Анализ результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от степени HLA-подбора пациента и неродственного донора Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Анализ результатов аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в зависимости от степени HLA-подбора пациента и неродственного донора

Е.В. Кузьмич, А.Л. Алянский, Н.Е. Иванова, А.А. Витрищак, М.Д. Владовская, Е.В. Морозова, С.Н. Бондаренко, Е.В. Семенова, Л.С. Зубаровская, Б.В. Афанасьев

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Контакты: Елена Витальевна Кузьмич yelenakuzmich@gmail.com

Степень совместимости пациента и потенциального донора по HLA-системе является важным фактором, ассоциированным с клиническим исходом аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). В работе представлены результаты анализа частоты первичного неприживления трансплантата, риска развития острой реакции «трансплантат против хозяина» III—IV степени, общей 2-летней выживаемости пациентов после алло-ТГСКв зависимости от степени HLA-подбора пациента и неродственного донора.

Ключевые слова: аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, HLA-подбор пары неродственный донор/реципиент

ео

Analysis of the results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation depending on HLA matching

of the unrelated donor/recipient pair

Ye. V. Kuzmich, A.L. Alyanskiy, N. Ye. Ivanova, A.A. Vitrischak, M.D. Vladovskaya, Ye. V. Morozova, S.N. Bondarenko, Ye. V. Semenova, L.S. Zubarovskaya, B. V. Afanasyev

Raisa Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia

HLA matching of the donor/recipient pair is a majorfactor associated with the outcome of allogeneic stem cell transplantation. In the present study we analyzed the risk of severe acute graft-versus-host disease, graft failure, 2-year overall survival of the patients after allogeneic stem cell transplantation depending on HLA matching of the unrelated donor/recipient pair.

Key words: allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HLA matching of the unrelated donor/recipient pair

Введение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) от подобранного по ЫЬЛ-системе неродственного донора — метод терапии гематологических, онкологических, наследственных заболеваний, применяющийся при отсутствии ЫЬЛ-идентичного родственного донора (сибса) [1]. В настоящее время стандартом подбора неродственного донора является соответствие пары донор/ реципиент по 10 ЫЬЛ-аллелям (ЫЬЛ-Л, -В, -С, -БЯВ1, -БРВ1 локусы), установленное с помощью методов типирования высокого разрешения [2]. Однако вследствие чрезвычайного аллельного полиморфизма генов ЫЬЛ-системы для значительного числа пациентов недоступен донор, удовлетворяющий данным требованиям [3]. Одним из альтернативных вариантов выбора может быть выполнение алло-ТГСК от неродственного донора, подобранного по 9 и менее ЫЬЛ-аллелям. Снижение степени ЫЬЛ-совместимости пациента и донора гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) сопряжено с увеличением риска развития посттрансплантационных осложнений, снижением общей выживаемости (ОВ) больных [4—12].

Цель настоящей работы — оценить влияние степени соответствия HLA-аллелей I и II класса донора и реципиента на частоту первичного неприживления трансплантата, риск развития острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) III—IV степени, 2-летнюю ОВ пациентов после алло-ТГСК.

Материалы и методы

Выполнен ретроспективный анализ результатов 390 алло-ТГСК от неродственных доноров, проведенных в клинике Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России в 2005—2012 гг. Характеристики пациентов и доноров представлены в табл. 1.

Подбор пар реципиент/донор был осуществлен по 10 HLA-аллелям (HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 ло-кусы) при использовании типирования высокого разрешения. Иммуногенетические исследования выполнены с помощью методов полимеразной цепной реакции с использованием сиквенс-специфичных праймеров,

Таблица 1. Характеристики пациентов и доноров

ej СО

*Кгруппе стандартного риска рецидива относились пациенты в стадии I полной ремиссии ОЛЛ, ОМЛ и Iхронической фазы ХМЛ на момент проведения алло-ТГСК. К группе высокого риска рецидива относились пациенты в более продвинутой стадии заболевания. ЦМВ — цитомегаловирус.

