CC BY
58
Jinimtuiz ЭСа^ЖМЩ W" 2-20 IS 1
31 Hjiej H., Doyen C., Couprie C., Kaye K., et al. Substitutive and dietic approaches in childhood autistic disorder: interests and limits // Encephale. - 2008. - №34(5). - Р. 496-503.
32 Zuddas A., Di Martino A., Muglia P., et al. Long-term risperidone for pervasive developmental disorder: efficacy, tolerability, and discontinuation // J Child Adolesc Psychopharmacol. - 2000. - №10(2). - Р. 79-90.
Ц. Цунанбай, А.Ц. Цаирбеков, Е.Ш. ^¥Дабаев, Н.А. Мырзабаева, А.С. Нурмаханова, Р.И. Туматова, У.А. Сейдакбар
Казахский Национальный медицинский университет им С.Д Асфендиярова Кафедра клинической фармакологии
РЕЗУЛЬТАТЫ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕТЕЙ С АУТИЗМОМ
Резюме: Аутизм является одной из важных проблем среди народов мира, который стремительно набирает актуальность. Из года в год число детей,страдающих от этого заболевания бурно растет. Данный случай не обошел и нашу страну.
Этиология и патогенез данного заболевания неясен, но некоторые нарушения в организме несомненно, доказаны. Влияя на эти же нарушения посредством ЛС, можно лечить некоторые симптомы аутизма. Это и является одной из главных целей психофармакотерапии. В данном научном статье приведены научные исследования, их результаты и сегодняшние подходы лечения с РАС детей в зарубежных, ведущих странах мира. Даны описания лекарственных средств различных групп, также указывается достижения и возможности,недостатки психофармакотерапии аутизма.
Ключевые слова: аутизм, психофармакотерапия, антипсихотики, агрессия, гиперактивность, стереотипия
K. Kunanbai, A.K. Kairbekov, E.Sh. Kudabaeb, R.I. Tumatova, A.S. Nurmakhanova, U.A. Seydakbar
Asfendijarov Kazakh National medical university Department of Clinical Pharmacology
RESULTS OF PSYCHOPHARMACOLOGICAL STUDIES IN THE TREATMENT OF CHILDREN WITH A AUTISM
Resume: Autism is one of the most important problems among the peoples of the world, which is rapidly gaining relevance. Year after year,the number of children suffering from this disease is growing rapidly. This case did not bypass our country.
The etiology and pathogenesis of this disease is unclear, but some disorders in the body are undoubtedly proven. Affecting these same disorders through drugs, you can treat some symptoms of autism. This is one of the main goals of psychopharmacotherapy. This scientific article presents scientific research, their results and current approaches to treatment of children with RACES in foreign, leading countries of the world. This description of drugs of different groups, you also specify the achievements and possibilities,disadvantages pharmacotherapy of autism.
Keywords: autism, psychopharmacotherapy, antipsychotics, aggression, hyperactivity, stereotype.
УДК 542.8:544.14
Д.М. Бекзадаев, Р.А. Омарова
Казахский Национальный медицинский университет им.. С.Д. Асфендиярова
АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА МЕТОДАМИ QSAR И ВИРТУАЛЬНОГО СКРИНИНГА
Статья посвящена изучению одной из наиболее актуальных проблем - компьютерному моделированию лекарственных средств. Проведен расчет и анализ фармакологических свойств соединений, являющихся производными имидазола. Ключевые слова: QSAR- моделирование, программа PASS, производные имидазола
Актуальность проблемы. К одной из главных задач фармацевтической индустрии относится постоянная потребность в создании новых безопасных, эффективных и качественных лекарственных препаратов. Однако этот процесс весьма дорогостоящий и требует больших временных затрат, связанных с разработкой лекарственного соединения и необходимостью проведения ряда экспериментов для оценки фармакологических свойств. Причиной этого является частые случаи отсутствия требуемой активности или высокая токсичность синтезируемых соединений, что представляет главную проблему при поиске и моделировании соединения-лидера, которое будет использовано в качестве основы для получения лекарственного препарата. Для успешного решения данной проблемы с минимальными затратами необходимо:
• определить молекулярные фрагменты, ответственные за фармакологическую активность и токсичность;
• провести моделирование и прогноз для требуемых соединений;
• осуществить выбор наиболее эффективных и наименее токсичных соединений для синтеза.
Перечисленные задачи достаточно легко решаются сегодня за счет активного внедрения в фармацевтический дизайн методов QSAR, которые позволяют моделировать первоначальное строение лекарственного вещества и проводить предварительное прогнозирование и расчет определенных фармакологических свойств, определять механизмы взаимодействия синтезируемого препарата с рецепторами в организме и вероятность различных видов токсичности и т.д.
Цель исследования: провести расчет фармакологических свойств производных соединений имидазола, которые позволят обнаружить зависимость определенных
фармакологических и токсических эффектов от наличия и/или положения определенных функциональных групп в структуре соединений для поиска новых фармакологических эффектов.
