CC BY
49
Оригинальная статья
Э.Г. Бойченко1, М.Б. Ивановская1, И.А. Гарбузова1, М.А. Шульгина1, М.С. Лившиц1, Т.Н. Кулакова1,
Т.А. Макарова1, М.Б. Белогурова2, Г.Г. Радулеску2, Т.Д. Викторович2, Э.Д. Чавпецова2,
М.М. Соколова2, Ю.С. Огородникова2, Г.И. Улейская2
1 Детская городская больница № 1, Санкт-Петербург
2 Городская больница № 31, Санкт-Петербург
Анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге
В СТАТЬЕ ПРЕДСТАВЛЕНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ (ОЛЛ) ПО ПРОГРАММЕ COALL-92 В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ ЗА ПЕРИОД С 01.01.1999 ПО 01.01.2005 ГГ. В ИССЛЕДОВАНИЕ ВКЛЮЧЕНО 160 ПЕРВИЧНЫХ ПАЦИЕНТОВ С ОЛЛ В ВОЗРАСТЕ ОТ 4 МЕС ДО 17 ЛЕТ 4 МЕС. ДИАГНОЗ ОЛЛ УСТАНАВЛИВАЛИ НА ОСНОВАНИИ МЕЖДУНАРОДНЫХ КРИТЕРИЕВ. ОБЩАЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ В ОБЕИХ ГРУППАХ РИСКА СОСТАВЛЯЛА 2 ГОДА И ПРЕДПОЛАГАЛА ПРОВЕДЕНИЕ ФАЗЫ ИНТЕНСИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ В ТЕЧЕНИЕ 5,5-8 МЕСЯЦЕВ С ПОСЛЕДУЮЩИМ ПЕРЕВОДОМ НА ПОДДЕРЖИВАЮЩУЮ ТЕРАПИЮ. ЧЕРЕЗ 6 ЛЕТ ПОСЛЕ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА В ОБЩЕЙ ГРУППЕ ПАЦИЕНТОВ ДОСТИГНУТЫ СЛЕДУЮЩИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ: 6-ЛЕТНЯЯ БЕССОБЫТИЙНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ^Б) 63 ± 4,6%, 6-ЛЕТНЯЯ БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ^Б) 69 ± 4,7%, 6-ЛЕТНЯЯ ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ (ОБ) 79 ± 3,7%.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ОСТРЫЙ ЛИМФОБЛАСТНЫЙ ЛЕЙКОЗ, ДЕТИ, ИНТЕНСИВНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ.
Применение программной химиотерапии для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей в Санкт-Петербурге началось в 1992 г. с внедрения в клиническую практику протокола РЕСО-92. Протокол РЕСО-92 представляет собой модификацию немецкой программы COALL-92 и был разработан в сотрудничестве с руководителем кооперативной исследовательской группы COALL профессором G. Janka-Бchaub. Введённые в протокол РЕСО-92 модификации (замена преднизолона на дексаметазон в фазе индукции ремиссии, уменьшение дозы аспарагиназы с 45 000 Ед/м2 до 25 000 Ед/м2 с одновременным увеличением кратности её введения; уменьшение разовой дозы цитарабина на этапе консолидации с 3 до 2 г/м2, укорочение этапа реиндукции и отмена эндолюмбальных введений метотрексата на этапе поддерживающей терапии) были основаны на опыте кооперативной исследовательской группы COALL и направлены на уменьшение токсичности и отдалённых эффектов химиотерапии [1-3].
Проведённый анализ окончательных результатов лечения по протоколу РЕСО-92 [4], с одной стороны, продемонстрировал высокую эффективность и удовлетворительную клиническую переносимость терапии, благодаря чему был достигнут уровень 10-летней выживаемости 72%. С другой стороны, результаты
Контактная информация:
Бойченко Эльмира Госмановна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии лейкозов Детской городской
больницы № 1 Санкт-Петербурга Адрес: 198205, Санкт-Петербург, ул. Авангардная, д. 14, тел. 8 (812) 735-49-81 Статья поступила 17.01.2006 г., принята к печати 04.04.2006 г.