■

Параметр Значение, год или % (и)

Возраст пациента, медиана (диапазон) 21 год (1-60)

Возраст донора, медиана (диапазон) 32 года (19-57)

Диагноз пациента

Острые лейкозы 66,4 % (259)

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) 29,5 % (115)

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) 36,2 % (141)

Острый бифенотипический лейкоз 0,8 % (3)

Хронические миелоидные заболевания 16,7 % (65)

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) 5,4 % (21)

Миелодиспластический синдром 7,7 % (30)

Другие хронические миелоидные заболевания 3,6 % (14)

Апластическая анемия 2,8 % (11)

Злокачественные лимфомы 4,1 % (16)

Наследственные заболевания 6,9 % (27)

Другие заболевания 3,0 % (12)

Группа риска рецидива (лейкозы)*

Стандартный риск 28,6 % (80)

Высокий риск 71,4 % (200)

Сочетание по полу — донор/реципиент

Мужчина/мужчина 41,8 % (163)

Мужчина/женщина 28,5 % (111)

Женщина/мужчина 13,3 % (52)

Женщина/женщина 16,4 % (64)

Серологический ЦМВ-статус донора/реципиента

Позитивный/позитивный 26,4 % (103)

Позитивный/негативный 7,9 % (31)

Негативный/позитивный 48,2 % (188)

Негативный/негативный 13,9 % (54)

Неизвестен 3,6 % (14)

сиквенс-специфичных олигонуклеотидных проб (наборы производства One Lambda, США), метода секве-нирования (наборы производства Protrans, Германия). Согласно стандартам Европейской федерации имму-ногенетики (EFI) соответствие HLA-аллелей донора и реципиента констатировалось при наличии иден-

тичной нуклеотидной последовательности экзона 2 и экзона 3 для локусов ЫЬЛ класса I, экзона 2 для ло-кусов ЫЬЛ класса II [2]. При отсутствии идентичности нуклеотидной последовательности в пределах вышеперечисленных экзонов аллели донора и реципиента расценивались нами как несоответствующие. Для исследования частоты первичного неприживления трансплантата несоответствие аллелей оценивалось в векторе «хозяин против трансплантата» (наличие у донора аллелей, отсутствующих у реципиента). Для анализа риска развития РТПХ несоответствие аллелей оценивалось в векторе «трансплантат против хозяина» (наличие у реципиента аллелей, отсутствующих у донора). При сравнении показателей ОВ несоответствие ЫЬЛ-аллелей донора и реципиента рассматривалось с учетом 2 векторов (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика степени ИЬЛ-подбора пар донор/реципиент

Степень соответствия HLA-аллелей донора/реципиента Значение, % (и)

10/10 аллелей 74,1 % (289)

9/10 аллелей 20,8 % (81)

несоответствие в локусе ЫЬЛ-Л 5,6 % (22)

несоответствие в локусе ЫЬЛ-В 4,9 % (19)

несоответствие в локусе ЫЬЛ-С 6,7 % (26)

несоответствие в локусе ЫЬЛ-ОЯВ1 1,3 % (5)

несоответствие в локусе ЫЬЛ-О0В1 2,3 % (9)

8 и менее из 10 аллелей 5,1 % (20)

Основные параметры, характеризующие проведение алло-ТГСК, представлены в табл. 3.

Определение тяжести течения острой РТПХ выполнено в соответствии с классификацией H. Glucksberg, что связано с ретроспективным характером исследования [13].

Статистический анализ данных осуществлен с помощью пакета SAS Enterprise Guide (версия 5.1). Для сравнения риска развития осложнений в группах с разной степенью соответствия HLA-аллелей донора и реципиента использован точный тест Фишера. Для анализа влияния иммуногенетических и клинико-био-логических факторов на частоту развития осложнений использован метод пошаговой логистической регрессии. Следующие показатели, влияющие на результаты алло-ТГСК, учтены в многофакторном анализе: диагноз, группа риска рецидива (лейкозы), возраст пациента, подбор пар донор/реципиент по полу, серологический ЦМВ-статус донора и реципиента, источник ГСК, количественная характеристика трансплантата, режим кондиционирования, режим профилактики острой РТПХ. Метод Каплана—Майера использован для анализа ОВ пациентов. Для оценки достоверности

Таблица 3. Характеристики проведения алло-ТГСК

Параметр Значение, % (и)

Источник ГСК

Костный мозг (КМ) 29,5 % (115)

Периферические стволовые клетки крови (ПСКК) 70,5 % (275)

Клеточность трансплантата, CD34+-клеток 106/кг, медиана 6,29 % (0,70-19,8)

Режим кондиционирования

Миелоаблативный 32,6 % (127)

Немиелоаблативный 67,4 % (263)

Режим профилактики острой РТПХ и отторжения трансплантата

Включающий циклоспорин А 46,9 % (183)

Включающий такролимус 53,1 % (207)

Использование антитимоцитарного глобулина 94,9 % (370)

Таблица 4. Влияние степени соответствия ИЬА-аллелей донора и реципиента на частоту первичного неприживления трансплантата

различий применен log-rank test. Многофакторный анализ ОВ пациентов после алло-ТГСК выполнен с помощью метода регрессии Кокса.