Объектами исследования явились 18 производных соединений имидазола, часть из которых давно
Vestnik KazNMU №2-2018
используется на практике, а часть из них только проходит доклинические и клинические испытания. Прогноз для всех соединений был проведен при помощи программы PASS на наличие фармакологических свойств.
Данная программа относится к типу программ 3D-QSAR и создана для прогнозирования вероятности наличия фармакологических эффектов, механизмов действия и токсичности. Принцип работы программы PASS основан на зависимости «структура-активность», построенной на сравнении структуры исследуемого вещества c веществами, входящими в состав обучающей выборки, которая постоянно расширяется и насчитывает более 50000 разнообразных лекарственных химических веществ. Химическая структура отображается в PASS с помощью оригинальных MNA дескрипторов (Multilevel Neighbourhoods of Atoms) [1]. Кроме того, данная программа способна осуществлять прогноз более 500 фармакологических эффектов, механизмов действия и разнообразных видов токсичности. Результаты прогноза всех типов биологической активности отображается в PASS в виде списка, составленного из названий рассчитанных активностей и соответствующих им вероятностей Ра и Pi для требуемого соединения: Pa - «быть активным» и Pi -«быть неактивным» [2]. Ра и Pi имеют значения от 0 до 1. Каждая из этих вероятностей рассчитана независимо, потому в программе используется их соотношение (Ра к Pi). Чем больше значение величины Pa и чем меньше значение величины Pi для каждого вида активности в полученных расчетах, тем больше шанс на реальное наличие данной активности в анализируемом препарате. Программа позволяет предсказать и подтвердить как наличие, так и отсутствие конкретных фармакологических эффектов. Следует учитывать, что полученные расчеты активностей не являются утверждением, а лишь прогнозом - расчеты могут помочь определить имеется ли
определенная/требуемая биологическая активность у конкретного химического вещества и дают предварительную оценку результатов испытаний. Однако результаты, полученные с помощью PASS C&T, не могут стопроцентно утверждать, что анализируемое вещество может быть использовано в качестве лекарственного препарата [3]. Обсуждение результатов.
Расчет фармакологических свойств производных имидазола показал следующие результаты: к свойствам, которые характерны для всей группы соединений относятся противобактериальное, противогрибковое и
антисеборейное. Данные свойства уже подтверждены клинически для части выбранных соединений и успешно используются на практике в течение длительного времени (клотримазол, метронидазол, миконазол и др.). К неподтвержденным свойствам с высокими значениями прогноза, которыми обладает большая часть отобранных соединений, относятся:
• кардиотонческий эффект;
• фибринолитический эффект;
• лечение болезни Крона;
• повышение чувствительности к препаратам химиотерапии;
• регуляция липидного обмена и др.
Анализ расчета соединения №1 (азанидазол) показал, что его наиболее выраженными фармакологическими свойствами являются - лечение болезни Крона (Ра=0,741) и повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,689). Кроме того, оно может проявлять повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,487). Анализ расчета соединения №2 (бифоназол) показал, что наиболее выраженными новыми фармакологическими свойствам являются повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,815), антисеборейный эффект (Ра=0,859) и регуляция липидного обмена (Ра=0,625).
По результатам анализа данных расчета соединения №3 (бутоконазол) наиболее выраженными
фармакологическими свойствами являются -
антисеборейный эффект (Ра=0,617) и регуляция липидного обмена (Ра=0,434).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения №4 (клотримазол) показали его способность выступать в качестве кардиотонического (Ра=0,805) и антисеборейного (Ра=0,837) средства. К остальным ярко выраженным свойствам данного соединения следует отнести фибринолитическое (Ра=0,552) и способность лечения бессонницы (Ра=0,411).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения №5 (эконазол) выявили его антисеборейный (Ра=0,815) и фибринолитический (Ра=0,704) эффект. К остальным ярко выраженным свойствам данного соединения относятся кардиотонический (Ра=0,516) эффект и способность к регуляции липидного обмена (Ра=0,460). Расчет фармакологических свойств соединения №6 (фентиконазол) выявили его кардиотонический (Ра=0,805) и антисеборейный (Ра=0,726) эффекты. Дополнительные эффекты с высоким значением вероятности: фибринолитический (Ра=0,552), кардиотонический (Ра=0,429) и лечение бессонницы (Ра=0,415). Результаты расчета фармакологических свойств соединения
7 (флутримазол) выявили его следующие основные свойства: кардиотоническое (Ра=0,428), и антисеборейное (Ра=0,609).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения
8 (изоконазол) выявили следующие свойства: антисеборейное (Ра=0,815) и фибринолитическое (Ра=0,678). К остальным ярко выраженным свойствам данного соединения следует отнести: кардиотоническое (Ра=0,454) и регуляцию липидного обмена (Ра=0,452).