E.G. Boichenko1, M.B. Ivanovskaya1, I.A. Garbuzova1, M.A. Shulgina1, M.S. Livshits1, T.N. Kulakova1,
T.A. Makarova1, M.B. Belogurova2, G.G. Radulesku2,
T.D. Viktorovich2, E.D. Tchavpetsova2, M.M. Sokolova2, Iu.S. Ogorodnikova2, G.I. Uleiskaya2
1 Pediatric City hospital № 1, St. Petersburg
2 City hospital № 31, St. Petersburg
The analysis of the results of acute lymphoblast leukemia treatment in children using a modified protocol COALL-92 in St. Petersburg
THE ARTICLE PRESENTS THE RESULTS OF THE TREATMENT OF CHILDREN WITH ACUTE LYMPHOBLAST LEUKEMIA (ALL) ACCORDING TO THE COALL-92 PROGRAM IN ST. PETERSBURG FROM 01.01.1999 TO 01.01.2005. 160 PRIMARY ALL PATIENTS, AGED 4 MONTHS TO 17 YEARS 4 MONTHS WERE INCLUDED IN THE STUDY. INTERNATIONAL CRITERIA WERE USED TO DIAGNOSE ACUTE LYMPHOBLAST LEUKEMIA. A 2 YEARS COURSE OF TREATMENT IN BOTH RISK GROUPS INCLUDED A 5,5-8 MONTHS PHASE OF INTENSIVE CHEMOTHERAPY FOLLOWED BY MAINTENANCE THERAPY. 6 YEARS AFTER THE PROTOCOL INTRODUCTION IN THE COMMON GROUP OF PATIENTS THE FOLLOWING SURVIVAL RATE INDICES WERE OBTAINED: THE 6 YEARS UNEVENTFUL SURVIVAL RATE WAS 63 ± 4,6%, THE6 YEARS RELAPSES FREE SURVIVAL RATE WAS 69 ± 4,7%, THE 6 YEARS GENERAL SURVIVAL RATE WAS 79 ± 3,7%.
KEY WORDS: ACUTE LYMPHOBLAST LEUKEMIA, CHILDREN, INTENSIVE CHEMOTHERAPY.
Оригинальная статья
лечения некоторых категорий больных (например, пациентов с Т-клеточным иммунологическим вариантом и исходным гиперлейкоцитозом) оставались недостаточно удовлетворительными, что обусловливало необходимость увеличения интенсивности химиотерапии. Накопленный в течение 6 лет клинический опыт и практические выводы, полученные в ходе применения протокола РЕСО-92, сделали возможным переход на протокол COALL-92 с 01.01.1999 г.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В анализ было включено 160 первичных больных с ОЛЛ в возрасте до 18 лет, поступивших за период с 01.01.1999 по 01.01.2005 в отделение химиотерапии лейкозов Детской городской больницы № 1 и в отделение детской онкологии и гематологии Городской больницы № 31.
Диагноз ОЛЛ устанавливали на основании международных критериев. Для верификации варианта лейкемии применяли морфологическое, цитохимическое, иммунологическое, цитогенетическое и молекулярно-биологическое исследования мононуклеаров красного костного мозга. Дети со зрелой В-клеточной лейкемией в анализ не включались, так как они получали лечение по специальному протоколу.