Результаты и обсуждение

Первичное неприживление трансплантата

Частота первичного неприживления трансплантата в группах пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 10/10 и 9/10 HLA-аллелям, не имела значимых различий (9,8 % и 10,0 % случаев). Среди больных, получивших трансплантат от доноров, подобранных по 8 и менее из 10 аллелей, осложнение было отмечено в 22,2 % случаев. Сравнительный анализ частоты первичного неприживления трансплантата в группах с разной степенью HLA-подбора выявил увеличение риска развития осложнения у пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров с несоответствием по двум аллелям HLA класса I. Относительный риск (ОР) первичного неприживления трансплантата у пациентов данной группы по сравнению с больными, получившими трансплантат от доноров, подобранных по 10/10 HLA-аллелям, составил 3,42 (95 % доверительный интервал (ДИ) 1,27—9,18). Несоответствие пары донор/реципиент по двум аллелям HLA класса I и II не ассоциировалось с увеличением риска развития осложнения. Результаты анализа представлены в табл. 4.

Многофакторный анализ, выполненный с учетом иммуногенетических и клинико-биологических факторов, показал, что увеличение риска первичного неприживления трансплантата было ассоциировано с несоответствием донора и реципиента по двум аллелям HLA класса I, использованием КМ в качестве источника ГСК, сочетанием «позитивный серологический ЦМВ-статус донора/негативный серологический ЦМВ-статус пациента». Отмечалась тенденция влияния

Первичное неприживление

Характеристика степени трансплантата

соответствия HLA-аллелей донора и реципиента

относительный риск (ОР) 95 % ДИ Р

10 из 10 аллелей 1,00

9 из 10 аллелей 1,03 0,49-2,16 1,00

9 из 10 аллелей, несоответствие в ЫЬЛ класса I 1,07 0,49-2,35 0,82

9 из 10 аллелей, несоответствие в ЫЬЛ класса II 0,79 0,12-5,35 1,00

8 и менее из 10 аллелей 2,28 0,90-5,79 0,10

8 из 10 аллелей, несоот- 3,42 1,27-9,18

ветствие в ЫЬЛ класса I

8 и менее из 10 аллелей,

несоответствие в ЫЬЛ 1,14 0,17-7,47 1,00

класса I и II

диагноза пациента на вероятность развития осложнения. Результаты многофакторного анализа представлены в табл. 5.

Таблица 5. Влияние иммуногенетических и клинических факторов на частоту первичного неприживления трансплантата

Наименование фактора Первичное неприживление трансплантата

отношение шансов (ОШ) 95 % ДИ Р

Несоответствие донора и реципиента по двум аллелям ЫЬЛ класса I 11,80 2,27-61,42 0,006

Источник ГСК: ПСКК против КМ 0,17 0,07-0,41 < 0,0001

Серологический ЦМВ-статус донора/реципиента: позитивный/ негативный против негативный/негативный 7,63 1,53-38,06 0,016

Диагноз пациента - - 0,05

Острая реакция «трансплантат против хозяина» Ш—1У степени

Клиническая картина острой РТПХ Ш—1У степени тяжести наблюдалась у 23,6 % пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 10/10 ЫЬЛ-аллелям. Среди больных, получивших ГСК от доноров со степенью ЫЬЛ-подбора 9/10 аллелей, осложнение было отмечено в 45,1 % случаев. В группе пациентов, имевших доноров с несоответствием по двум и более

еч СО

ej СО

ЫЬЛ-аллелям, — в 63,6 % случаев. Таким образом, частота развития острой РТПХ Ш—1У степени зависела от степени ЫЬЛ-подбора пары донор/реципиент. ОР развития осложнения в группе пациентов, получивших трансплантат от доноров с несоответствием по одному ЫЬЛ-аллелю I или II класса, по сравнению с больными, получившими трансплантат, подобранный по 10/10 аллелям, составил 1,98 (95 % ДИ 1,42— 2,76). При наличии у пациента и донора несоответствия по двум и более ЫЬЛ-аллелям I, II класса ОР развития острой РТПХ III—IV степени составил 2,71 (95 % ДИ 1,65—4,45). Данные представлены в табл. 6.

