия >0,2 г/л (0,3 г/сут) и/или расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 по стандартной формуле CKD-EPI. Дислипидемию определяли как уровень общего холестерина >4,5 ммоль/л и/или триглицеридов >1,7 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >1,8 ммоль/л (1,4 ммоль/л при наличии АССЗ/ХБП) или факт приема ги-полипидемической терапии, а также при отметке о наличии в соответствующем поле. АГ определяли при систолическом артериальном давлении (САД) >140 мм рт.ст., или диастолическом (ДАД) >90 мм рт.ст., или приеме ан-тигипертензивной терапии, или при отметке в соответствующем поле.
Этический комитет
Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом Эндокринологического научного центра, Москва, Россия, 30 апреля 2020 г., протокол №6.
Ограничения исследования
Исследование имеет ряд объективных ограничений, присущих анализам, основанным на данных регистров, которые могли повлиять на исходы COVID-19, а именно: лечение COVID-19 осуществлялось в различных медицинских учреждениях РФ, использующих различные протоколы лечения и имеющих различное лекарственное обеспечение. В регистре отсутствуют точные сведения о виде лечения (амбулаторное/стационарное) и методах терапии COVID-19.
В исследование были включены пациенты не только с лабораторно подтвержденным COVID-19 (у 82,8%), но и также указанием об отсутствии лабораторной диагностики (1,8%) и ее отрицательном результате (15,4%), что не позволяет исключить COVID-19-генез репортиро-ванной вирусной пневмонии — такие пациенты включены как случаи с высоковероятным COVID-19.
Статистический анализ
Статистический анализ данных проводился в программных пакетах Statistica 13.0 (Tibco, США), SPSS 26 (IBM, США) и в среде R (версия 3.6.3). Описательная статистика была представлена медианами и первым, третьим квартилями (Mediana [Q1; Q3]) для количественных признаков, абсолютными и относительными частотами — для качественных.
Сравнение двух независимых групп для количественных данных выполнялось с помощью критерия Манна-Уитни (U-тест). Частоты качественных признаков сравнивались между собой с помощью критерия Хи-квадрат (х2) и критерия Фишера.
Кроме того, некоторые количественные признаки (возраст, HbA1c, ИМТ, длительность СД) были представлены в виде бинарных факторов путем деления
их на 2 группы относительно следующих отрезных точек: возраст — > и <65 лет, ИЬД1с — > и <7%, ИМТ — > и <30 кг/м2, длительность СД — > и <10 лет.
Ассоциации между анализируемыми признаками и риском летального исхода вследствие СОУЮ-19 представлены в значениях отношения шансов (ОШ) и их 95% доверительных интервалов (ДИ). ОШ>1 — повышение риска летального исхода, а значение <1 — снижение. С учетом множества предикторов выполнялась коррекция ОШ на признаки, показавшие статистически значимые различия между анализируемыми группами.
1. На первом этапе выполнялось вычисление ОШ для каждого потенциального фактора риска.
2. На втором этапе с целью отбора совокупности наиболее значимых факторов, ассоциированных с летальным исходом СОУЮ-19, был выполнен пошаговый логистический регрессионный анализ. Данный метод на 1 шаге включает все анализируемые предикторы, далее исключались предикторы с наименьшим статистическим влиянием на определяемый исход. В результате работы алгоритма на последнем шаге остается значимая совокупность предикторов. Критический уровень статистической значимости
при проверке статистических гипотез принят равным 0,05. С учетом множественных сравнений показателей проводился перерасчет критического уровня значимости (Р0) статистических результатов с учетом поправки Бонферрони. Значения р в диапазоне от критического до 0,05 описаны как индикаторы статистической тенденции.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование включены 337 991 пациент с СД1 и СД2 из 85 субъектов РФ, в том числе 107 509 (32%) мужчин и 230 482 (68%) женщины. Медиана возраста составила 66 лет.
В общей группе СД летальность вследствие СОУЮ-19 составила 17,1%, в том числе при СД1 — 8,8% (1386 из 15 712), выздоровели 91,2% пациентов (14 326 из 15 712); при СД2 — 17,5% (56 403 из 322 279), выздоровели 82,5% (265 876 из 322 279). Клиническая характеристика пациентов в зависимости от исхода заболевания представлена для пациентов с СД1 — в табл. 1, с СД2 — в табл. 2.
Сравнительный анализ показал, что пациенты с СД1 с летальным исходом в отличие от группы выздоровевших были с большей длительностью СД, более старшего возраста, с большим ИМТ, чаще имели в анамнезе такие заболевания и осложнения, как АССЗ, ХБП, АГ, нейропа-тию, СДС, ретинопатию и анемию. Межгрупповые различия были статистически значимы. Группа пациентов с летальным исходом СОУЮ-19 была статистически значимо чаще представлена пациентами, имеющими инвалидность и принимающими антиагреганты, антианемические препараты и терапию БРА (что отражает факт большей частоты АССЗ и ХБП в данной группе).
При этом в группе выздоровевших была значительно выше доля пациентов с проведенной вакцинацией против СОУЮ-19, что указывает на протективное влияние данного фактора.
При СД2 отмечались аналогичные различия, как при СД1. Помимо этого, при СД2 в группе летального
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом 1 типа в зависимости от клинического исхода (выздоровление/смерть) (п=15 712)
Выздоровление
Смерть
Признак N Медиана [Q1; Q3], n (%) N Медиана [Q1; Q3], n (%) p
Мужской пол 14 326 7234 (50,50) 1386 743 (53,61) 0,0272
Возраст, лет 14 326 41 [31; 52 ] 1386 56 [42; 67 ] <0,0011
ИМТ, кг/м2 10 818 24,58 [21,72; 27,92 ] 530 26,04 [22,86; 30,47 ] <0,0011
Длительность СД, лет 14 326 15 [8; 24] 1386 23 [14; 33] <0,0011
НЬД1с, %, 8650 7,7 [7; 8,9 ] 376 7,6 [7; 8,6 ] 0,8621
Инвалидность 14 271 6812 (47,77) 1386 945 (68,18) <0,001 2
Осложнения СД и сопутствующие заболевания
АССЗ/ХБП 14 326 5974 (41,7) 1386 843 (60,82) <0,0012
АССЗ 14 326 1304 (9,10) 1386 297 (21,43) <0,001 2
ХБП 14 326 5539 (38,66) 1386 768 (55,41) <0,001 2
Кома 14 326 302 (2,11) 1386 40 (2,89) 0,0582
Кетоацидоз 14 326 1115 (7,78) 1386 86 (6,2) 0,0342
Гипогликемии 12 607 224 (1,78) 665 4 (0,61) 0,0203
Ретинопатия 14 326 6150 (42,93) 1386 847 (61,11) <0,001 2
Нейропатия 14 326 8295 (57,9) 1386 939 (67,75) <0,001 2
СДС 14 326 614 (4,28) 1386 163 (11,76) <0,001 2
АГ 14 326 3632 (25,35) 1386 439 (31,67) <0,001 2
Дислипидемия 14 326 6244 (43,59) 1386 378 (27,27) <0,001 2
Остеопороз 14 326 33 (0,23) 1386 8 (0,58) 0,0152
Анемия 14 326 204 (1,42) 1386 36 (2,60) <0,001 2
Онкологическое заболевание 14 326 125 (0,87) 1386 15 (1,08) 0,4272
Лекарственная терапия
иАПФ/БРА 11 369 2367 (20,82) 1041 296 (28,43) <0,0012
иАПФ/БРА при наличии АССЗ/ХБП 5974 1686 (28,22) 843 238 (28,23) 0,9952
Антиагреганты 9907 904 (9,12) 718 110 (15,32) <0,001 2
Антианемические препараты 9509 150 (1,58) 680 34 (5,00) <0,001 2
Вакцинация
Наличие вакцинации против С0УЮ-19 4022 1997 (49,65) 196 24 (12,24) <0,0012
'U-тест; 2V2.
2х2;
3точный тест Фишера; Р=0,05/25=0,002.
исхода были статистически значимо хуже показатели контроля углеводного обмена (уровень ИЬД1с, большая частота диабетической комы и кетоацидоза в анамнезе), выше частота онкологии в анамнезе и больше лиц мужского пола по сравнению с выздоровевшими пациентами. Отдельного внимания заслуживают данные частоты использования органопротективной терапии: при относительно сопоставимом количестве пациентов с АССЗ и ХБП в обеих группах в группе летального исхода значимо меньшее количество пациентов принимали иАПФ/БРА в целом, и особенно их было меньше в целевой группе, имеющей прямые показания к данной терапии в связи с наличием поражения органов-мишеней ХБП/АССЗ.