Возраст пациентов варьировал от 4 мес до 17 лет 4 мес, в исследуемой группе преобладали мальчики (55%); у большинства больных (66%) исходное содержание лейкоцитов не превышало 25 000х109/мкл, , гиперлейкоцитоз имел место у 19 больных (12%). Частота первичного вовлечения ЦНС составила 4%, средостения — 10%. Клиническая характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ОЛЛ (01.01.1999-01.01.2005)
Абс. %
Общее количество протокольных больных 160 100
Количество пациентов в возрасте:
до 1 года 3 2
1-3 года 25 16
3-7 лет 80 50
7-10 лет 15 9
Старше 10 лет 37 23
Соотношение мальчики/девочки 88/72 55/45
Количество пациентов с исходным содержанием лейкоцитов, /мкл:
< 25 000 106 66
25 000-50 000 19 12
50 000-100 000 16 10
> 100 000 19 12
Первичное вовлечение ЦНС 7 4,1
Первичное вовлечение средостения 16 10
Большинству пациентов было проведено иммунологическое (91%) и цитогенетическое (88%) исследования мононуклеаров красного костного мозга. В общей группе преобладали пациенты с Соттоп-иммунофенотипом (88 пациентов, 55%), группа с Т-клеточной дифференци-ровкой бластного клона включала 22 ребёнка (14%). Анализ кариотипа выявил преобладание нормодиплоидии (61 пациент, 38%), среди значимых структурных нарушений филадельфийская хромосома была выявлена у 1 пациента (0,5%), 1:(4;11) — у 3 пациентов (2%).
На основании исходных клинико-лабораторных данных, прогнозирующих риск развития рецидива, пациенты были стратифицированы на две группы: низкого (Low Risk, LR) и высокого (High Risk, HR) риска.
Факторы высокого риска развития рецидива (каждый из которых имел самостоятельное значение при определении принадлежности пациента к группе высокого риска), включали:
• исходное содержание лейкоцитов 25 000х109/мкл и более;
• инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС;
• pre-pre-B и Т клеточный иммунологический вариант;
• возраст пациента 10 лет и старше;
• выявление филадельфийской хромосомы;
• отсутствие костномозговой ремиссии на 28-й день от начала терапии индукции.
На основании исходных факторов риска 83 (52%) пациента были отнесены к группе низкого риска (LR) и 77 (48%) — к группе высокого риска. Принадлежность к той или иной группе риска определяла интенсивность проводимой химиотерапии.
Протокол COALL-92-Санкт-Петербург
В применяемой версии протокола COALL-92 были сохранены некоторые элементы терапии, показавшие свою эффективность в ходе применения протокола РЕСО-92:
• замена преднизолона на дексаметазон в фазе индукции ремиссии;
• уменьшение дозы аспарагиназы с 45 000 до 25 000 ЕД/м2;
• уменьшение разовой дозы цитарабина на этапе консолидации с 3 до 2 г/м2.
Общая продолжительность лечения в обеих группах риска составляла 2 года и предполагала проведение фазы интенсивной химиотерапии в течение 5,5-8 мес с последующим переводом на поддерживающую терапию. На 28-й день после начала терапии производилась контрольная пункция красного костного мозга, на основании которой регистрировали достижение костномозговой ремиссии. Все дети на протяжении фазы интенсивной химиотерапии с целью профилактики нейролейкемии получили по 12 интратекальных введений метотрексата. Фаза интенсивной химиотерапии состояла из следующих этапов: индукции, консолидации, профилактики нейролейкемии и реиндукции.
• Терапия в группе низкого риска.
- I этап — индукция — предполагал 4 еженедельных введения винкристина (1,5 мг/м2) и даунорубицина (36 мг/м2) на фоне ежедневного приёма дексаметазо-на (6 мг/м2 в сутки) в течение 28 дней.
- II этап — консолидация — состоял из четырёх блоков: два блока включали метотрексат в дозе 1 г/м2 с анти-дотной защитой (два введения кальция фолината по 15 мг/м2) и аспарагиназу (25 000 ЕД/м2) на фоне недельного приёма меркаптопурина (100 мг/м2); один блок состоял из введения метотрексата в дозе 1 г/м2 со стандартной антидотной защитой, тенипозида (165 мг/м2) и цитарабина (300 мг/м2) на фоне недельного приёма меркаптопурина (100 мг/м2); четвёртый блок включал 4 введения цитарабина в суммарной дозе 8 г/м2 за 48 ч и аспарагиназу (25 000 ЕД/м2).
- III этап — профилактика нейролейкемии — состоял из 4 еженедельных интратекальных введения метотрексата на фоне ежедневного приёма меркаптопурина, доза которого варьировала в зависимости от содержания лейкоцитов.