Таблица 6. Влияние степени соответствия НЬЛ-аллелей донора и реципиента на риск развития острой РТПХШ—1У степени

Таблица 7. Влияние несоответствия в различных локусах НЬЛ-системы на риск развития острой РТПХ Ш—1¥степени

Характеристика степени соответствия HLA-аллелей донора Острая РТПХ III-IV степени

и реципиента ОР 95 % ДИ Р

10/10 аллелей 1,00

9/10 аллелей 1,98 1,42—2,76 < 0,001

9/10 аллелей, несоответствие в HLA класса I 1,98 1,39—2,82 < 0,001

9/10 аллелей, несоответствие в HLA класса II 1,97 1,05—3,68 0,09

8 и менее из 10 аллелей 2,71 1,65—4,45 0,007

В группе пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 9/10 аллелям, частота развития острой РТПХ III—ГУ степени зависела от локуса, в котором донор и реципиент имели несоответствие. Увеличение риска развития осложнения было ассоциировано с несоответствием в локусах ЫЬЛ-ВЯВ1, ЫЬЛ-С, ЫЬЛ-В. ОР развития острой РТПХ тяжелой степени при несоответствии аллелей донора и реципиента в локусе ЫЬЛ-БЯВ1 составил 2,89 (95 % ДИ 1,57-5,29), в локусе ЫЬЛ-С - 2,36 (95 % ДИ 1,52— 3,67), в локусе ЫЬЛ-В — 2,16 (95 % ДИ 1,30—3,61). Наличие несоответствия в локусах ЫЬЛ-Л и ЫЬЛ-В0В1 не оказывало существенного влияния на частоту развития осложнения. Данные представлены в табл. 7.

В результате многофакторного анализа было установлено, что наряду с несоответствием аллелей донора

Характеристика степени соответствия HLA-аллелей донора и реципиента Острая РТПХ III-IV степени

ОР 95 % ДИ Р

10/10 аллелей 1,00

9/10 аллелей, несоответствие в локусе HLA-A 1,32 0,63—2,89 0,54

9/10 аллелей, несоответствие в локусе HLA-B 2,16 1,30—3,61 0,02

9/10 аллелей, несоответствие в локусе HLA-C 2,36 1,52—3,67 0,004

9/10 аллелей, несоответствие в локусе HLA-DRB1 2,89 1,57—5,29 0,03

9/10 аллелей, несоответствие в локусе HLA-DQB1 1,24 0,38—4,07 0,67

и реципиента в локусах HLA-DRB1, HLA-C, HLA-В статистически значимыми факторами риска развития осложнения были применение ПСКК в качестве источника трансплантата и миелоаблативный режим кондиционирования (табл. 8).

Общая двухлетняя выживаемость пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Для проведения анализа из совокупной когорты пациентов была выделена группа больных с диагнозом «лейкоз». Алло-ТГСК от доноров со степенью HLA-подбора 10/10 аллелей перенесли 204 человека, 9/10 аллелей — 62 человека, 8 и менее из 10 аллелей — 14 человек. Наблюдалось снижение 2-летней ОВ больных в зависимости от степени несоответствия HLA-аллелей донора и реципиента. В группе со степенью HLA-подбора 10/10 аллелей 2-летняя ОВ пациентов составила 46 %, 9/10 аллелей - 30 % (р = 0,01), 8 и менее из 10 аллелей — 25 % (р = 0,046) (рисунок).

С помощью метода регрессии Кокса было выявлено, что факторами риска снижения ОВ больных были степень HLA-подбора менее чем 10/10 аллелей, принадлежность пациента к группе высокого риска рецидива, возраст пациента (табл. 9).