По результатам расчета фармакологических свойств соединения 9 (кетоконазол) было выявлено повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,625). Результаты расчета фармакологических свойств соединения
10 (метронидазол) показали, что наиболее выраженными свойствами являются: повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,647), повышение чувствительности к препаратам радиотерапии (Ра=0,530) и лечение болезни Крона (Ра=0,838).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения
11 (миконазол) позволили выявить, что соединение 11 проявляет следующие свойства: кардиотоническое (Ра=0, 500) и фибринолитическое (Ра=0,676), а также антисеборейное (Ра=0,815) свойство и способствует регуляции липидного обмена (Ра=0,460).
По результатам расчета соединение 12 (омоконазол) проявляет в основном антисеборейное (Ра=0,843). Результаты расчета фармакологических свойств соединения
13 (орнидазол) показали его способность повышать чувствительность к препаратам химиотерапии (Ра=0,647) и радиотерапии (Ра=0,530), а также способствовать лечению болезни Крона (Ра=0,711).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения
14 (оксиконазол) показали его антисеборейный эффект (Ра=0,647) и повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,536).
Результаты расчета фармакологических свойств соединения
15 выявили следующие свойства: повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,661). повышение чувствительности к препаратам радиотерапии (Ра=0,498), лечение болезни Крона (Ра=0,704). Результаты расчета фармакологических свойств соединения
16 позволили установить, что данное соединение обладает фибринолитическим эффектом (Ра=0,606).
Основные свойства соединения 17 - повышение чувствительности к препаратам химиотерапии (Ра=0,678), повышение чувствительности к препаратам радиотерапии (Ра=0,447), лечение болезни Крона (Ра=0,883). Результаты расчета фармакологических свойств соединения 18 показали, что оно обладает крайне малым числом новых фармакологических эффектов.
Таким образом, виртуальный скрининг фармакологической активности с помощью компьютерной программы PASS позволил выделить из 18 соединений 11, которые могут
Jinimtuiz ЭСа^ЖМЩ W" 2-20 IS 1
представлять наибольший интерес для дальнейшего изучения их новых фармакологических свойств. К этим соединениям относятся: №1, №2, №4, №5, №7, №8, №10, №11, №13, №15, №17. Выводы.
Проанализировав строение отобранных соединений и полученные прогнозы фармакологических свойств и токсичности, удалось установить следующее: 1. за наличие прогнозируемого эффекта лечения болезни Крона и более высокие значения эффекта повышения чувствительности к радио- и химиопрепаратам отвечает группа 0=^0Н; при ее отсутствии эффект лечения болезни Крона не отмечается и значения чувствительности к радио-
и химиопрепаратам сильно уменьшаются. Однако, данная группа способствует прогнозу наибольшего числа токсических эффектов с самыми высокими значениями;
2. если в структуре молекулы производного имидазола содержатся только атомы хлора (3 или 4) и 1 атом кислорода, то это обеспечивает наибольшую вероятность фибринолитического эффекта и сохраняет на высоком уровне показатели прогноза эффекта регуляции липидного обмена;
3. наличие атома серы в цикле вблизи атома в высоким отрицательным зарядом (хлор) значительно снижает значения токсических эффектов, однако также исключает ряд эффектов из прогноза.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Poroikov V. Predictive Toxi^logy / Poroikov V., Filimonov D. // Taylor & Francis - 2005. - Р. 459-478.
2 Садым А.В. Интернет-система прогноза спектра биологической активности химических соединений // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. -№36(10). - С. 21-26.
3 http://www.chem.msu.su/rus/journals/xr/chel.html - Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного.
Д.М.Бекзадаев, Р.А.Омарова
С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыц Медицина yHueepcumemi
ВИРТУАЛДЫ СКРИНИНГ ЖЭНЕ QSAR ЭД1СТЕМЕЛЕР1 АРЦЫЛЫ ИМИДАЗОЛ ТУЫНДЫЛАРЫН ТАЛДАУ
Ty^h: Ма;алада ец езект мэселелердщ бiрi - дэрыж заттарды компьютерлж модельдеуге арналган. Имидазол туындылары болып табылатын косылыстардыц фармакологиялык; касиеттерш есептеу жэне талдау журпзшедь TY^H4i сездер: QSAR-модельдеу, PASS багдарламасы, имидазол туындылары
D.M.Bekzadayev, R.A.Omarova
Asfendiyarov Kazakh National Medical university
ANALYSIS OF DERIVATIVES OF IMIDAZOLE BY QSAR METHODS AND VIRTUAL SCREENING
Resume: The article is devoted to the study of one of the most urgent problems - computer modeling of medicines. The calculation and analysis of the pharmacological properties of compounds that are imidazole derivatives are carried out. Keywords: QSAR-modeling, PASS program, imidazole derivatives