- IV этап — реиндукция — 2 еженедельных введения винкристина (1,5 мг/м2) и доксорубицина (30 мг/м2)
на фоне ежедневного приёма дексаметазона (10 мг/м2/сут) в течение 2 нед и однократное введение аспарагиназы (25 000 ЕД/м2); циклофосфамида в дозе 900 мг/м2 с четырьмя последующими введениями цитарабина в дозе 90 мг/м2 на фоне недельного приёма меркаптопурина (100 мг/м2).
♦ Терапия в группе высокого риска предполагала проведение циторедуктивной профазы преднизолоном в дозе 60 мг/м2 в сут, усиление консолидации двумя дополнительными введениями циклофосфамида (1 г/м2), предшествующими инфузии высокодозного метотрексата, дополнительными блоками с введением метотрексата (1 г/м2), тенипозида (165 мг/м2) и цитарабина (300 мг/м2) на фоне недельного приёма меркаптопурина (100 мг/м2) и вторым введением цитарабина с аспарагиназой. Этап профилактики нейролейкемии у детей с исходным гиперлейкоцитозом и Т клеточным иммунофенотипом дополнительно предусматривал проведение краниального облучения в (СОД 12Гр) на фоне интратекальных введений метотрексата и приёма меркаптопурина. Этап реиндукции был удлинён за счёт ещё 2 введений винкристина и доксорубицина с аспарагиназой и дополнительного блока с циклофосфа-мидом и цитарабином.
Поддерживающая терапия в обеих группах состояла из ежедневного приёма меркаптопурина в стартовой дозе 60 мг/м2 и еженедельного приёма метотрексата в дозе 25 мг/м2 с обязательной коррекцией дозы в зависимости от содержания лейкоцитов. Детям, не подвергшимся краниальному облучению, для профилактики нейролейкемии проводили по 6 люмбальных пункций (через 3, 6 и 9 мес от начала поддерживающей терапии, по 2 люмбальных пункции с промежутком 2 нед) с интратекальным введением метотрексата.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты, достигнутые через 6 лет от начала внедрения протокола СОALL-92, представлены в табл. 2.
Таблица 2. Результаты лечения по протоколу C0ALL-92 в общей группе
Абс. %
«Протокольные» пациенты 160 100
Смерть в индукции 3 1,9
Ремиссия на 28-й день 156 97,5
Поздний ответ на терапию индукции (late responder) 1 0,6
Полная ремиссия после 56-го дня от начала терапии 157 98,1
Смерть в ремиссии 8 5
Рецидивы 35 21,9
Вторичные злокачественные опухоли 0 0
Выход из-под наблюдения (Lost-to-follow up) 3 1,9
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток 8 5
Полная продолжительная первая ремиссия 111 69,4
6-летняя бессобытийная выживаемость, % 62,98 ± 4,63
6-летняя безрецидивная выживаемость, % 68,94 ± 4,71
6-летняя общая выживаемость, % 78,59 ± 3,74
Костномозговая ремиссия через 4 нед от начала терапии индукции была достигнута у 156 детей. Ещё у 1 пациента достижение ремиссии было констатировано на более поздних сроках. Таким образом, костномозговой ремиссии в пределах 56 дней от начала терапии достигли 157 пациентов (98,1%).
3 пациента (1,9%) погибли на этапе индукции («early death») и ещё 8 (5%) пациентов погибли после достижения ремиссии на разных этапах протокольной терапии. У 35 достигших ремиссии больных в последующем развились рецидивы разной локализации (21,9%) Таким образом, на момент проведения анализа (01.07.2005) в полной продолжительной первой ремиссии находилось 111 больных (69,4%). Анализ летальных исходов показал, что основными причинами ранней смерти были геморрагические осложнения на фоне интенсивного клеточного распада и глубокой тромбоцитопении, а также первичная резистентность к проводимой химиотерапии у больных с большой опухолевой массой.
После достижения ремиссии основной причиной смертельных исходов были инфекционные осложнения бактериально-грибковой этиологии, обусловленные Pseudomonas aeruginosa, Proteus morgani, Klebsiella pneumoniae, E. coli haemolytica, грибками рода Candida и Aspergillus. Развитию генерализованной инфекции способствовали глубокая постцитостатическая гипоплазия кроветворения и нарушение целостности биологических барьеров.