Таблица 8. Влияние иммуногенетических и клинических факторов на риск развития острой РТПХ Ш—1У степени

Наименование фактора Острая РТПХ III-IV степени; ОШ (95 % ДИ)

ЫЬЛ-подбор 9/10 аллелей, несоответствие в локусе: HLA-B HLA-C HLA-DRB1

Степень ЫЬЛ-подбора: 9/10 против 10/10 3,08 (1,12—8,49), р = 0,03 3,59 (1,34—9,63), р = 0,01 8,62 (1,33—55,9), р = 0,02

Режим кондиционирования: миелоаблативный против немиелоаблативного 1,78 (1,00—3,19), р = 0,049 — —

Источник ГСК: ПСКК против КМ — 2,28 (1,09—4,77), р = 0,03 3,08 (1,40—6,78), р = 0,005

Таблица 10. Двухлетняя ОВ пациентов различных групп риска рецидива

10 15

Двухлетняя ОВ пациентов после алло-ТГСК

20 25 Время, мес

Таблица 9. Влияние иммуногенетических и клинико-биологических факторов на 2-летнюю ОВ пациентов после алло-ТГСК

Наименование фактора 2-летняя ОВ

отношение рисков 95 % ДИ р

Степень соответствия ЫЬЛ-аллелей донора и реципиента: 9/10 против 10/10 1,68 1,14— 2,49 0,009

Степень соответствия ЫЬЛ-аллелей донора и реципиента: 8 и менее из 10 против 10/10 2,36 1,20— 4,63 0,01

Группа риска рецидива: высокий/стандартный риск 3,38 2,105,45 < 0,0001

Возраст пациента (включен в анализ линейно) 1,02 1,001,03 0,009

Нами был выполнен анализ влияния степени ЫЬЛ-подбора на 2-летнюю ОВ пациентов различных групп риска рецидива. Установлено, что несоответствие донора и реципиента по одному аллелю ЫЬЛ класса I или II не оказывало существенного влияния на 2-летнюю ОВ пациентов группы стандартного риска, но было ассоциировано со снижением 2-летней ОВ пациентов группы высокого риска. Несоответствие пары донор/реципиент по двум и более ЫЬЛ-аллелям являлось значимым фактором риска снижения 2-летней ОВ пациентов обеих исследуемых групп. Данные представлены в табл. 10.

Проведен анализ 2-летней ОВ пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 9/10 ЫЬЛ-аллелям, в зависимости от локуса, в котором пара имела несоответствующие аллели. Снижение показателей 2-летней ОВ больных было ассоциировано с несоответствием донора и реципиента в локусах ЫЬЛ-Л, ЫЬЛ-В. На данном этапе исследования не было выявлено статистически достоверного влияния несоответствия в локусе ЫЬЛ-С на исследуемый показа-

Группа стандарт- Группа высокого

Характеристика степени HLA-подбора ного риска риска

2-летняя ОВ Р 2-летняя ОВ Р

10/10 аллелей 71 % 34 %

9/10 аллелей 66 % 0,68 22 % 0,03

8 и менее из 10 аллелей 44 % 0,14* 13 % 0,049

* — статистическая недостоверность различий может быть обусловлена недостаточной численностью группы.

тель. Адекватно оценить влияние несоответствия в локусе ЫЬЛ-ВЯВ1 на 2-летнюю ОВ пациентов не представлялось возможным в связи с недостаточной численностью группы. Алло-ТГСК от доноров, подобранных по 9/10 аллелям с несоответствием в локусе ЫЬЛ-ВЯВ1, была выполнена 3 больным с диагнозом «острый лейкоз» (ОЛЛ — 2 человека, ОМЛ —

1 человек). В течение 2 лет после алло-ТГСК погибли

2 пациента. Двухлетняя ОВ пациентов после алло-ТГСК от доноров, подобранных по 9/10 аллелям с несоответствием в локусе ЫЬЛ-БрВ1, существенным образом не отличалась от выживаемости больных, имевших доноров со степенью подбора 10/10 аллелей (табл. 11).

Таблица 11. Двухлетняя ОВ пациентов в зависимости от локуса, в котором донор и реципиент имели несоответствующие аллели

Степень соответствия HLA-аллелей донора и реципиента 2-летняя ОВ Р

10/10 46 %

9/10, несоответствие в локусе ЫЬЛ-Л 32 % 0,04

9/10, несоответствие в локусе ЫЬЛ-В 19 % 0,006

9/10, несоответствие в локусе ЫЬЛ-С 35 % 0,19

9/10, несоответствие в локусе ЫЬЛ-ОЯВ1 - -

9/10, несоответствие в локусе ЫЬЛ-ОрВ1 57 % 0,59

В результате многофакторного анализа было установлено, что снижение 2-летней ОВ больных было ассоциировано с наличием несоответствия аллелей донора и реципиента в локусах ЫЬЛ-Л, ЫЬЛ-В, а также с принадлежностью пациента к группе высокого риска рецидива. Наблюдалось статистически достоверное влияние фактора возраста пациента на 2-летнюю ОВ больных, перенесших алло-ТГСК от доноров с несоответствием в локусах ЫЬЛ-С, ЫЬЛ-БрВ1 (табл. 12).