Значимые различия отмечались и в плане АДТ: в группе выздоровевших пациентов в составе АДТ до инфекции чаще использовались метформин, иДПП-4, иНГЛТ2 и арГПП-1, в группе умерших пациенты с СД2 чаще исходно находились на инсулинотерапии и принимали препараты СМ.
Анализ предикторов летального исхода COVID-19
Анализ включал 2 этапа: однофакторный анализ — расчет показателей ОШ риска летального исхода для каждого отдельного фактора; многофакторный анализ — выделение совокупности наиболее значимых предикторов посредством обратной пошаговой логистической регрессии с исключением менее значимых признаков.
Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от клинического исхода (выздоровление/смерть) (п=322 279)
Выздоровление
Смерть
Признак N Медиана [Q1; Q3], n (%) N Медиана [Q1; Q3], n (%) p
Мужской пол 265 876 81 066 (30,49) 56 403 18 466 (32,74) <0,0012
Возраст, лет 265 876 66 [60; 72] 56 403 73 [67; 81] <0,0011
ИМТ, кг/м2 192 060 31,69 [28,41; 35,75] 18 669 32,03 [28,48; 36,36] <0,0011
Длительность СД, лет 265 876 8 [3; 13] 56 403 11 [7; 16] <0,0011
НЬД1, % 1с' 135 076 7,2 [6,6; 8,1] 12 303 7,3 [6,8; 8,1] <0,0011
Инвалидность 263 815 59 456 (22,54) 56 002 21683 (38,72) <0,0012
Осложнения СД и сопутствующие заболевания
АССЗ/ХБП 209 800 119 085 (56,76) 52 738 26 385 (50,03) <0,0012
АССЗ 265 876 53 424 (20,09) 56 403 14 876 (26,37) <0,0012
ХБП 198 148 91 944 (46,40) 51 569 18 046 (34,99) <0,0012
Кома 265 876 98 (0,04) 56 403 38 (0,07) 0,0012
Кетоацидоз 265 876 1435 (0,54) 56 403 381 (0,68) <0,0012
Гипогликемии 225 783 164 (0,07) 23 596 14 (0,06) 0,4662
Ретинопатия 265 876 44 750 (16,83) 56 403 11 981 (21,24) <0,0012
Нейропатия 265 876 82 968 (31,21) 56 403 20 521 (36,38) <0,0012
СДС 265 876 4103 (1,54) 56 403 1638 (2,9) <0,0012
АГ 181 252 134 595 (74,26) 25 097 21 517 (85,74) <0,0012
Дислипидемия 265 876 129 963 (51,12) 56 403 16 308 (28,91) <0,0012
Остеопороз 265 876 636 (0,24) 56 403 105 (0,19) 0,0172
Анемия 265 876 1344 (0,51) 56 403 314 (0,56) 0,1222
Онкология 265 876 9486 (3,57) 56 403 1489 (2,64) <0,0012
Лекарственная терапия
иАПФ/БРА 225 779 85 577 (37,90) 41 207 14 841 (36,02) <0,0012
иАПФ/БРА при наличии АССЗ/ХБП 119 085 49 693 (41,73) 26 385 9475 (35,91) <0,0012
Антиагреганты 214 913 40 030 (18,63) 38 168 7769 (20,35) <0,0012
Антианемические препараты 202 984 1272 (0,63) 35 060 299 (0,85) <0,0012
Сахароснижающая терапия
Инсулинотерапия 265 876 62 445 (23,49) 56 403 17 873 (31,69) <0,0012
Метформин 265 876 192 757 (72,5) 56 403 35 753 (63,39) <0,0012
СМ 265 876 105 151 (39,55) 56 403 27 057 (47,97) <0,0012
иДПП-4 265 876 35 454 (13,33) 56 403 4728 (8,38) <0,0012
иНГЛТ2 265 876 22 265 (8,37) 56 403 2187 (3,88) <0,0012
арГПП-1 265 876 1075 (0,4) 56 403 89 (0,16) <0,0012
Вакцинация
Наличие вакцинации против СОУЮ-19 72 378 37 429 (51,71) 7457 999 (13,4) <0,0012
'U-тест; 2V2.
2х2;
3Точный тест Фишера; P=0,05/31=0,002.
Таблица 3. Однофакторный анализ предикторов летального исхода С0УЮ-19 у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (показатели ОШ, р)
Признак
ОШ (95% ДИ)
Мужской пол 1,25 (1,06; 1,48) 0,008
Длительность СД>10 лет 0,70 (0,26; 1,87) 0,478
Возраст >65 лет 2,47 (1,79; 3,40) <0,001
НЬД >7% 1с 0,68 (0,25; 1,84) 0,443
ИМТ>30 кг/м2 1,94 (0,93; 4,05) 0,080
Инвалидность 2,90 (0,92; 9,11) 0,069
Осложнения СД и сопутствующие заболевания
АССЗ/ХБП 0,59 (0,19; 1,80) 0,353
АССЗ 0 (0; inf.*) 0,998
ХБП 87921086 (0; inf*.) 0,998
Кома 2,94 (1,36; 6,35) 0,006
Кетоацидоз 1,02 (0,12; 8,59) 0,984
Гипогликемии 0,52 (0,07; 3,93) 0,529
Ретинопатия 0,97 (0,38; 2,45) 0,946
Нейропатия 0,59 (0,18; 1,88) 0,369
СДС 2,57 (1,71; 3,88) <0,001
АГ 3,30 (1,03; 10,62) 0,045
Дислипидемия 1,09 (0,43; 2,76) 0,860
Остеопороз 1,78 (0,55; 5,81) 0,337
Анемия 0,84 (0,33; 2,09) 0,700
Онкология 0,47 (0,14; 1,54) 0,211
Лекарственная терапия
иАПФ/БРА 0,40 (0,11; 1,51) 0,179
иАПФ/БРА при наличии АССЗ/ХБП 0,70 (0,40; 1,23) 0,211
Антиагреганты 0,67 (0,13; 3,49) 0,633
Антианемические препараты 1,90 (1,06; 3,43) 0,033
Вакцинация
Вакцинация 0,16 (0,05; 0,51) 0,002
*inf. — infinity (бесконечность) — не применимо статистически вследствие невозможности расчета верхней границы ДИ.
Однофакторный анализ показателей ОШ риска летальности
При СД1 было проанализировано 25 факторов, из них показали статистически значимую ассоциацию с риском летального исхода 7 факторов (табл. 3); при СД2 проанализирован 31 фактор, из них статистически значимая ассоциация выявлена у 13 факторов (табл. 4).
Многофакторный анализ: выделение совокупности факторов, значимо ассоциированных с летальным исходом COVID-19
На втором этапе оценки вероятности рисков был выполнен многофакторный пошаговый логистический ре-
грессионный анализ, в результате которого были определены совокупности наиболее значимых предикторов летального исхода С0УЮ-19.
В перечень анализируемых предикторов были включены все исследованные факторы: при СД1 — 25 факторов, для СД2 — включено на 6 факторов больше вследствие различных вариантов АДТ при данном типе СД — 31 фактор.