При анализе рецидивов прослежены статистически значимые различия частоты, времени возникновения и локализации рецидивов в группах пациентов высокого и низкого риска.
♦ Рецидивы разной локализации возникли у 25 больных группы высокого риска и 10 больных группы низкого риска (соответственно 32 и 12%). При анализе рецидивов по срокам возникновения в группе высокого риска отмечено статистически значимое преобладание ранних рецидивов: очень ранние рецидивы — у 14 пациентов (56%), ранние рецидивы — у 3 (12%), поздние — у 8 (32%), тогда как в группе низкого риска имела место отчётливая тенденция к более позднему возникновению рецидивов — 2 пациента (20%), 3 (30%) и 5 (50%) соответственно.
♦ По локализации в обеих группах преобладали изолированные костномозговые рецидивы. В группе высокого риска изолированное поражение костного мозга составило подавляющее большинство (64%) по сравнению с другими локализациями рецидивов. В группе низкого риска вторым по частоте было вовлечение яичек, которое в сумме изолированного и комбинированного поражения составило 40%; при этом изолированных тестикулярных рецидивов в группе высокого риска не было, а единичное комбинированное вовлечение составило в структуре рецидивов лишь 4%. Изолированное и комбинированное поражение ЦНС наблюдалось в обеих группах риска практически с одинаковой частотой. Характеристика рецидивов по локализации представлена в табл. 3.
На основании статистического анализа по методу Kaplan-Meier, проведённого на 01.07.05, были построены кривые выживаемости.
♦ Анализ бессобытийной выживаемости (Event-Free Survival, EFS) учитывал следующие события: отсутствие ответа на начальную терапию, рецидив, смерть на этапе терапии индукции (ранняя смерть) или смерть в полной ремиссии, вторичная злокачественная опухоль (second malignancy) и выход из-под наблюдения (Lost-to-follow up, LFU). Ранняя смерть и отсутствие ответа на терапию индукции (non-res-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2006/ ТОМ 3/ № 3
Оригинальная статья
Таблица 3. Локализация рецидивов
Локализация Количество рецидивов
Группа низкого риска (n = 10) Группа высокого риска (n = 25)
Изолированные рецидивы 7 18
Костный мозг 4 (40%) 16 (64%)
ЦНС 1 (10%) 2 (8%)
Яички 2 (20%) —
Комбинированные рецидивы 3 7
Костный мозг и ЦНС 1 (10%) 4 (16%)
Костный мозг и яички 2 (20%) 1 (4%)
Костный мозг и средостение — 1 (4%)
Костный мозг и слюнная железа — 1 (4%)
ponse) считались событиями на момент времени 0. В общей группе пациентов 6-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 62,98 ± 4,63% (рис. 1); в группе низкого риска этот показатель составил 75,29 ± 5,73%, в группе высокого риска — 49,38 ± 7,09% (рис. 2).
♦ Анализ безрецидивной выживаемости (Relapse-Free Survival, RFS) учитывал только тех пациентов, которые достигли этапа интенсивной химиотерапии (пациенты, погибшие на этапе терапии индукции, были исключены
Рис. 1. Бессобытийная выживаемость (EFS) в общей группе пациентов
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость (RFS) в общей группе пациентов
О 20 40 60 80 100 120 140 160
Период времени от начала терапии, мес
Рис. 4. Безрецидивная выживаемость (RFS): LR vs. HR (Log rank p = 0,00001)
Период времени от начала терапии, мес
Рис. 5. Общая выживаемость (OS) в общей группе пациентов
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
os = CN +1 "'t см' 14. II с * ю 386
20
40 60 80 100 120 140
Период времени от начала терапии, мес
160
Рис. 2. Бессобытийная выживаемость (EFS): LR vs. HR (Log rank p = 0,000001)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
1 ’*4^
V- * \ ь V
Л "X EFS LR = 68,1 + 3,6%, п = 213 .