Для дальнейшего исследования влияния несоответствия донора и реципиента в локусе ЫЬЛ-С на 2-летнюю ОВ больных совокупная когорта была раз-

ом

со

0

5

Таблица 12. Влияние иммуногенетических и клинико-биологических факторов на 2-летнюю ОВ пациентов после алло-ТГСК

Наименование фактора 2-летняя ОВ, отношение рисков (95 % ДИ)

ЫЬЛ-подбор 9/10, несоответствие в локусе: HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DQB1

Степень ЫЬЛ-подбора: 9/10 против 10/10 2,30 (1,20-4,76) p = 0,02 2,01 (1,04-3,89) p = 0,04 1,57 (0,85-2,93) p = 0,15 1,08 (0,32-3,54) p = 0,90

Группа риска рецидива: высокий/стандартный риск 3,73 (2,14-6,49) p < 0,0001 3,01 (1,75-5,18) p < 0,0001 2,67 (1,61-4,43) p = 0,0002 3,37 (1,95-5,82) p < 0,0001

Возраст пациента (включен в анализ линейно) p = 0,05 p = 0,05 p = 0,008 p = 0,04

ej СО

делена на 2 возрастные группы. Группа младшего возраста включала пациентов от 1 года до 18 лет. Группа пациентов старшего возраста включала больных от 19 до 60 лет. Нами было установлено, что наличие у донора и реципиента несоответствия по одному аллелю в локусе ЫЬЛ-С не влияло на 2-летнюю ОВ пациентов младшего возраста, но приводило к значительному снижению выживаемости взрослых больных. Исследуемый показатель в группе пациентов старше 18 лет, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 10/10 ЫЬЛ-аллелям, составил 46 %. Двухлетняя ОВ взрослых больных, получивших ГСК от доноров со степенью ЫЬЛ-подбора 9/10 аллелей и несоответствием в локусе ЫЬЛ-С, составила 18 % (р = 0,046). Выявленная закономерность была подтверждена в результате многофакторного анализа. Снижение 2-летней ОВ взрослых пациентов было ассоциировано с несоответствием пары донор/реципиент в локусе ЫЬЛ-С на антигенном уровне — отношение рисков 2,23 (95 % ДИ 1,00—5,00) и принадлежностью пациента к группе высокого риска рецидива — отношение рисков 2,90 (95 % ДИ 1,55-5,41).

Заключение

Выполненный анализ показал, что степень подбора пары неродственный донор/реципиент по ЫЬЛ-си-стеме является фактором, оказывающим существенное влияние на результаты алло-ТГСК. Несоответствие донора и реципиента по двум и более аллелям ЫЬЛ класса I и II ассоциировалось со значительным увеличением риска развития острой РТПХ тяжелой степени, снижением 2-летней ОВ больных. Повышение частоты первичного неприживления трансплантата было ассоциировано с несоответствием пары донор/ реципиент по двум аллелям ЫЬЛ класса I. Выявленные закономерности согласуются с данными, представленными в литературе [3, 4, 6, 10].

В группе пациентов, перенесших алло-ТГСК от доноров, подобранных по 9/10 ЫЬЛ-аллелям, частота развития острой РТПХ III—IV степени, 2-летняя ОВ зависели от локуса, в котором пара донор/реципиент имела несоответствующие аллели. Увеличение риска развития острой РТПХ тяжелой степени было ассоци-

ировано с несоответствием в локусах HLA-DRB1, HLA-C, HLA-B. Наличие несоответствия в локусах HLA-A и HLA-DQB1 не оказывало существенного влияния на частоту развития осложнения. Снижение 2-летней ОВ взрослых пациентов и детей было ассоциировано с несоответствием в локусах HLA-A, HLA-B. В результате многофакторного анализа было установлено, что несоответствие в локусе HLA-C на антигенном уровне является фактором риска снижения 2-летней ОВ взрослых пациентов. Адекватно оценить влияние несоответствия в локусе HLA-DRB1 на 2-летнюю ОВ пациентов не представлялось возможным вследствие малочисленности группы. Наличие у донора и реципиента несоответствия в локусе HLA-DQB1 не оказывало значимого влияния на 2-летнюю ОВ больных.