При СД1 в итоговую совокупность вошло 3 значимых предиктора риска — возраст старше 65 лет, наличие АГ и СДС в анамнезе, которые статистически значимо ассоциировали с летальным исходом С0УЮ-19 (ОШ>1), т.е. являлись факторами риска. Вакцинация обладала
р
Таблица 4. Однофакторный анализ предикторов летального исхода С0УЮ-19 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (показатели ОШ, р)
Признак ОШ (95% ДИ) р
Мужской пол 1,62 (1,39; 1,89) <0,001
Длительность СД >10 лет 1,54 (1,31; 1,81) <0,001
Возраст >65 лет 2,35 (1,98; 2,78) <0,001
НЬД >7% 1с 1,19 (1,02; 1,40) 0,031
ИМТ>30 кг/м2 1,50 (1,30; 1,73) <0,001
Инвалидность 1,49 (1,29; 1,73) <0,001
Осложнения СД и сопутствующие заболевания
АССЗ/ХБП 1,27 (0,91; 1,77) 0,156
АССЗ 1,06 (0,97; 1,16) 0,228
ХБП 1,29 (0,94; 1,76) 0,111
Кома 2,60 (1,17; 5,77) 0,019
Кетоацидоз 1,24 (0,88; 1,75) 0,224
Гипогликемии 0,92 (0,48; 1,75) 0,800
Ретинопатия 0,99 (0,91; 1,07) 0,739
Нейропатия 0,93 (0,80; 1,09) 0,381
СДС 1,75 (1,09; 2,79) 0,020
АГ 0,90 (0,67; 1,21) 0,471
Дислипидемия 0,93 (0,81; 1,08) 0,356
Остеопороз 0,57 (0,20; 1,60) 0,286
Анемия 0,50 (0,19; 1,28) 0,149
Онкология 0,76 (0,53; 1,09) 0,134
Лекарственная терапия
иАПФ/БРА 0,99 (0,92; 1,07) 0,840
иАПФ/БРА при наличии АССЗ/ХБП 0,96 (0,86; 1,07) 0,502
Антиагреганты 1,02 (0,84; 1,24) 0,849
Антианемические препараты 0,90 (0,54; 1,49) 0,679
Антидиабетическая терапия
Инсулинотерапия 1,45 (1,20; 1,75) <0,001
Метформин 0,93 (0,79; 1,09) 0,373
СМ 1,23 (1,07; 1,41) 0,003
иДПП-4 0,71 (0,58; 0,88) 0,001
иНГЛТ2 0,69 (0,53; 0,9) 0,006
арГПП-1 0,90 (0,44; 7,85) 0,774
Вакцинация
Вакцинация 0,22 (0,19; 0,27) <0,001
СД1
ОШ (95% ДИ)
Факторы риска
СДС
Возраст >65 лет АГ
7,22 (1,98; 26,29) 0,003 4,01 (1,42; 11,36) 0,009 2,72 (1,03; 7,16) 0,043
Протективные факторы
Вакцинация
0,19 (0,06; 0,59) 0,004
0,01
0,1
10
100
P
Рисунок 2. Совокупности наиболее значимых предикторов летального исхода СОУЮ-19 у пациентов с сахарным диабетом 1 типа при многофакторном анализе (красным маркером выделены факторы риска, зеленым — протективные факторы).
СД2
ОШ (95% ДИ)
Кома
Возраст >65 лет Длительность СД >10 лет Инсулины СМ
Мужской пол АССЗ/ХБП Инвалидность ИМТ>30 кг/м2
Факторы риска
Протективные факторы
12,97 (1,89; 88,99) 0,009
2,53 (1,96; 3,27) <0,001
2,01 (1,61; 2,51) <0,001
1,64 (1,30; 2,07) <0,001
1,51 (1,23; 1,84) <0,001
1,49 (1,01; 2,04) <0,001
1,40 (1,14; 1,73) 0,001
1,26 (1,02; 1,55) 0,032
Вакцинация иНГЛТ2 иДПП-4
0,20 (0,16; 0,26) 0,57 (0,39; 0,83) 0,64 (0,46; 0,88)
<0,001 0,003 0,006
0,1
10
100
Рисунок 3. Совокупности наиболее значимых предикторов летального исхода СОУЮ-19 у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при многофакторном анализе (красным маркером выделены факторы риска, зеленым — протективные факторы).
P
1
отрицательной ассоциацией (ОШ<1), тем самым являясь протективным фактором (рис. 2).
При СД2 в итоговую совокупность наиболее значимых предикторов вошли 9 факторов риска: мужской пол, длительность СД>10 лет, возраст >65 лет, ИМТ>30 кг/м2, наличие АССЗ/ХБП и комы в анамнезе, наличие инвалидности, среди АДТ инсулинотерапия и препараты СМ были ассоциированы с повышением риска летального исхода СОУЮ-19. Вакцинация, терапия иДПП-4 и иНГЛТ2 являлись факторами снижения риска летального исхода при СД2 (рис. 3).
ОБСУЖДЕНИЕ
В исследовании были проанализированы данные 337 991 пациента с СД: летальность составила 17,1%: при СД1 — 8,8%, при СД2 — 17,5%, что значимо выше средних показателей летальности вследствие СОУЮ-19 в общей популяции РФ, составляющей 2% (в 4,4 раза при СД1 и в 8,8 раза при СД2) [5]. Таким образом, пациенты с СД относятся к группе высокого риска смертности вследствие кумуляции различных факторов, ассоциированных с данной патологией, что обусловливает актуальность
исследований по оценке предикторов развития летального исхода с целью оптимизации тактики ведения данной когорты пациентов.
В результате многофакторного анализа, направленного на поэтапный отбор признаков, ассоциированных с летальным исходом, были установлены наиболее значимые предикторы, характеризующие группу риска смертности: 3 фактора при СД1 (возраст >65 лет, наличие СДС и АГ в анамнезе) и 9 факторов при СД2 — возраст >65 лет, мужской пол, длительность СД>10 лет, ИМТ>30 кг/м2, наличие в анамнезе диабетических осложнений: кома и АССЗ/ХБП, инвалидность, а также вид АДТ в период, предшествующий развитию инфекции. Обращает внимание значимо большее количество факторов риска у пациентов с СД2, что может свидетельствовать о большей тяжести данной группы в плане коморбидно-сти и множественного сочетания неблагоприятных факторов, ведущих к более высокому риску летальности.
Общим фактором риска при обоих типах СД являлся старший возраст, повышая риск летального исхода в 4 раза при СД1, в 2,3 раза — при СД2, что согласуется с результатами большинства исследований [10, 17-19], выполненных в различные периоды в течение пандемии (первая, вторая волна и т.д.), что говорит о независимом влиянии данного фактора от штамма С0УЮ-19 и накопленного опыта лечения. Так, в одном из последних крупных метаанализов Ка$1:ога Б. и соавт. было продемонстрировано увеличение риска летального исхода в возрастной группе старше 65 лет при СД1 и СД2 в 3,3 раза [20].
В нашем исследовании мужской пол являлся фактором риска только у пациентов с СД2, однако нельзя исключить, что отсутствие значимости этого признака при СД1 связано с меньшим количеством пациентов в группе, поскольку при однофакторном анализе у пациентов с СД1 мужской пол увеличивал риск летального исхода в 1,3 раза. По данным многочисленных исследований, несмотря на сопоставимость частоты инфицирования и диапазона возрастных групп между полами, мужской пол рассматривается в качестве общепопуляционного фактора риска [21, 22]. В настоящее время существует несколько гипотез, объясняющих гендерные различия летальности. Первая гипотеза заключается в предположении, что одна из двух Х-хромосом у женщин обеспечивает более сильный иммунитет; вторая — эстрогены в большей степени защищают от С0УЮ-19, чем тестостерон; третья — рецепторы АПФ2 у мужчин могут быть более чувствительны к вирусу БДКБ-СоУ-2 вследствие неких конформационных отличий [23], однако ни одна из гипотез пока не получила убедительного подтверждения.
Другим немодифицируемым фактором риска летальности при СД2 являлась большая длительность диабета (более 10 лет), что, по всей видимости, является косвенным отражением большей длительности воздействия гипергликемии и, соответственно, большей тяжести этих пациентов в связи с большей частотой осложнений, развивающихся со временем.
Тем не менее, влияние неудовлетворительного контроля углеводного обмена на риски летальности вследствие С0УЮ-19 является одним из наиболее дис-кутабельных вопросов, в отношении которого взгляды менялись по мере накопленного опыта. В исследованиях
2020 г. повышение уровня НЬД1с и гликемии рассматривалось в качестве одного из наиболее значимых факторов тяжелого течения С0УЮ-19, большей длительности госпитализации, потребности в ОРИТ и риска летального исхода [9, 24]. Так, 7Ьи Ь. и соавт. продемонстрировали, что летальность статистически значимо выше при уровне гликемии, стабильно превышающем 10 ммоль/л, по сравнению с диапазоном гликемии в пределах удовлетворительного контроля (от 3,9 до 10,0 ммоль/л) [24]. Популяционное исследование в Англии (п=7466) выявило увеличение летальности в 1,23 раза у пациентов с НЬД1с>7,5% и в 1,62 раза у пациентов с НЬД1с>10% [9]. Однако при дальнейшем изучении данные оказались не столь однозначны, и в ряде работ уровень НЬД1с не показал значимой ассоциации с риском летального исхода [19, 25, 26]. В частности, это может быть связано с многофакторностью поражения при С0УЮ-19, на фоне которого влияние гликемического контроля может нивелироваться. В нашем первом анализе факторов риска летальности у пациентов с СД2, 2020 г. (п=400) не было выявлено статистически значимого влияния уровня НЬД1с на риск смерти по ОШ, при этом в группе пациентов с НЬД1с>7% уровень летальности был значимо выше: 12,1% против 6,0% [7]. В настоящем анализе при значительном увеличении выборки пациентов, что повысило статистическую мощность исследования, НЬД1с>7% увеличивал риск летального исхода в 1,2 раза у пациентов с СД2, но не с СД1. Тем не менее в ряде работ 2022 г. продемонстрировано значимое влияние НЬД1с на увеличение риска летальности: в метаанали-зе Ка$1:ога Б. и соавт. — в 2,8 раза [20], в исследовании Д!Ьакак А. и соавт. — в 9,7 раза [27]. По всей видимости, влияние НЬД1с как интегрального показателя гликемического контроля во многом зависит от конкретных условий проведения исследования, факторов формирования выборки и т.д. Так, в нашем анализе данных регистра расчеты проводились для пациентов с указанным параметром уровня НЬД1с от последнего визита в интервале до 6 мес перед инфекцией, что, учитывая возможность изменения показателя, могло повлиять на полученные результаты и является ограничением нашего анализа.