-FS HR - .48,414,2 %, п - 173
20 40 60 80 100 120 140 160
Период времени от начала терапии, мес
Рис. 6. Общая выживаемость (OS): LR vs. HR (Log rank p = 0,000001)
100% 90% [■
* 80%
1 70% m
I 60%
“ 50% I 40%
Ф
І 30% g 20% 10% 0%
і 1 1 —■
ч 2,8 %, п = 213
ч \
— Чв
OS HR = 58,4± 4,3 %, п = 173
20
40 60 80 100 120 140
Период времени от начала терапии, мес
160
из анализа). Пациенты, умершие в полной ремиссии, выбывали из дальнейшего анализа на дате смерти. В общей группе 6-летняя безрецидивная выживаемость (RFS) составила 68,94 ± 4,71 % (рис. 3), в группе низкого риска — 81,02 ± 5,53%, высокого риска — 54,96 ± 7,56% (рис. 4).
♦ Анализ общей выживаемости (Overall Survival, OS) в качестве события учитывал только смерть в результате всех возможных причин. В общей группе 6-летняя общая выживаемость (OS) составила 78,59 ± 3,74% (рис. 5), в группе низкого риска — 87,14 ± 4,4%, высокого риска — 69,97 ± 5,77% (рис. 6).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведённый многофакторный анализ результатов лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге показал, что протокол СОALL-92-Санкт-Петербург — эффективная программа интенсивной химиотерапии ОЛЛ у детей. Программа отличается компактностью интенсивной фазы лечения, что существенно облегчает организацию лечебного процесса и последующего мониторирования пациентов. Анализ осложнений продемонстрировал удовлетворительную клиническую переносимость проводимой терапии при условии обеспечения адекватной сопроводительной терапии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Harms D.O., Janka-Schaub G.E. Co-operative study group for childhood acute lymphoblastic leukemia (COALL): long-term follow-up of trials 82, 85, 89 and 92 // Leukemia. — 2000. — 14(12). — R 2234-2239.
2. Jurgens H., Janka G., Ibrahim M. et al. Prognostic Significance of Exposure to Intermediate-Dose Methotrexate in Children with Standard Risk ALL: The COALL 82/85 Experience // Haematology and Blood Transfusion. V. 34 Acute Leukemias - Pharmacokinetics.
3. Janka-Schaub G.E., Harms D., Goebel U. et al. Randomized comparison of rational chemotherapy in high-risk acute lymphoblastic leukaemia of childhood - follow up after 9 years // Eur. J. pediatr. — 1996. — 155. — R 640-648.
4. Бойченко Э.Г. Программная полихимиотерапия острого лимфобластного лейкоза у детей (Протокол РЕСО-92): Авто-реф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 и 14.00.29. — СПб., 2003. — 23 с.
25
Календарь Союза педиатров России
Конгресс Европейской академии педиатрии — «Европедиатрия 2006»
European Academy of Paediatrics — CESP (EUROPEDIATRICS 2006)
35-й Европейский симпозиум по клинической фармакологии 35th ESCP European Symposium on Clinical Pharmacy: The Role of Communication in Patient Safety and Pharmacotherapy Effectiveness
8-й Европейский конгресс по фармакотерапии и инфекционным болезням 8th European Congress of Chemotherapy and Infection
7-10 октября 2006 г.
Барселона, Испания Оргкомитет: Congress Secretariat Телефон: 41-229-080-488 Факс: 41-227-322-850 E-mail: europaediatrics@kenes.com
18-21 октября 2006 г. Вена, Австрия Оргкомитет: ESCR Телефон: 32-27-431-542 Факс: 32-27-431-550 E-mail: info@escpweb.org
25-28 октября 2006 г.
Будапешт, Венгрия Оргкомитет: FESCI Administrative Office, 31, St Olav Court CBC, 25, Lower Road, London SE16 2XB, United Kingdom
Телефон: 44-2-073-777-244 Факс: 44-2-073-750-518 E-mail: a.m.sefton@qmul.ac.uk