Для сравнения полученных результатов обратимся к данным, опубликованным CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplant Research). В первой работе проанализированы исходы 3857 алло-ТГСК от неродственных доноров, проведенных с использованием миелоаблативных режимов кондиционирования, в качестве источника ГСК использовался КМ. Установлено, что в группе пациентов, подобранных с донором по 9/10 HLA-аллелям, наличие несоответствия в локусах HLA-A, HLA-B, HLA-C было ассоциировано с увеличением риска развития острой РТПХ тяжелой степени. Сравнительный анализ ОВ пациентов группы со степенью HLA-подбора 9/10 аллелей показал, что несоответствие в локусах HLA-A или HLA-DRB1 переносилось более тяжело, чем несоответствие в локусах HLA-B или HLA-C. Наличие у донора и реципиента несоответствия в локусе HLA-DQB1 не оказывало влияния на клинический исход алло-ТГСК [6]. Во втором крупном исследовании CIBMTR ретроспективно проанализированы результаты 1933 алло-ТГСК от неродственных доноров, выполненных с применением миелоаблативных и немиело-аблативных режимов кондиционирования, в качестве источника трансплантата использовались ПСКК. Установлено, что максимальный риск увеличения летальности пациентов после алло-ТГСК был ассоциирован с наличием несоответствия в локусе HLA-C на антигенном уровне [11]. Аналогичные выводы пред-

ставлены в публикациях нескольких исследовательских групп [4, 9]. Сравнение результатов нашей работы с международными данными демонстрирует различия в оценке влияния несоответствия в отдельных локусах ЫЬЛ-системы на показатели исхода алло-ТГСК. Выводы настоящего исследования могут быть исполь-

зованы для совершенствования процесса подбора неродственного донора ГСК, в первую очередь в тех случаях, когда для пациента недоступен донор с соответствием по 10 ЫЬЛ-аллелям и предстоит выбор «наименьшего риска» из числа нескольких доноров с меньшей степенью гистосовместимости.

ej СО

ЛИТЕРАТУРА

1. Petersdorf E.W. Risk assessment in hematopoietic stem cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol 2007;20(2):155-70.

2. Standards for Histocompatibility and Immunogenetics Testing — version 6.1, 2013, EFI (http://efiweb.eu/).

3. Petersdorf E.W., Malkki M., Hsu K. et al. 16th IHIW: International Histocompatibility Working Group in Hematopoietic Cell Transplantation. Int J Immunogenet 2013;40(1):2-10.

4. Flomenberg N., Baxter-Lowe L.A., Confer D. et al. Impact of HLA class I and class II high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching

is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome. Blood 2004;104(7):1923-30.

5. Kawase T., Morishima Y., Matsuo K. et al. High-risk HLA allele mismatch combinations responsible for severe acute graft-versus-host disease and implication for

its molecular mechanism. Blood 2007;110(7):2235-41.

6. Lee S.J., Klein J., Haagenson M. et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success

of unrelated donor marrow transplantation. Blood 2007;110(13):4576-83.

7. Morishima Y., Yabe T., Matsuo K. et al. Effects of HLA allele and killer immunoglobulin-like receptor ligand matching on clinical outcome in leukemia patients undergoing transplantation with T-cell-replete marrow from

an unrelated donor. Biol Blood Marrow Transplant 2007;13(3):315-28.

8. Park M., Koh K.N., Kim B.E. et al. The impact of HLA matching on unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation in Korean children. Korean J Hematol 2011;46(1):11-7.

9. Tiercy J.M., Passweg J., Van Biezen A. et al. Isolated HLA-C mismatches

in unrelated donor transplantation

for CML. Bone Marrow Transplant 2004; 34(3):249-55.

10. Shaw B.E., Arguello R., Garcia-Sepulveda Ch.A. et al. The impact of HLA genotyping on survival following unrelated donor haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2010;150(3):251-8.

11. Woolfrey A., Klein J.P., Haagenson M. et al. HLA-C antigen mismatch is associated with worse outcome in unrelated donor peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2011;17(6):885-92.

12. Yagasaki H., Kojima S., Yabe H. et al. Acceptable HLA-mismatching in unrelated donor bone marrow transplantation for patients with acquired severe aplastic anemia. Blood 2011;118(11):3186—90.

13. Glucksberg H., Storb R., Fefer A. et al. Clinical manifestations of graft-vs-host disease in human recipients of marrow from HLA-matched sibling donors. Transplantation 1974;18(4):295-304.