Еще одним важным метаболическим параметром, который рассматривается в качестве неблагоприятного фактора при С0УЮ-19, является наличие ожирения, показавшего повышение риска тяжести течения и летальности в ряде ранних работ. В нашем исследовании наличие ожирения (ИМТ>30 кг/м2) ассоциировалось с повышенным риском летального исхода (ОШ=1,50; 95% ДИ 1,30-1,73; р<0,001) при СД2 и не показало статистической значимости при СД1 (ОШ=1,94; р=0,08). Следует отметить, что, несмотря на патогенетическую связь ожирения с рисками сердечно-сосудистых осложнений и, соответственно, риском смерти, патологическое влияние ожирения на исходы С0УЮ-19 не подтвердилось в большинстве последних исследований [18, 28, 29]. Это позволяет предположить, что, хотя ожирение и ассоциировано с более тяжелым течением С0УЮ-19, как это ни парадоксально, данные взаимосвязи не всегда реализуются в повышение риска смерти, поскольку являются одним из множества факторов.
В связи с актуальностью позиционирования групп наиболее высокого риска среди пациентов
с СД мы выполнили анализ в зависимости от наличия в анамнезе классических эквивалентов повышения риска смертности — АССЗ и ХБП. Аналогично нашему предыдущему анализу 227 тыс. пациентов, показавшему повышение риска при СД1 в 1,4 раза при наличии АССЗ и в 1,3 раза при ХБП [6], в данном исследовании отмечалось большее количество пациентов, имеющих АССЗ или ХБП в группе умерших по сравнению с выздоровевшими при СД1, однако в группе СД2 доля пациентов с АССЗ/ХБП среди умерших была меньше, что могло быть связано с большой гетерогенностью пациентов с АССЗ/ХБП, в большей степени проявляющейся при СД2. Поэтому мы провели дополнительный анализ групп с АССЗ/ХБП, принимающих и не принимающих блокаторы РАС, чтобы оценить риск смертности в адресной когорте пациентов, получающих органопротективную терапию при данной патологии. После коррекции факта приема органопро-тективной терапии на факторы, по которым отмечались достоверные различия между группами, было показано, что прием иАПФ или БРА при наличии АССЗ или ХБП у пациентов с СД1 снижает риск летального исхода на 30%, у пациентов с СД2 — на 4%, однако данное снижение не достигло статистической значимости (ОШ=0,70; 95% ДИ 0,40-1,23; р=0,211; ОШ=0,96; 95% ДИ 0,86-1,07; р=0,502 соответственно). Среди других осложнений с повышением риска летальности ассоциировалось наличие диабетической комы в анамнезе (при СД2) и СДС (при СД1), что является отражением большей соматической тяжести и, вероятно, худшего долгосрочного гликеми-ческого контроля в анамнезе, приведшего к развитию осложнений и повышению риска смертности у данной когорты пациентов.
Особое внимание следует уделить результатам анализа летальности больных с СД2 в зависимости от АДТ, предшествовавшей развитию инфекции. Нами выявлено, что более высокий риск летальности отмечался у пациентов на инсулинотерапии (ОШ=1,45; 95% ДИ 1,20-1,75; р<0,001) и препаратах СМ (ОШ=1,23; 95% ДИ 1,07-1,41; р=0,003), напротив, риск летальности был статистически значимо ниже у пациентов, получавших иДПП-4 (0Ш=0,71; 95% ДИ 0,58-0,88; р=0,001) и иНГЛТ2 (0Ш=0,69; 95% ДИ 0,53-0,90; р=0,006).
Риск летальности у пациентов с СД2 в нашем исследовании, получающих инсулинотерапию, оказался в 1,45 раза выше по сравнению с пациентами, не принимающими инсулин. Данный результат согласовывается с мировыми данными. Так, согласно метаанализам Wang W. и соавт., Nguyen N. и соавт., пациенты на инсулинотерапии имели риск летального исхода в 1,7 и 2,6 раза выше, чем пациенты без инсулина (ОШ=2,59; 95% ДИ 1,66-4,05; 0Ш=1,70; 95% ДИ 1,33-2,19 соответственно) [30, 31]. Аналогичный результат был также продемонстрирован в ряде исследований Kastora S. и соавт., Smati S. и соавт., Yeh H.C. и соавт., Khunti K. и соавт. [13, 20, 32, 33]. Мы предлагаем с осторожностью интерпретировать данные результаты. Более высокая летальность при СД2 на инсулинотерапии связана не с инсулином как таковым, а, вероятно, с большей тяжестью и коморбидностью данной группы пациентов. Это может быть связано с худшим контролем гликемии у таких больных, большей длительностью СД и большей тяжестью его течения за счет коморбидного состояния (сердечно-сосудистого и почечного). Так, метаанализ, про-
веденный Yang и соавт., продемонстрировал, что у пациентов с СД2, получавших инсулинотерапию, было гораздо больше сопутствующих заболеваний, чем без инсулина [34]. Частота АССЗ, высокого АД и ХБП составила 32, 81 и 68% у лиц, применяющих инсулин, по сравнению с 21, 73 и 51% у лиц, не применяющих инсулин (p<0,001 соответственно). Однако необходимо отметить, что во всех приведенных исследованиях (как и в нашем) инсулин уже применялся до развития острой респираторной инфекции. При обсуждении влияния инсулина на риски смертности этот факт имеет принципиальное значение. Так, у пациентов с СД, ранее не применявших препараты инсулина, перевод с пероральных АДП на инсулинотерапию в остром периоде тяжелого течения COVID-19, напротив, рассматривается в качестве фактора, улучшающего прогноз пациентов [35].
Другим терапевтическим фактором риска в нашем исследовании были препараты СМ, однако столь же однозначного мнения, как при инсулинотерапии, в отношении препаратов СМ нет. Так, анализ Luk и соавт. [36], согласно которому прием СМ повышает риск неблагоприятного исхода, подтверждает данные, полученные нами. Согласно данным других исследований, препараты СМ не ассоциированы с летальным исходом COVID-19 [31, 37, 38]. В анализе Khunti К. и соавт. [13], в частности, отмечалось снижение риска летальности на терапии препаратами СМ.
Протективное влияние терапии метформином подтверждается результатами множества исследований [33, 38, 39]. В нашем исследовании у пациентов, принимающих метформин, наблюдалось снижение риска летального исхода на 7%, однако снижение не достигало статистической значимости. Факт снижения риска смертности больных СД с хроническими респираторными заболеваниями, длительно принимающих метформин, был выявлен в масштабном исследовании Mendy А. и соавт. еще до пандемии COVID-19 [40]. Кроме того, было опубликовано исследование, посвященное наблюдению за находящимися в ОРИТ пациентами с СД2. В результате было установлено, что прием метформина за 3 мес до заболевания коронавирусной инфекцией снижает летальность на 17-20% [41]. Теоретическое обоснование защитных свойств метформина при коронавирусной инфекции заключается в способности метформина фосфорилиро-вать АПФ2-рецептор вируса SARS-CoV-2. В результате происходит изменение его конформационных свойств и снижение связывания с коронавирусом [42]. Возможно, именно этот механизм позволяет защитить клетки от избыточного вторжения коронавируса и обеспечивает протективное действие метформина.
В нашем исследовании препараты иДПП-4 и иНГЛТ2 снижали риск летального исхода вследствие COVID-19. Относительно иДПП-4 мировые данные оказались противоречивы. К настоящему времени получено множество свидетельств кардиоваскулярной безопасности терапии иДПП-4 [43] и снижения рисков сердечно-сосудистых исходов на терапии иНГЛТ2 [44]. Снижение риска летального исхода у пациентов, принимающих препараты иДПП-4, было продемонстрировано в метаа-нализе Chen Y. и соавт. (ОШ=0,88; 95% ДИ 0,78-1,00) [39]. Однако, согласно метаанализу Nguyen N. и соавт., препараты иДПП-4 повышали риск госпитальной летальности
вследствие COVID-19 (ОШ=1,23; 95% ДИ 1,07-1,42) [31]. В отношении препаратов иНГЛТ2 результаты обоих приведенных выше метаанализов согласуются. Факт приема иНГЛТ2 ассоциирован со снижением риска летального исхода в 1,7 и 1,2 раза (ОШ=0,60, 95% ДИ 0,40-0,88; ОШ=0,82, 95% ДИ 0,76-0,88) [31, 39]. Развитие защитного действия иНГЛТ2 при COVID-19 связывают с множественными плейотропными свойствами, включающими противовоспалительное действие, профилактику тромбозов путем снижения активации тромбоцитов и уменьшения выраженности окислительного стресса, улучшения функции миокарда, эндотелия, доставки кислорода к тканям. Кроме того, миокардит, связанный с COVID-19, и цитоки-новый шторм могут способствовать развитию сердечной недостаточности. Таким образом, снижая риск развития сердечной недостаточности, иНГЛТ2 могут оказывать непосредственный эффект на снижение риска смертности при коронавирусной инфекции [45-48].
Протективным фактором летального исхода при обоих типах СД в нашем исследовании была вакцинация против COVID-19, которая снижала риск смертности на 84% при СД1 и 78% — при СД2. Аналогичный результат был получен в исследовании Dispinseri S. и соавт. [49]. Защитный эффект нейтрализующих антител против SARS-CoV-2 был подтвержден в общей популяции, включавшей пациентов с СД (0Ш=0,28; 95% ДИ 0,08-0,98; p=0,046). Однако в результатах данного исследования не указано, были ли антитела результатом вакцинации или перенесенного ранее COVID-19. Убедительные статистические данные протективного влияния вакцинации были представлены Управлением национальной статистики Великобритании, продемонстрировавшим, что стандартизированный по возрасту уровень смертности от COVID-19 среди непривитых людей в 32 раза выше, чем среди тех, кто получил полную дозу вакцины (849,7 случая против 26,2 на 100 000 человеко-лет соответственно) [50].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, при ретроспективном анализе 337 991 пациента с СД и перенесенной коронавирусной инфекцией нами были установлены совокупности независимых предикторов летальности вследствие COVID-19 при СД1 и СД2. Общим фактором риска летального исхода при СД1 и СД2 был возраст >65 лет; при СД1 — наличие
АГ и СДС в анамнезе. При СД2 факторами риска являлись мужской пол, длительность СД>10 лет, ИМТ>30 кг/м2, наличие инвалидности, АССЗ/ХБП и диабетической комы в анамнезе. Выраженные различия в рисках летального исхода отмечались при СД2 в зависимости от характера предшествовавшей развитию инфекции АДТ: терапия инсулином и СМ ассоциировались с повышением, иДПП-4 и иНГЛТ2 — со снижением риска летальности. Вакцинация в 5 раз снижала риск летального исхода вследствие С0УЮ-19 при обоих типах СД.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Исследование оценки исходов С0УЮ-19 у пациентов СД выполнено в рамках государственного задания Минздрава России, НИОКТР № 122012100183-1.
Конфликт интересов. Исаков М.А. является также сотрудником ЗАО «Астон Консалтинг», обеспечивающего техническое сопровождение ФРСД в онлайн-формате (компания ЗАО «Астон Консалтинг» не являлась спонсором исследования, не принимала участия в анализе данных, их интерпретации и подготовке статьи, не состояла в финансовых отношениях с другими членами авторского коллектива).
Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.
Участие авторов. Мокрышева Н.Г. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение в рукопись существенных правок; Ше-стакова М.В. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, написание статьи; Викулова О.К. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, написание статьи; Елфимова А.Р. — анализ и интерпретация данных, написание статьи; Исаков М.А. — выгрузка данных, подготовка статистических таблиц и анализ данных; Гинс Н.А. — анализ данных, написание статьи; Девяткин А.А. — анализ данных, подготовка графических материалов для статьи; Дедов И.И. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение в рукопись финальной правки. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
Благодарности. Авторы выражают благодарность главным внештатным специалистам, врачам, медсестрам и другим медицинским специалистам, обеспечивающим активный ввод сведений в базу данных ФРСД, а также всем врачам, которые лечат пациентов с новой коронавирусной инфекцией и успешно борются с пандемией.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Huang I, Lim MA, Pranata R. Diabetes mellitus is associated with increased mortality and severity of disease in COVID-19 pneumonia - A systematic review, meta-analysis, and metaregression. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2020;14(4):395-403. doi: https://doi.org/10.10167j.dsx.2020.04.018
2. Wu J, Li W, Shi X, et al. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19). J Intern Med. 2020;288(1):128-138. doi: https://doi.org/10.1111/joim.13063
3. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU) [Internet]. Available from: https://coronavirus.jhu.edu/map.html
4. Kung S, Doppen M, Black M, et al. Underestimation of COVID-19 mortality during the pandemic. ERJOpen Res. 2021;7(1):00766-02020. doi: https://doi.org/10.1183/23120541.00766-2020
5. Official information about COVID-19 in Russia [Internet]. 2022. Доступ по ссылке: https://стопкоронавирус.рф
6. Shestakova MV, Vikulova OK, Elfimova AR, et al. Risk factors for COVID-19 case fatality rate in people with type 1 and type 2 diabetes mellitus: A nationwide retrospective cohort study of 235,248 patients in the Russian Federation. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:100105. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.909874
7. Шестакова М.В., Викулова О.К., Исаков М.А., Дедов И.И. Сахарный диабет и COVID-19: анализ клинических исходов по данным регистра сахарного диабета российской федерации // Проблемы Эндокринологии. — 2020. — Т. 66. — №1. — С. 35-46. [Shestakova MV, Vikulova OK, Isakov MA, Dedov II. Diabetes
and COVID-19: analysis of the clinical outcomes according to the data of the russian diabetes registry. Problems of Endocrinology. 2020;66(1):35-46. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl12458
8. Rawshani A, Kjölhede EA, Rawshani A, et al. Severe COVID-19
in people with type 1 and type 2 diabetes in Sweden: A nationwide retrospective cohort study. Lancet Reg Heal - Eur. 2021;4:100105. doi: https://doi.org/10.10167j.lanepe.2021.100105
9. Barron E, Bakhai C, Kar P, et al. Associations of type 1 and type 2 diabetes with COVID-19-related mortality in England: a whole-population study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(10):813-822. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30272-2
10. Holman N, Knighton P, Kar P, et al. Risk factors for COVID-19-related mortality in people with type 1 and type 2 diabetes in England:
a population-based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(10):823-833. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30271-0
11. Ando W, Horii T, Uematsu T, et al. Impact of overlapping risks of type 2 diabetes and obesity on coronavirus disease severity in the United States. SciRep. 2021;11(1):17968. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-96720-x
12. Kazakou P, Lambadiari V, Ikonomidis I, et al. Diabetes and COVID-19; A Bidirectional Interplay. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:780663. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.780663
13. Khunti K, Knighton P, Zaccardi F, et al. Prescription of glucose-lowering therapies and risk of COVID-19 mortality in people with type 2 diabetes: a nationwide observational study
in England. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(5):293-303. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00050-4
14. Mali SN, Thorat BR, Chopade AR. A Viewpoint on Angiotensin-Converting Enzyme 2, Anti-Hypertensives and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Infect Disord - Drug Targets. 2021;21(3):311-313. doi: https://doi.org/10.2174/1871526520666200511005546
15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К., и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета
в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным регистра сахарного диабета на 01.01.2021 // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №3. — С. 204-221. [Dedov II, Shestakova MV, Vikulova OK, et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal diabetes register data of 01.01.2021. Diabetes mellitus. 2021;24(3):204-221. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12759
16. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (10-й выпуск) // Сахарный диабет. — 2021. —
Т. 24. — №S1. — С. 1-235. [Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu et al. Standards of specialized diabetes care. Diabetes Mellitus. 2021;24(S1):1-235 (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12802
17. de Miguel-Yanes JM, Jimenez-Garcia R, de Miguel-Diez J, et al. Impact of Type 2 Diabetes Mellitus on the Incidence and Outcomes of COVID-19 Needing Hospital Admission According to Sex: Retrospective Cohort Study Using Hospital Discharge Data in Spain, Year 2020. J Clin Med. 2022;11(9):2654. doi: https://doi.org/10.3390/jcm11092654
18. Crouse AB, Grimes T, Li P, et al. Metformin use is associated with reduced mortality in a diverse population with COVID-19 and diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;11:600439. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.600439
19. Agarwal S, Schechter C, Southern W, et al. Preadmission diabetes-specific risk factors for mortality in hospitalized patients with diabetes and coronavirus disease 2019. Diabetes Care. 2020;43(10):2339-2344. doi: https://doi.org/10.2337/dc20-1543
20. Kastora S, Patel M, Carter B, et al. Impact of diabetes on COVID-19 mortality and hospital outcomes from a global perspective: An umbrella systematic review and meta-analysis. Endocrinol Diabetes Metab. 2022;5(3):221-230. doi: https://doi.org/10.1002/edm2.338
21. Bechmann N, Barthel A, Schedl A, et al. Sexual dimorphism in COVID-19: potential clinical and public health implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(3):221-230. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(21)00346-6
22. Perazzo H, Cardoso SW, Ribeiro MPD, et al. In-hospital mortality and severe outcomes after hospital discharge due to COVID-19: A prospective multicenter study from Brazil. Lancet Reg Heal - Am. 2022;11:100244. doi: https://doi.org/10.1016/jJana.2022.100244
23. Jin J-M, Bai P, He W, et al. Gender differences in patients with COVID-19: Focus on severity and mortality. Front Public Heal. 2020;8. doi: https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.00152
24. Zhu L, She Z-G, Cheng X, et al. Association of blood glucose control and outcomes in patients with COVID-19 and Pre-
existing type 2 diabetes. Cell Metab. 2020;31(6):1068-1077.e3. doi: https://doi.Org/10.1016/j.cmet.2020.04.021
25. Raoufi M, Khalili S, Mansouri M, et al. Well-controlled vs poorly-controlled diabetes in patients with COVID-19: Are there any differences in outcomes and imaging findings? Diabetes Res Clin Pract. 2020;166:108286. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108286
26. Cariou B, Hadjadj S, Wargny M, et al. Phenotypic characteristics and prognosis of inpatients with COVID-19 and diabetes:
the CORONADO study. Diabetologia. 2020;63(8):1500-1515. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-020-05180-x
27. Alhakak A, Butt JH, Gerds TA, et al. Glycated haemoglobin levels among 3295 hospitalized COVID-19 patients, with and without diabetes, and risk of severe infection, admission to an intensive care unit and all-cause mortality. Diabetes, Obes Metab. 2022;24(3):499-510. doi: https://doi.org/10.1111/dom.14604
28. Gregory JM, Slaughter JC, Duffus SH, et al. COVID-19 severity is tripled in the diabetes community: A prospective analysis of the pandemic's impact in type 1 and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2021;44(2):526-532. doi: https://doi.org/10.2337/dc20-2260
29. McGurnaghan SJ, Weir A, Bishop J, et al. Risks of and risk factors for COVID-19 disease in people with diabetes: a cohort study of the total population of Scotland. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(2):82-93. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30405-8
30. Wang W, Sun Y, Wang S, Sun Y. The relationship between insulin use and increased mortality in patients with COVID-19 and diabetes: A meta-analysis. Endocr Res. 2022;47(1):32-38. doi: https://doi.org/10.1080/07435800.2021.1967376
31. Nguyen NN, Ho DS, Nguyen HS, et al. Preadmission use of antidiabetic medications and mortality among patients with COVID-19 having type 2 diabetes:
A meta-analysis. Metabolism. 2022;131(2):155196. doi: https://doi.org/10.10167j.metabol.2022.155196
32. Smati S, Tramunt B, Wargny M, et al. COVID-19 and Diabetes Outcomes: Rationale for and Updates from the CORONADO Study. Curr Diab Rep. 2022;22(2):53-63. doi: https://doi.org/10.1007/s11892-022-01452-5
33. Yeh H-C, Kraschnewski JL, Kong L, et al. Hospitalization and mortality in patients with COVID-19 with or at risk of type 2 diabetes: data from five health systems in Pennsylvania and Maryland. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022;10(3):e002774. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2022-002774
34. Yang Y, Cai Z, Zhang J. Insulin Treatment May Increase Adverse Outcomes in Patients With COVID-19 and Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:696087. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.696087
35. Дедов И.И., Мокрышева Н.Г., Шестакова М.В., и др. Контроль гликемии и выбор антигипергликемической терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и COVID-19: консенсусное решение совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — №1. — С. 27-49. [Dedov II, Mokrysheva NG, Shestakova MV, et al. Glycemia control and choice of antihyperglycemic therapy in patients with type 2 diabetes mellitus and COVID-19: a consensus decision of the board of experts of the Russian association of endocrinologists. Diabetes mellitus. 2022;25(1):27-49. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM12873
36. Chee YJ, Tan SK, Yeoh E. Dissecting the interaction between COVID-19 and diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2020;11(5):1104-1114.
doi: https://doi.org/10.1111/jdi.13326
37. Han T, Ma S, Sun C, et al. Association between anti-diabetic agents and clinical outcomes of COVID-19 in patients with diabetes: A systematic review and meta-analysis. Arch Med Res. 2022;53(2):186-195. doi: https://doi.org/10.1016/j.arcmed.2021.08.002
38. Li J, Wei Q, McCowen KC, et al. Inpatient use of metformin and acarbose is associated with reduced mortality of COVID-19 patients with type 2 diabetes mellitus. Endocrinol Diabetes Metab. 2022;5(1):e00301. doi: https://doi.org/10.1002/edm2.301
39. Chen Y, Lv X, Lin S, et al. The Association Between Antidiabetic Agents and Clinical Outcomes of COVID-19 Patients With Diabetes: A Bayesian Network Meta-Analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13(7):646-651. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.895458
40. Mendy A, Gopal R, Alcorn JF, Forno E. Reduced mortality from lower respiratory tract disease in adult diabetic patients treated with metformin. Respirology. 2019;24(7):646-651. doi: https://doi.org/10.1111/resp.13486
41. Ho T-W, Huang C-T, Tsai Y-J, et al. Metformin use mitigates the adverse prognostic effect of diabetes mellitus in chronic obstructive pulmonary disease. RespirRes. 2019;20(1):69. doi: https://doi.org/10.1186/s12931-019-1035-9
42. Sharma S, Ray A, Sadasivam B. Metformin in COVID-19: A possible role beyond diabetes. Diabetes Res Clin Pract. 2020;164:108183. doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108183
43. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high cardiovascular and renal risk. JAMA. 2019;321(1):69. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2018.18269
44. Gupta P, White WB. Cardiovascular safety of therapies for type 2 diabetes. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(1):13-25. doi: https://doi.org/10.1080/14740338.2017.1239707
45. Anastasiou G, Hatziagelaki E, Liberopoulos E. Could dapagliflozin attenuate COVID-19 progression in high-risk patients with or without diabetes? Behind DARE-19 concept. J Cardiovasc Pharmacol. 2021;78(1):e12-e19. doi: https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000001011
46. Zelniker TA, Braunwald E. Cardiac and renal effects of sodium-
47.
48.
49.
50.
glucose co-transporter 2 inhibitors in diabetes. J Am Coll Cardiol. 2018;72(15):1845-1855. doi: https://doi.org/10.1016/jjacc.2018.06.040 Kidokoro K, Cherney DZI, Bozovic A, et al. Evaluation of glomerular hemodynamic function by empagliflozin in diabetic mice using in vivo imaging. Circulation. 2019;140(4):303-315. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.037418 Sano M, Goto S. Possible mechanism of hematocrit elevation by sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects. Circulation. 2019;139(17):1985-1987. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATI0NAHA.118.038881 Dispinseri S, Lampasona V, Secchi M, et al. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 develop and persist in subjects with diabetes and COVID-19 pneumonia. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(5):1472-1481. doi: https://doi.org/10.1210/clinem/dgab055 Bermingham C, Morgan J, Nafilyan V. Deaths involving COVID-19 by vaccination status, England: deaths occurring between 2 January and 24 September 2021. [Internet]. 2021 [cited 11.10.22]. Available from: www.gov.uk/government/statistics/deaths-involving-covid-19-by-vaccinationstatus-%0Aengland-deaths-occurring-between-2-january-and-24-september-2021
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
Викулова Ольга Константиновна, д.м.н., доцент [Olga K. Vikulova, MD, PhD, associate professor]; адрес: Россия, 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russia]; eLibrary SPIN: 9790-2665; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0571-8882; e-mail: olga-vikulova-1973@yandex.ru
Мокрышева Наталья Георгиевна, д.м.н., профессор, член-корр. РАН [Natalya G. Mokrysheva, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9717-9742; eLibrary SPIN: 5624-3875; e-mail: nm70@mail.ru Шестакова Марина Владимировна, д.м.н., профессор, академик РАН [Marina V. Shestakova, MD, PhD, Professor]; eLibrary SPIN: 7584-7015; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5057-127X; e-mail: shestakova.mv@gmail.com Елфимова Алина Ринатовна [Alina R. Elfimova]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6935-3187; eLibrary SPIN: 9617-7460; e-mail: 9803005@mail.ru
Исаков Михаил Андреевич, к.б.н. [Mikhail А. Isakov, PhD in Biology]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9760-1117; eLibrary SPIN: 5870-8933, e-mail: m.isakov@aston-health.com
Гинс Николай Александрович [Nikolai A. Gins]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1186-8695; e-mail: gins_nik@mail.ru Девяткин Андрей Андреевич, к.б.н [Andrei A. Deviatkin, PhD in Biology];
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0789-4601; eLibrary SPIN: 3058-2176, e-mail: andreideviatkin@gmail.com Дедов Иван Иванович, д.м.н., профессор, академик РАН [Ivan I. Dedov, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8175-7886; Researcher ID: D-3729-2014; Scopus Author ID: 7101843976; eLibrary SPIN: 5873-2280; e-mail: dedov@endocrincentr.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Мокрышева Н.Г., Шестакова М.В., Викулова О.К., Елфимова А.Р., Исаков М.А., Гинс Н.А., Девяткин А.А., Дедов И.И. Анализ рисков летальности 337 991 пациента с сахарным диабетом, перенесшего COVID-19, за период 2020-2022 гг.: всероссийское ретроспективное исследование // Сахарный диабет. — 2022. — Т. 25. — № 5. — С. 404-417. doi: https://doi.org/10.14341/DM12954
TO CITE THIS ARTICLE:
Mokrysheva NG, Shestakova MV, Vikulova OK, Elfimova AR, Isakov MA, Gins AA, Deviatkin AA, Dedov II. Analysis of risk factors for COVID-19-related fatal outcome in 337991 patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus in 2020-2022 years: Russian nationwide retrospective study. Diabetes Mellitus. 2022;25(5):404-417. doi: https://doi.org/10.14341/DM12954
ЭТНИЧЕСКИЕ РАЗЛИЧИЯ ФАКТОРОВ РИСКА И РАСПРОСТРАНЕННОСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА У ВЗРОСЛОГО НАСЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
© И.В. Кононенко1*, М.В. Шестакова1, А.Р. Елфимова1, И.А. Хомякова2, А.П. Бужилова2, Н.Г. Мокрышева1
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва 2Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова, Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Россия — одно из самых многонациональных государств мира. Выделение этнических групп с более высокой распространенностью сахарного диабета 2 типа (СД2), анализ факторов риска его развития позволят разработать персонализированные подходы к профилактике и лечению заболевания.
ЦЕЛЬ. Выявить этнические особенности распространенности нарушений углеводного обмена (НУО) и факторов риска развития СД2 у взрослого населения РФ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Проведен ретроспективный анализ базы данных национального эпидемиологического кросс-секционного исследования NATION. В зависимости от самостоятельно указанной национальности на основании антропологических признаков были выделены следующие этнические группы: «монголоидное население», «народы Поволжья», «народы Северного Кавказа», «народы Закавказья», «русские». Анализ состоял из нескольких этапов и включал: анализ антропометрических особенностей выделенных групп; изучение распространенности НУО в выделенных этнических группах; анализ этнических особенностей факторов риска развития СД2; анализ частоты НУО в различных этнических группах с учетом территории проживания. НУО определялись как наличие СД и/или предиабета. В соответствии с критериями ВОЗ диагнозу СД соответствовал уровень гликированного гемоглобина (HbA1c)>6,5%, диагнозу «предиабет» — значения HbA1c в диапазоне 5,7%<HbA1c<6,5%.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Наибольшая частота НУО наблюдалась в группе «народы Поволжья» (31,2%), самая низкая — у «Народов Северного Кавказа» (15,6%), при этом индекс массы тела в группе «Народы Поволжья» был значимо ниже, чем в группе «Народы Северного Кавказа». В группах «Народы Поволжья» и «Монголоидное население» НУО более часто наблюдались при абдоминальном характере ожирения, ожирении I степени, возрасте старше 45 лет, чем у «Народов Северного Кавказа» и «Народов Закавказья». Частота встречаемости НУО у представителей группы «Народы Поволжья», проживающих на своих исторических территориях, была выше, чем у русских, проживающих в этих же регионах: 32,5 и 24,3% (p<0,001 критерий х2), а также выше, чем у русских ЦФО: 32,5 и 27,4% соответственно, р=0,001 (критерий х2). Распространенность НУО у «Народов Северного Кавказа» была меньше, чем у «Русских» — 13,9 и 27,36% соответственно (p<0,001 критерий х2). Распространенность НУО у представителей группы «Народы Северного Кавказа», проживающих на своих исторических территориях (n=598), была меньше, чем у проживающих в других регионах РФ (n=164) (13,9 и 21,95%, p=0,012 критерий х2).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В настоящей работе впервые проведен анализ распространенности НУО в различных этнических группах населения РФ, выявлены определенные этнические особенности факторов риска СД2 и их вклад в развитие заболевания. Полученные результаты необходимо использовать для планирования профилактических программ в различных регионах РФ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет; нарушения углеводного обмена; этнические группы; распространенность; факторы риска; антропометрические особенности
ETHNIC DIFFERENCES IN RISK FACTORS AND PREVALENCE OF TYPE 2 DIABETES IN THE ADULT POPULATION OF THE RUSSIAN FEDERATION
© Irina V. Kononenko1*, Irina A. Khomyakova2, Alina R. Elfimova1, Marina V. Shestakova1, Alexandra P. Buzhilova2, Natalya G. Mokrysheva1
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
BACKGROUND: Russia is one of the most multinational states in the world. Identification of ethnic groups with a higher risk of developing DM2, analysis of risk factors for the development of DM2 will allow developing personalized approaches to the prevention and treatment of DM2.
AIMS: To reveal ethnic features of the prevalence of carbohydrate metabolism disorders and risk factors for the development of DM2 in the adult population of the Russian Federation.
MATERIALS AND METHODS. A retrospective analysis of the database of the national epidemiological cross-sectional study NATION was carried out. Depending on the self-specified nationality, on the basis of anthropological characteristics, the fol-
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 18.06.2022. Accepted: 15.09.2022_BY NC ND
lowing ethnic groups were identified: "Mongoloid population", "Peoples of the Volga region", "Peoples of the North Caucasus'; "Peoples of Transcaucasia"; "Russians". The analysis consisted of several stages and included: analysis of the anthropometric features of the selected groups, taking into account the presence of carbohydrate metabolism disorders (MO); study of the prevalence of violations of the MA in the selected ethnic groups; analysis of ethnic characteristics of risk factors for the development of type 2 diabetes; analysis of the frequency of violations of the MA in various ethnic groups, taking into account the territory of residence. MR disorders were defined as the presence of DM and/or prediabetes. In accordance with the WHO criteria, HbA1c>6.5% corresponded to the diagnosis of DM, HbA1c values in the range of 5.7%<HbA1c<6.5% to the diagnosis of prediabetes.
RESULTS: The highest frequency of violations of the MA was observed in the group «Peoples of the Volga region» (31.2%), the lowest in the «Peoples of the North Caucasus» (15.6%). BMI in the group "Peoples of the Volga region" was significantly lower than in the group "Peoples of the North Caucasus. Violations of MR were more often observed in the abdominal nature of obesity, obesity of the 1st stage, age over 45 years in the groups «Mongoloid population» and «Peoples of the Volga region» than in the peoples of the «Northern Caucasus» and «Transcaucasia». The frequency of occurrence of SR violations among representatives of the Volga Peoples group living in their historical territories was higher than among Russians living in the same regions: 32.5% and 24.3% (p<0.001 x2 criterion), and also higher than in the Russian CFD: 32.5% and 27.4%, respectively, p=0.001 (x2 test). The prevalence of violations of the MA among the peoples of the North Caucasus was less than among the Russians of the Central Federal District — 13.9% and 27.36%, respectively (p<0.001 x2 criterion). The prevalence of MR violations among representatives of the "Peoples of the North Caucasus" group living in their historical territories (n=598) was less than among those living in other regions of the Russian Federation (n=164) (13.9% and 21.95%, p= 0.012 criterion x2).
CONCLUSION: In the present work, for the first time, we analyzed the prevalence of MR disorders in various ethnic groups of the population of the Russian Federation, identified certain ethnic characteristics of DM2 risk factors and their contribution to the development of the disease. The obtained results should be used for planning preventive programs in various regions of the Russian Federation.
KEYWORDS: diabetes mellitus; carbohydrate metabolism disorders; ethnic groups; prevalence; risk factors; anthropometric features
ОБОСНОВАНИЕ
Сахарный диабет (СД) является огромной медико-социальной проблемой для всех стран мира. Многочисленные международные публикации указывают на наличие расовых и этнических особенностей в патогенезе СД 2 типа (СД2). Выделяют определенные этнические группы, в которых распространенность СД2 особенно высока [1]. Стремительное экономическое развитие и урбанизация стран Азии привели к резкому росту заболеваемости СД2 в этом регионе [2]. Проведенные в связи с этим научные исследования указывают на наличие определенных генетических особенностей СД2 у жителей Южной и Восточной Азии [3], а также выделяют ряд факторов, которые могут способствовать более быстрому развитию заболевания, например, высокая распространенность курения и потребление рафинированных углеводов (белого риса). По сравнению с европейцами у коренного населения Азии СД2 развивается в более молодом возрасте и гораздо чаще при одинаковой прибавке массы тела.
Более высокая распространенность СД2 отмечается не только у представителей коренного населения разных частей мира, но и поменявших место своего проживания. Так, распространенность СД2 угрожающе высока среди этнических меньшинств в Великобритании, примерно в 3-5 раз выше, чем у белого британского населения, при этом у них отмечается более раннее начало заболевания, примерно на 10-12 лет раньше, чем у белых британцев [4]. Подобная ситуация наблюдается и в США. Для разработки социальных программ, направленных на снижение заболеваемости в этих группах, необходим дальнейший анализ влияния генетических, физиологических, социально-экономических и других факторов на этнические различия распространенности СД2.
По данным Федерального регистра СД, общая численность пациентов с СД в РФ, состоящих на диспансерном учете, на 01.01.2021 г. составила 4 799 552 (3,23% населения РФ), из них СД2 составляет 92,5% (4,43 млн человек). За период с 2016 по 2020 гг. распространенность СД2 увеличилась с 2709 до 3022 человек на 100 тыс. населения. Наибольшая доля пациентов с СД2 приходится на возраст 65-69 лет [5].
Россия — одно из самых многонациональных государств мира. Население России представлено двумя большими расами: европеоидной и монголоидной. По приблизительным подсчетам, представители большой европеоидной расы составляют 90% населения страны и еще около 9% приходится на представителей антропологических типов, включающих европеоидный и монголоидный компоненты в различных соотношениях. Общая численность представителей монголоидного населения составляет чуть более 1 млн человек [6].
Развитие СД2 обусловлено генетическими особенностями и факторами внешней среды, при этом роль этнического компонента в формировании факторов риска и развитии СД2 у населения РФ недостаточно изучена. Все проводимые ранее исследования были посвящены изучению ассоциаций отдельных генетических маркеров с развитием СД2 в различных этнических группах. Выделение этнических групп с более высоким риском развития СД2, анализ факторов риска его развития позволят разработать комплекс мер, направленных на снижение заболеваемости СД2, и, возможно, в дальнейшем приведут к изменению алгоритмов лечения в отдельных этнических группах.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выявить этнические особенности частоты нарушений углеводного обмена (НУО) и факторов риска развития СД2 у взрослого населения РФ, что позволит обосновать персонализированные подходы к профилактике и лечению СД2.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Проведен ретроспективный анализ базы данных первого национального эпидемиологического кросс-секционного исследования NATION [7]. Это первое эпидемиологическое исследование, проведенное на территории Российской Федерации с сентября 2013 г. по февраль 2015 г. с целью оценки реальной распространенности СД2 в РФ. Для получения репрезентативной выборки взрослые участники (в возрасте от 20 до 79 лет) были стратифицированы по возрасту, полу, географическому местоположению и типу поселения. Набор участников осуществлялся в общественных местах, посещаемых большим количеством людей. Диагноз СД2 устанавливался на основании анализа уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) (СД: HbA1c >6,5%; предиабет: 5,7<HbA1c <6,5% [8]). Также осуществлялся сбор социально-демографических и антропометрических данных. Суммарно в базу данных NATION были включены 26 620 человек, имеющих следующие данные: возраст на момент обследования, место проживания, антропометрические показатели (рост, масса тела, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ)), значение HbA1c. Также участники обследования заполняли специально разработанный опросник (анкету), содержащий следующую информацию: национальность, семейный анамнез в отношении СД, статус курения, характер физической активности, наличие артериальной гипертензии (АГ) и др. Выборка в исследовании NATION была сконструирована таким образом, чтобы обеспечить максимальную репрезентативность по отношению ко всей популяции России (с учетом распределения участников по полу, возрасту и типу поселения в выборке и в генеральной совокупности) [7].
В настоящий анализ были включены данные участников исследования NATION, указавшие свою национальность при заполнении анкет. Учитывая многообразие этнического состава населения РФ, в ряде случаев пропущенные данные в графе «национальность», доминирующее количество русских, не удалось выделить моноэтнические группы удовлетворительной статистической мощности. В связи с чем в зависимости от самостоятельно указанной национальности на основании антропологических признаков были выделены следующие этнические группы:
- «Монголоидное население»: включает представителей этнических групп, в антропологическом отношении являющихся носителями монголоидных черт и связанных единой историей происхождения. В данную группу включены представители северных монголоидов — буряты, якуты, калмыки, долганы, эвены, эвенки, восточных монголоидов — коряки, корейцы, а также относящиеся к смешанному южносибирскому типу — казахи, киргизы, хакасы [9-11]. Башкиры, традиционно населяющие Поволжский регион, в антропологическом отношении являются очень неоднородной группой: присутствие европеоидного компонента в основе южносибирского типа выражено сильнее, тем не менее, для зауральских, восточных и юго-восточных башкир в значительной степени характерны монголоидные черты, что послужило основанием для включения их в группу «Монголоидное население» [12].
Таким образом, в группу «Монголоидное население» были включены: буряты (n=180), долганы (1), казахи (62), калмыки (58), киргизы (43), корейцы (30), коряки (1), нанайцы (1), селькупы (2), тофалары (тофа) (1), хакасы (1), чуванцы (1), эвенки (9), эвены (ламуты) (1), юкагиры (1), якуты (139), башкиры (182) (всего 713 человек).
Все остальные рассматриваемые этно-территориаль-ные группы в антропологическом отношении относятся к европеоидному населению;
- «Народы Закавказья» представлены антропологическими типами южных европеоидов, входящих в состав балкано-кавказской (абхазы, грузины, армяне и удины) и индо-средиземноморской рас (азербайджанцы, турки): абхазы (5), азербайджанцы (127), армяне (261), грузины (44), турки (4), удины (1) (всего 442 человека);
- «Народы Северного Кавказа» — включает представителей южных европеоидов, входящих в состав бал-кано-кавказской расы: абазины (1), аварцы (28), агулы (4), адыгейцы (3), балкарцы (25), даргинцы (16), ингуши (5), кабардинцы (277), карачаевцы (4), кумыки (11), лакцы (9), лезгины (16), ногайцы (3), осетины (28), рутульцы (20), табаса-раны (2), черкесы (4), чеченцы (306) (всего 762 человека);
- «Народы Поволжья» — включает представителей восточно- и южно-европеоидных антропологических типов с участием уральского компонента: коми (35), коми-пермяки (1), марийцы (12), мордва (21), татары (1124), удмурты (82), чуваши (271) (всего — 1546);
- «Русские»: общая численность русских, включенных в исследование NATION, составила 20 995 человек, из них в настоящий анализ были включены: русские, проживающие в центральном федеральном округе (ЦФО), — 5043 человека и русские, проживающие на исторических территориях выделенных этнических групп, — 1567 человек (816 — проживали на исторических территориях представителей группы «Народы Поволжья», 722 — группы «Монголоидное население», 29 — группы «Народы Северного Кавказа» (Приложение 3)).
Способ формирования групп представлен на рис. 1.
Критерии соответствия
Критерии включения:
1. Участники исследования NATION
2. Возраст 20-79 лет
3. Самостоятельно указавшие свою национальность
4. Указанная национальность соответствует одной
из выделенных групп
Критерии исключения.
1. Отсутствие информации о национальности
2. Указанная национальность не соответствует выделенным этническим группам
3. СД 1 типа
Анализ данных
Анализ состоял из нескольких этапов.
1-й этап: анализ антропометрических особенностей выделенных групп с учетом наличия нарушений углеводного обмена.
Был проведен сравнительный анализ антропометрических характеристик выделенных этнических групп в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена (НУО). Оценивали:
