CC BY
51
ИММУНОЛОГИЯ
ИММУНОЛОГИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2021
Суспицын Е.Н.12, Раупов Р.К.1, Кучинская Е.М.3, Костик М.М.13
АНАЛИЗ ПРОФИЛЯ ЭКСПРЕССИИ ИНТЕРФЕРОН-ЗАВИСИМЫХ ГЕНОВ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ, 194100, Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава РФ, 197758, Санкт-Петербург, Россия; 3ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава РФ,197341, Санкт-Петербург, Россия
Интерфероны типа 1 (ИФН1) являются ключевыми молекулами противовирусной защиты, а также мощными медиаторами воспаления. В 2003 году было впервые установлено, что в клетках крови пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдалась повышенная экспрессия целого ряда генов, индуцированных интерферонами типа 1. Данный феномен получил название интерфероновой сигнатуры (type 1 interferon .signature) или интерферонового профиля. В дальнейшем паттерны экспрессии, свидетельствующие о наличии ИФН1-профиля были обнаружены при разнообразных аутоиммунных и аутовоспалительных состояниях, которые либо наследуются в соответствии с законами Менделя, либо относятся к многофакторным заболеваниям. Количественным показателем, позволяющим оценить степень гипе-рактивацииИФН1-пути, является т.н. интерфероновый индекс (interferon score).
В настоящем обзоре обсуждаются возможные причины изменения экспрессии интерферон-зависимых генов, клинико-лабораторные подходы к анализу интерферонового индекса, а также практическое использование этого индикатора для диагностики различных заболеваний.
Ключевые слова: интерфероны типа 1; ИФН1; интерфероновый индекс; интерферонопатии; аутоиммунные заболевания; обзор.
Для цитирования: Суспицын Е.Н., Раупов Р.К., Кучинская Е.М., Костик М.М. Анализ профиля экспрессии интерферон-зависимых генов для дифференциальной диагностики заболеваний иммунной системы (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2021; 66 (5): 279-284. DOI: http://dx.doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-5-279-284 SuspitsinE.N.12, RaupovR.K.1, KuchinskayaEM.3, KostikMM.13
ANALYSIS OF INTERFERON I SIGNATURE FOR DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF DISEASES OF THE IMMUNE SYSTEM (REVIEW OF LITERATURE)
1St.-Petersburg State Pediatric Medical University, 194100, St.-Petersburg, Russia; 2N.N. Petrov Institute of Oncology, 197758, St.-Petersburg, Russia; 3Almazov National Medical Research Centre, 197341, St.-Petersburg, Russia
Type 1 interferons (IFN1) are both key molecules of antiviral defense and potent inflammatory mediators. In 2003, increased expression of a variety of interferon 1-regulated genes was observed in a blood cells of patients with systemic lupus erythematosus (SLE). This phenomenon was called the type 1 interferon signature (IFN1-signature). Since then, expression patterns indicating the presence of an IFN1-signature were consistently detected in a range of monogenic and complex autoimmune and autoinflammatory conditions. A quantitative indicator reflecting the degree of hyperactivation of the IFN1 pathway is known as interferon score. This review discusses the possible causes of upregulated expression of interferon 1-induced genes, the laboratory approaches to the interferon score analysis, as well as the practical use of this indicator for the diagnosis of various conditions.
Key words: type I interferons; interferon score; interferonopathy; autoimmune disease, review.
For citation: Suspitsin E.N., Raupov R.K., Kuchinskaya E.M., Kostik M.M. Analysis of interferon type I signature for differential diagnosis of diseases of the immune system ( review of literature). Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika (Russian Clinical Laboratory Diagnostics). 2021; 66 (5): 279-284 (in Russ.) DOI: http://dx.doi.org/10.51620/0869-2084-2021-66-5-279-284
For correspondence: Suspitsin E.N., MD, PhD; St.-Petersburg Pediatric Medical University; e-mail: evgeny.suspitsin@gmail.com
Information about authors:
Suspitsin E.N., https://orcid.org/0000-0001-9764-2090; Raupov R.K., https://orcid.org/0000-0001-7749-6663; Kuchinskaya E.M., https://orcid.org/0000-0002-1383-3373; Kostik M.M., http://orcid.org/0000-0002-1180-8086.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study was supported by Russian Science Foundation grant 20-45-01005.
Received 25.09.2020 Accepted 25.03.2021
Для корреспонденции: Суспицын Евгений Николаевич, канд. мед. наук, доц. каф. общей и мол. мед. генетики СПбГПМУ; ст. науч. сотр. лаб. мол. онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова; е-mail: evgeny.suspitsin@gmail.com
IMMUNOLOGY
Интерфероны типа 1 (ИФН1), наиболее известными представителями которых являются интерфероны а и в, относятся к семейству цитокинов с противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. Помимо важнейшей роли в качестве компонента врожденного иммунитета, они прямо и косвенно задействованы в регуляции клеточной пролиферации, ингибировании ангиогенеза и промоции апоптоза [1]. Биологические свойства ИФН1 достаточно давно нашли применение в медицине: рекомбинантные интерфероны используются для лечения гепатитов В и С, рассеянного склероза и некоторых опухолей [2].
Секреция интерферонов а и в индуцируется преимущественно в ответ на распознавание вирусных нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) т.н. паттерн-рас-познающими рецепторами (PRR). К последним относятся расположенные в эндосомах рецепторы TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, а также цитозольные сенсоры нуклеиновых кислот RIG1, MDA5 и cGAS. Помимо микробных патогенов, паттерн-распознающие рецепторы могут быть активированы за счет молекул из поврежденных тканей или апоптотических клеток; нарушение распознавания собственных нуклеиновых кислот играет важнейшую роль в развитии аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний [3].
Все интерфероны типа 1 связываются с гетероди-мерным рецептором IFNAR, который присутствует на поверхности большинства клеток. Посредством активации нескольких сигнальных каскадов, в первую очередь, канонического пути JAK/STAT, происходит усиление экспрессии ряда интерферонов и интерфе-рон-индуцируемых генов (IFN-response genes, IRG). По-видимому, число последних может достигать 2000 [4]. Точная функция многих из них пока не изучена, однако, некоторые, такие как IRF5 и TLR7, стимулируют продукцию интерферона типа 1 [5]. При этом паттерны экспрессии IRG, как правило, специфичны для определенных типов клеток. Лишь ограниченное число этих молекул гиперэкспрессируется повсеместно и стабильно вне зависимости от того, какой именно стимул вызвал активацию сигнального каскада.
В норме индукция, интенсивность и продолжительность интерферонового ответа строго регулируется. Избыточная активация ИФН1-каскада может приводить к крайне неблагоприятным для организма последствиям - например, развитию тромботической микроангиопатии [6]. Нарушение регуляции ИФН1-опосредованного пути лежит в основе патогенеза ряда редких моногенных заболеваний, получивших название интерферонопатий типа 1. К ним относятся синдромы Айкарди-Гутьерес, Синглтон-Мертен, хронический атипичный нейтрофильный дерматоз с липодистрофией и повышением температуры (CANDLE), STING-ассоциированная васкулопатия с началом в детском возрасте (SAVI) и т.д. [7]. Кроме того, гиперактивация ИФН1-каскада продемонстрирована при целом ряде аутоиммунных заболеваний многофакторной этиологии, в частности, при системной красной волчанке (СКВ), ювенильном дерматомиози-те (ЮДМ), системной склеродермии и т.д. [8].
Причины гиперактивации ИФН1-пути. Усиление продукции ИФН-1 в ответ на вирусную инфек-
цию в основном происходит в плазмацитоидных дендритных клетках. Эта активация запускается и за счет эндогенных стимулов, например, образования ауто-антител и иммунных комплексов, содержащих РНК или двухцепочечную ДНК [9]. Генерация аутоантител может быть, в частности, связана с процессом нетоза (NETosis) - разновидности программированной клеточной гибели нейтрофилов с высвобождением т.н. нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps, NET). Деконденсированный хроматин, присутствующий в составе этих ловушек, может индуцировать продукцию альфа-интерферона дендритными клетками [10].
Компоненты комплемента в норме осуществляют удаление иммунных комплексов и апоптотических клеток, стимулируя их фагоцитоз моноцитами. Однако при дефиците «ранних» компонентов этой системы, например, отсутствии достаточного количества C1q, иммунные комплексы связываются вместо моноцитов с плазмоцитоидными дендритными клетками, что приводит к активации продукции ИФН1 [11].
В случае моногенных интерферонопатий одним из механизмов гиперактивации ИФН1-пути является повышенная чувствительность сенсоров нуклеиновых кислот - паттерн-распознающих рецепторов (MDA5, RIG-1, STING) - к собственным или чужеродным нуклеиновым кислотам. В частности, роль мутаций гена IFIH1, кодирующего белок-сенсор MDA5, продемонстрирована при целом ряде заболеваний, включая синдром Айкарди-Гутьерес, Синглтон-Мертен, моногенные формы СКВ и т.д. [12].
Еще одной причиной гиперактивации ИФН1 могут быть нарушения метаболизма нуклеиновых кислот, например, дефекты активности нуклеаз TREX1, SAMHD1, ADAR1, RNASEH2A, RNASEH2B, DN-ASE1, DNASE1L3 и т.д. В результате в цитоплазме накапливаются иммуногенные фрагменты собственной ДНК или РНК, которые в норме подвергаются утилизации [8].
В некоторых ситуациях гиперактивация ИФН1 происходит вследствие дефекта молекул, принимающих непосредственное участие в ИФН1-сигналинге. Например, белок USP18 негативно регулирует ИФН1-каскад за счет связывания с рецептором IFNAR2, что, в свою очередь не дает ему взаимодействовать с JAK1. Мутации USP18 вызывают очень редкое заболевание - т.н. псевдо-TORCH синдром типа 2, проявления которого могут напоминать очень тяжелую вирусную инфекцию [13].
Наконец, существует группа заболеваний, при которых точный механизм гиперактивации интерферо-нового пути неизвестен. К таким болезням относятся, в частности, синдромы COPA (COatomer Protein complex subunit Alpha) и PRAAS (proteasome-associat-ed autoinflammatory syndrome) [14].
Методы детекции интерферонового профиля. Прямая детекция уровня ИФН1 в крови пациентов представляется затруднительной, поскольку его физиологические концентрации очень низки. В связи с этим, применение традиционного иммунофермент-ного анализа (ELISA) не представляется возможным. Показано, что эта проблема может быть преодолена
путем использования ультрачувствительной разновидности метода ELISA - Single Molecular Array (Si-moa), недавно предложенной компанией Quanterix. Simoa позволяет выявлять аттомолярные концентрации ИФНа, а также одновременно детектировать все 13 типов ИФНа [15]. Этот метод успешно использовался для мониторинга уровня ИФНа у пациентов с СКВ [16] и идиопатическими воспалительными ми-опатиями [17]. Однако, необходимость приобретения специального оборудования и реагентов ограничивает широкое применение Simoa, поэтому косвенные методы выявления гиперактивации интерферонового пути по-прежнему доминируют.
Были разработаны тест-системы, основанные на функциональном анализе клеточных культур: cyto-pathic protection assay [18], recombinant replicon assay [19], gene reporter assays [20]. Упомянутые молекуляр-но-биологические методики, как правило, непригодны для практического применения в медицине ввиду сложности и отсутствия стандартизации, поэтому главным направлением исследований активности ИФН1-пути стала оценка РНК-экспрессии интерфе-рон-индуцируемых генов.
Впервые повышение экспрессии ряда интерфе-рон-индуцируемых генов было выявлено у пациентов с СКВ с помощью метода РНК-микрочипов [21,22]. Данный феномен получил название ин-терфероновой сигнатуры (IFN1 signature, ИФН1-сигнатура, ИФНС). В дальнейшем ряд исследований подтвердил устойчивое наличие характерного паттерна экспрессии ИФН1-зависимых генов у больных с СКВ, а также выявил его присутствие у пациентов с рядом других ревматологических заболеваний (дерматомиозит, системная склеродермия, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, синдром Айкарди-Гутьерес [23-32]. Несмотря на то, что профиль гиперэкспрессии ИФН1-зависимых генов обладает определенной специфичностью при различных заболеваниях, по-видимому, можно выделить несколько «универсальных» генов, стабильно отражающих наличие активацию интерферонового сигнального каскада. После того, как удалось выделить наиболее информативные ИФН1-индуцированные гены, основными методами детекции ИФНС стали количественная ПЦР в реальном времени (с предварительной обратной транскрипцией РНК) и, в меньшей степени, технология NanoString [33]. Последняя позволяет одновременно анализировать до нескольких сотен индивидуальных транскриптов [34]. В отличие от ПЦР в режиме реального времени, метод NanoString основан на прямой гибридизации молекул РНК со специфическими пробами, содержащими уникальные идентификаторы (баркоды); это позволяет снизить погрешности косвенного измерения транскриптов, возникающие на этапе обратной транскрипции. Сравнение ПЦР и NanoString продемонстрировало хорошую конкордантность двух методов; при этом преимуществом NanoString является большая степень автоматизации процесса [35]. В то же время, ПЦР, в отличие от NanoString, не является «закрытой» системой и не требует специального оборудования, т.е., оценка ИФН1-сигнатуры может
ИММУНОЛОГИЯ
проводиться практически в любой современной мо-лекулярно-генетической лаборатории.
Как правило, для оценки наличия интерфероно-вой сигнатуры используется т.н. интерфероновый индекс (interferon score, IFN score). Этот показатель оценивает изменение экспрессии исследуемых генов у больных в сравнении с здоровыми донорами; обычно анализируется сумма стандартизованной экспрессии исследуемых генов и рассчитываются пороговые значения, превышение которых свидетельствует об активации ИНФ1-зависимого сигнального каскада [33]. Значительное повышение ИФН1-индекса выявлено при ряде редких интер-феронопатий - дефиците аденозин-дезаминазы 2 (DADA2), синдромах CANDLE, SAVI [36,37], COPA [38], семейной ознобленной волчанке [39] - соответственно, данный тест может оказать существенную помощь в диагностике этих состояний. Определение ИФН1-индекса в совокупности с изучением цитокинового профиля и секвенированием нового поколения позволило выделить несколько ранее неизвестных нозологических форм в группе пациентов с недифференцированными системными аутовоспа-лительными заболеваниями [40].
Различные исследовательские коллективы предлагают использовать для анализа интерферонового индекса различные наборы генов - их число варьирует от 5-6 [26,31] до нескольких десятков [40]. Наиболее часто применяется анализ 6 генов (IFI27, IFI44L, IFIT1, ISIG15, RSAD2, SIGLEC1) [32].
Некоторые исследователи используют менее универсальные сочетания транскриптов, выделяя индексы IFN-A и IFN-B [41] и добиваясь таким образом большей специфичности. Например, score А позволяет дифференцировать больных СКВ от пациентов с ревматоидным артритом (РА), тогда как score B позволяет отличить лиц с СКВ и РА от здоровых индивидуумов [42].
Сравнение данных измерения ИФН1-индекса, полученных в разных лабораториях, представляется проблематичным, учитывая использование разных панелей генов, разных исследуемых состояний и разных контрольных групп. Недавнее методологическое исследование показало, что проблему нормализации данных можно решить за счет использования стандартного набора пулированных образцов здоровых индивидуумов, верифицированных методом РНК-секвенирования [43].
По-видимому, могут влиять на результат и особенности преаналитического этапа. Для обеспечения сохранности РНК кровь исследуемых помещается в специальные пробирки. Существует два основных вида пробирок для забора крови, предлагаемые компаниями PreAnalytiX (PAXgene Blood RNA tubes) и Thermofisher Scientific (Tempus Blood RNA tubes); экстракция РНК осуществляется с помощью соответствующих коммерческих наборов. По данным некоторых авторов, использование разных преанали-тических систем может приводить к различиям в результатах измерения экспрессии [44,45], в том числе и при оценке экспрессии ИФН-индуцированных генов IFI44L и IFIT1 [46]. В то же время, исследование
IMMUNOLOGY
базовой и интерферон-индуцированной экспрессии в цельной крови здоровых доноров свидетельствует о хорошей корреляции между образцами, хранившимися в разных пробирках [47].
Прогностическое значение интерферонового профиля. Исследования транскриптома свидетельствуют, что пациенты с низким и высоким ИФН1-индексом могут существенно различаться в отношении активности течения различных ревматических заболеваний [48]. По всей видимости, развитие ИФШ-сигнатуры является ранним событием в патогенезе СКВ и других аутоиммунных состояний, поэтому величина ИФН1-индекса может иметь прогностическое значение. В частности, из 118 пациентов с повышенным уровнем антинуклеарного фактора (АНФ) и наличием максимум одного симптома СКВ у 14 больных в течение года развилась СКВ и у 5 -первичный синдром Шегрена. У всех пациентов, развивших аутоиммунное заболевание, уровни IFN-score A и, в более значительной степени, IFN-score B оказались выше по сравнению с теми, у кого заболевание не прогрессировало [49]. В то же время, в другом исследовании у бессимптомных субъектов, позитивных в отношении наличия антинуклеарных антител, ИФН1-профиль коррелировал с титром антител, но не являлся предиктором развития системного аутоиммунного заболевания [50].
Исследование экспрессии 12 ИФН1-индуциро-ванных генов (IP10, IFI44L, IFIT3, LY6E, MX1, SERPING1, IFITM1, IRF7, STAT1, C1QA, IFI16, IRF9) у 39 пациентов с СКВ и 29 с вероятной СКВ показало, что половина пациентов с вероятной СКВ имела повышенный ИФН1-индекс. Повышение индекса было значимо ассоциировано с низким уровнем компонентов комплемента С3 и С4, наличием специфических антител и повышенным уровнем IgG, что свидетельствует о более высоком риске прогрессирования заболевания. У пациентов с СКВ повышенный уровень ИФН1-индекса коррелировал с поражением кожи, алопецией и более высокими значениями индекса клинической активности SLEDAI [51].
ИФН-индекс позволяет дифференцировать подтипы идиопатических воспалительных миопатий, что, в свою очередь, открывает перспективы выбора таргет-ной терапии в зависимости от выявленного подтипа. При анализе мышечных биоптатов было выявлено, что миозит с включениями (inclusion body myositis) и миозит в структуре антисинтетазного синдрома ассоциированы с сигнатурой интерферонов типа 2, классический дерматомиозит - только с ИФН1-сигнатурой, а некротизирующий миозит - ни с одной из них [52].
Связь с активностью ревматических заболеваний. Начиная с пионерских работ, посвященных исследованию ИФН1-сигнатуры [21,22], была многократно подтверждена связь между наличием этого феномена и тяжестью течения СКВ [53-55]. В частности, при изучении 5 ИФН1-индуцированных генов (LY6E, OAS1, OASL, MX1, ISG15) у 48 пациентов с СКВ выявлена достоверная зависимость между высоким ИФН1-индексом и активностью СКВ по индексу SELENA-SLEDAI. Пациенты с волчаночным нефритом имели более высокие показатели ИФН1-индекса.
Уровень экспрессии LY6E позволял дифференцировать активный и неактивный нефрит, тогда как у пациентов с вовлечением нервной системы корреляции с ИФН1-индексом не было выявлено. Высокий ИФН1-индекс ассоциирован с наличием антител к двухцепочечной ДНК и гипокомплементемией [56]. В другом исследовании, несмотря на ассоциацию уровня 5-генного ИФН1-индекса и активности СКВ в исходной точке, при измерении в динамике наблюдалась слабая корреляция [57].
Результаты ряда работ свидетельствуют, что связь между ИФН1-индексом и клиническими параметрами активности СКВ, системной склеродермии и синдрома Шегрена зависит от уровня экспрессии гена BAFF (B-cell activating factor) [26,58,59]. Во многих исследованиях была доказана взаимосвязь между активностью кожного поражения при дерматомиозите и наличием ИФН1-сигнатуры [22,25,60-62].
Данные, полученные отечественными ревматологами, свидетельствуют о наличии позитивной корреляции между величиной ИФН1-индекса, уровнем экспрессии ИФН1-стимулированного гена EPST11, и длительностью терапии метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом [63].
Подходы к патогенетической терапии. Установление важнейшей роли гиперактивации ИФН1-пути в развитии аутоиммунных заболеваний привело к попыткам фармакологического подавления ИФН-сигнатуры. Достаточно успешным оказалось блокирование ИФН1-сигнального каскада с помощью ингибиторов янус-киназ (барицитиниб, тофацитиниб) [64]; следует отметить, что столь мощная иммуносу-прессия приводит к развитию оппортунистических инфекций у некоторых пациентов с интерферонопа-тиями. Применение человеческих моноклональных антител к ИФН-а показало неплохие результаты в отношении снижения ИФН1-индекса и снижения показателей активности СКВ и дерматомиозита [65-67].
Предпринимаются успешные попытки активной иммунизации, направленной на выработку нейтрализующих антител к ИФН-а с помощью киноидов -производных цитокинов, обладающих иммуногенно-стью, но лишенных биологической активности [68]. Перспективным подходом является непосредственное воздействие на главные продуценты ИФН1 - плазма-цитоидные дендритные клетки посредством блокирования лектина BDCA2 (Blood dendritic cell antigen 2), экспрессируемого на их поверхности [69,70].
Заключение. Исследование ИФН1-сигнатур является перспективным направлением современной ревматологии. Определение ИФН1-индекса может эффективно использоваться для мониторинга активности как многофакторных аутоиммунных заболеваний, так и редких моногенных интерферонопатий и аутовоспалительных синдромов. С технической точки зрения, оценка этого показателя с помощью ПЦР в режиме реального времени обладает хорошей воспроизводимостью и может быть внедрена в любой лаборатории, обладающей соответствующим оборудованием.
Финансирование. Работа поддержана грантом РНФ 20-45-01005.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (пп .1-6, 8-62, 65-70 см. REFERENCES)
7. Насонов Е.Л., Авдеева А.С. Иммуновоспалительные ревматические заболевания, связанные с интерфероном типа I: новые данные. Научно-практическая ревматология. 2019; 57(4):452-61.
63. Авдеева А.С., Четина Е.В., Черкасова М.В., Маркова Г.А., Ар-тюхов А.С., Дашинимаев Э.Б., Насонов Е.Л. Экспрессия интер-ферон-стимулированных генов (интерфероновый «автограф») у пациентов с ревматоидным артритом: предварительные результаты. Научно-практическая ревматология. 2020; 58(6):673-77.
64. Насонов Е.Л., Авдеева А.С., Лила А.М. Эффективность и безопасность тофацитиниба при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (часть I). Научно-практическая ревматология. 2020; 58(1):62-9.
REFERENCES
1. Ivashkiv L.B. IFNy: signalling, epigenetics and roles in immunity, metabolism, disease and cancer immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 2018; 18:545-58.
2. Rizza P., Moretti F., Belardelli F. Recent advances on the immunomodulatory effects of IFN-a: Implications for cancer immunotherapy and autoimmunity. Autoimmunity. 2010; 43(3):204-9.
3. Barrat F.J., Crow M.K., Ivashkiv L.B. Interferon target-gene expression and epigenomic signatures in health and disease. Nat. Immunol. 2019; 20:1574-83.
4. Hertzog P., Forster S., Samarajiwa S. Systems biology of interferon responses. J. Interferon Cytokine Res. 2011; 31(1):5-11.
5. Forster S. Interferon signatures in immune disorders and disease. Immunol. Cell Biol. 2012; 90:520-27.
6. Kavanagh D., McGlasson S., Jury A., Williams J., Scolding N., Bellamy C. et al. Type I interferon causes thrombotic microangiopathy by a dose-dependent toxic effect on the microvasculature. Blood. 2016; 128(24):2824-33.
7. Nasonov E.L., Avdeeva A.S. Immunoinflammatory rheumatic diseases associated with type I interferon:new evidence. Nauchno-prak-ticheskaya revmatologiya. 2019;57(4):452-61. (in Russian)
8. Demirkaya E., Sahin S., Romano M., Zhou Q., Aksentijevich I. New Horizons in the Genetic Etiology of Systemic Lupus Erythematosus and Lupus-Like Disease: Monogenic Lupus and Beyond. J. Clin. Med 2020; 9(3):712.
9. Rönnblom L. The type i interferon system in the etiopathogenesis of autoimmune diseases. Ups. J. Med. Sci. 2011; 18:227-37.
10. Hakkim A., Fürnrohr B.G., Amann K., Laube B., Abed U.A., Brinkmann V. et al. Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(21):9813-18.
11. Hagberg N., Rönnblom L. Systemic Lupus Erythematosus - A Disease with A Dysregulated Type I Interferon System. Scand. J. Immunol. 2015; 82:199-7.
12. Rice G.I., Del Toro Duany Y., Jenkinson E.M., Forte G.M.A., Anderson B.H., Ariaudo G. et al. Gain-of-function mutations in IFIH1 cause a spectrum of human disease phenotypes associated with upregulated type i interferon signaling. Nat. Genet. 2014; 46(5):503-9.
13. Meuwissen M.E.C., Schot R., Buta S., Oudesluijs G., Tinschert S., Speer S.D. et al. Human USP18 deficiency underlies type 1 interfer-onopathy leading to severe pseudo-TORCH syndrome. J. Exp. Med. 2016; 213(7):1163-74.
14. Davidson S., Steiner A., Harapas C.R., Masters S.L. An Update on Autoinflammatory Diseases: Interferonopathies. Curr. Rheumatol. Rep. 2018; 20(7):38.
15. Rodero M.P., Decalf J., Bondet V., Hunt D., Rice G.I., Werneke S. et al. Detection of interferon alpha protein reveals differential levels and cellular sources in disease. J. Exp. Med. 2017; 214(5):1547-55.
16. Mathian A., Mouries-Martin S., Dorgham K., Devilliers H., Barna-bei L., Ben Salah E. et al. Monitoring Disease Activity in Systemic Lupus Erythematosus With Single-Molecule Array Digital Enzyme-
ИММУНОЛОГИЯ
Linked Immunosorbent Assay Quantification of Serum Interferon-a. Arthritis Rheumatol. 2019; 71(5):756-65.
17. Melki I., Devilliers H., Gitiaux C., Bondet V., Belot A., Bodemer C. et al. Circulating Interferon-a Measured With a Highly Sensitive Assay as a Biomarker for Juvenile Inflammatory Myositis Activity: Comment on the Article by Mathian et al. Arthritis Rheumatol. 2020; 72(1):195-7.
18. Kuri T., Habjan M., Penski N., Weber F. Species-independent bioas-say for sensitive quantification of antiviral type i interferons. Virol. J. 2010; 7:50.
19. Widman D.G. Bioassay for the measurement of type-i interferon activity. Methods Mol. Biol. 2013; 1031:91-6.
20. Rees P.A., Lowy R.J. Measuring type I interferon using reporter gene assays based on readily available cell lines. J. Immunol. Methods 2018; 461:63-72.
21. Bennett L., Palucka A.K., Arce E., Cantrell V., Borvak J., Banchere-au J. et al. Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J. Exp. Med. 2003; 197(6):711-23.
22. Baechler E.C., Batliwalla F.M., Karypis G., Gaffney P.M., Ortmann W.A., Espe K.J. et al. Interferon-inducible gene expression signature in peripheral blood cells of patients with severe lupus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100(5):2610-15.
23. Liu M., Liu J., Hao S., Wu P., Zhang X., Xiao Y. et al. Higher activation of the interferon-gamma signaling pathway in systemic lupus erythematosus patients with a high type I IFN score: relation to disease activity. Clin. Rheumatol. 2018; 37(10):2675-84.
24. Psarras A., Emery P., Vital E.M. Type I interferon-mediated autoimmune diseases: Pathogenesis, diagnosis and targeted therapy. Rheumatology (UnitedKingdom). 2017; 56: 1662-75.
25. Greenberg S.A., Higgs B.W., Morehouse C., Walsh R.J., Won Kong S., Brohawn P. et al. Relationship between disease activity and type 1 interferon- and other cytokine-inducible gene expression in blood in der-matomyositis and polymyositis. Genes Immun. 2012; 13(3):207-13.
26. Brkic Z., Van Bon L., Cossu M., Van Helden-Meeuwsen C.G., Vonk M.C., Knaapen H. et al. The interferon type i signature is present in systemic sclerosis before overt fibrosis and might contribute to its pathogenesis through high BAFF gene expression and high collagen synthesis. Ann. Rheum. Dis. 2016; 75(8):1567-73.
27. Lübbers J., Brink M., Van De Stadt L.A., Vosslamber S., Wesseling J.G., Van Schaardenburg D. et al. The type i IFN signature as a biomarker of preclinical rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72(5):776-80.
28. Bodewes I.L.A., Versnel M.A. Interferon activation in primary Sjögren's syndrome: recent insights and future perspective as novel treatment target. Expert Rev. Clin. Immunol. 2018; 14(10):817-29.
29. Yao Y., Richman L., Higgs B.W., Morehouse C.A., De Los Reyes M., Brohawn P. et al. Neutralization of interferon-a/ß-inducible genes and downstream effect in a phase I trial of an anti-interferon-a monoclonal antibody in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2009; 60(6):1785-96.
30. Higgs B.W., Liu Z., White B., Zhu W., White W.I., Morehouse C. et al. Patients with systemic lupus erythematosus, myositis, rheumatoid arthritis and scleroderma share activation of a common type I interferon pathway. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(11):2029-36.
31. Rice G.I., Melki I., Fremond M.L., Briggs T.A., Rodero M.P., Kita-bayashi N. et al. Assessment of Type I Interferon Signaling in Pediatric Inflammatory Disease. J. Clin. Immunol. 2017; 37(2):123-32.
32. Rice G.I., Forte G.M.A., Szynkiewicz M., Chase D.S., Aeby A., Abdel-Hamid M.S. et al. Assessment of interferon-related biomarkers in Aicardi-Goutieres syndrome associated with mutations in TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, and ADAR: A case-control study. Lancet Neurol. 2013; 12(12):1159-69.
33. Lamot L., Niemietz I., Brown K.L. Methods for type I interferon detection and their relevance for clinical utility and improved understanding of rheumatic diseases. Clin. Exp. Rheumatol. 2019; 37(6):1077-83.
34. Geiss G.K., Bumgarner R.E., Birditt B., Dahl T., Dowidar N., Dun-away D.L. et al. Direct multiplexed measurement of gene expression with color-coded probe pairs. Nat. Biotechnol. 2008; 26(3):317-25.
35. Pescarmona R., Belot A., Villard M., Besson L., Lopez J., Mosnier I. et al. Comparison of RT-qPCR and Nanostring in the measurement of blood interferon response for the diagnosis of type I interferonopa-thies. Cytokine. 2019; 113:446-52.
IMMUNOLOGY
36. Kim H., De Jesus A.A., Brooks S.R., Liu Y., Huang Y., Vantries R. et al. Development of a Validated Interferon Score Using NanoString Technology. J. Interf. Cytokine Res. 2018; 38(4):171—85.
37. Skrabl-Baumgartner A., Plecko B., Schmidt W.M., König N., Her-shfield M., Gruber-Sedlmayr U. et al. Autoimmune phenotype with type i interferon signature in two brothers with ADA2 deficiency carrying a novel CECR1 mutation. Pediatr. Rheumatol. 2017; 22;15(1).
38. Volpi S., Tsui J., Mariani M., Pastorino C., Caorsi R., Sacco O. et al. Type I interferon pathway activation in COPA syndrome. Clin. Immunol. 2018; 187:33-6.
39. König N., Fiehn C., Wolf C., Schuster M., Cura Costa E., Tüngler V. et al. Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING. Ann. Rheum. Dis. 2017; 76(2):468-72.
40. de Jesus A.A., Hou Y., Brooks S., Malle L., Biancotto A., Huang Y. et al. Distinct interferon signatures and cytokine patterns define additional systemic autoinflammatory diseases. J. Clin. Invest. 2020; 130(4):1669-82.
41. El-Sherbiny Y.M., Psarras A., Yusof M.Y.M., Hensor E.M.A., Tooze R., Doody G. et al. A novel two-score system for interferon status segregates autoimmune diseases and correlates with clinical features. Sci Rep. 2018; 8(1).
42. Chiche L., Jourde-Chiche N., Whalen E., Presnell S., Gersuk V., Dang K. et al. Modular transcriptional repertoire analyses of adults with systemic lupus erythematosus reveal distinct type I and type II interferon signatures. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(6):1583-95.
43. Pin A., Monasta L., Taddio A., Piscianz E., Tommasini A., Tesser A. An Easy and Reliable Strategy for Making Type I Interferon Signature Analysis Comparable among Research Centers. Diagnostics (Basel, Switzerland) 2019; 9(3).
44. Yip L., Fuhlbrigge R., Atkinson M.A., Fathman C.G. Impact of blood collection and processing on peripheral blood gene expression profiling in type 1 diabetes. BMC Genomics 2017; 18(1):1—16.
45. Menke A., Rex-Haffner M., Klengel T., Binder E.B., Mehta D. Peripheral blood gene expression: It all boils down to the RNA collection tubes. BMC Res. Notes. 2012; 5:1.
46. Skogholt A.H., Ryeng E., Erlandsen S.E., Skorpen F., Sch0nberg S.A., Sœtrom P. Gene expression differences between PAXgene and Tempus blood RNA tubes are highly reproducible between independent samples and biobanks. BMC Res. Notes. 2017; 10(1):136.
47. Lamot L., Niemietz I., Brown K.L. Comparable type i interferon score determination from PAXgene and Tempus whole blood RNA collection and isolation systems. BMC Res. Notes. 2019; 12(1).
48. Brohawn P.Z., Streicher K., Higgs B.W., Morehouse C., Liu H., Illei G. et al. Type I interferon gene signature test—low and —high patients with systemic lupus erythematosus have distinct gene expression signatures. Lupus 2019; 28(13):1524—33.
49. Md Yusof M.Y., Psarras A., El-Sherbiny Y.M., Hensor E.M.A., Dut-ton K., Ul-Hassan S. et al. Prediction of autoimmune connective tissue disease in an at-risk cohort: Prognostic value of a novel two-score system for interferon status. Ann. Rheum. Dis. 2018; 77(10).
50. Wither J., Johnson S.R., Liu T., Noamani B., Bonilla D., Lisnevskaia L. et al. Presence of an interferon signature in individuals who are anti-nuclear antibody positive lacking a systemic autoimmune rheumatic disease diagnosis. Arthritis Res. Ther. 2017; 19(1).
51. Lambers W.M., De Leeuw K., Doornbos-Van Der Meer B., Diercks G.F.H., Bootsma H., Westra J. Interferon score is increased in incomplete systemic lupus erythematosus and correlates with myxovirus-resistance protein A in blood and skin. Arthritis Res. Ther. 2019; 21(1).
52. Rigolet M., Hou C., Baba Amer Y., Aouizerate J., Periou B., Gherardi R.K. et al. Distinct interferon signatures stratify inflammatory and dysimmune myopathies. RMD Open 2019; 5(1).
53. Bauer J.W., Petri M., Batliwalla F.M., Koeuth T., Wilson J., Slattery
C. et al. Interferon-regulated chemokines as biomarkers of systemic lupus erythematosus disease activity: A validation study. Arthritis Rheum. 2009; 60(10):3098—107.
54. Nikpour M., Dempsey A.A., Urowitz M.B., Gladman D.D., Barnes
D.A. Association of a gene expression profile from whole blood with disease activity in systemic lupus erythaematosus. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67(8):1069—75.
55. Kirou K.A., Lee C., George S., Louca K., Peterson M.G.E., Crow M.K. Activation of the interferon-a pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum. 2005; 52(5):1491-503.
56. Feng X., Wu H., Grossman J.M., Hanvivadhanakul P., FitzGerald J.D., Park G.S. et al. Association of increased interferon-inducible gene expression with disease activity and lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2006; 54(9):2951-62.
57. Landolt-Marticorena C., Bonventi G., Lubovich A., Ferguson C., Unnithan T., Su J. et al. Lack of association between the interferon-a signature and longitudinal changes in disease activity in systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68(9):1440-46.
58. Brkic Z., Maria N.I., Van Helden-Meeuwsen C.G., Van De Merwe J.P., Van Daele P.L., Dalm V.A. et al. Prevalence of interferon type I signature in CD14 monocytes of patients with Sjögren's syndrome and association with disease activity and BAFF gene expression. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72(5):728-35.
59. Landolt-Marticorena C., Wither R., Reich H., Herzenberg A., Schol-ey J., Gladman D.D. et al. Increased expression of B cell activation factor supports the abnormal expansion of transitional B Cells in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol. 2011; 38(4):642-51.
60. Reed A.M., Peterson E., Bilgic H., Ytterberg S.R., Amin S., Hein M.S. et al. Changes in novel biomarkers of disease activity in juvenile and adult dermatomyositis are sensitive biomarkers of disease course. Arthritis Rheum. 2012 Dec; 64(12):4078-86.
61. Walsh R.J., Sek W.K., Yao Y., Jallal B., Kiener P.A., Pinkus J.L. et al. Type I interferon-inducible gene expression in blood is present and reflects disease activity in dermatomyositis and polymyositis. Arthritis Rheum. 2007; 56(11):3784-92.
62. Kim H., Gunter-Rahman F., McGrath J.A., Lee E., De Jesus A.A., Targoff I.N. et al. Expression of interferon-regulated genes in juvenile dermatomyositis versus Mendelian autoinflammatory interfer-onopathies. Arthritis Res Ther. 2020;22 (1).
63. Avdeeva A.S., Tchetina E.V., Cherkasova M.V., Markova G.A., Ar-tyuhov A.S., Dashinimaev E.B., Nasonov E.L. The expression of interferon-stimulated genes (interferon "signature") in patients with rheumatoid arthritis (preliminary results). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2020; 58(6):673-77. (in Russian)
64. Nasonov E.L., Avdeeva A.S., Lila A.M. Efficacy and safety of tofacitinib for immunemediated inflammatory rheumatic diseases (part 1). Nauch-no-prakticheskaya revmatologiya. 2020; 58(2):214-24. (in Russian)
65. Merrill J.T., Wallace D.J., Petri M., Kirou K.A., Yao Y., White W.I. et al. Safety profile and clinical activity of sifalimumab, a fully human anti-interferon a monoclonal antibody, in systemic lupus erythema-tosus: A phase I, multicentre, double-blind randomised study. Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(11):1905-13.
66. Khamashta M., Merrill J.T., Werth V.P., Furie R., Kalunian K., Illei G.G. et al. Sifalimumab, an anti-interferon-a monoclonal antibody, in moderate to severe systemic lupus erythematosus: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann. Rheum. Dis. 2016; 75(11):1909-16.
67. Higgs B.W., Zhu W., Morehouse C., White W.I., Brohawn P., Guo X. et al. A phase 1b clinical trial evaluating sifalimumab, an anti-IFN-a monoclonal antibody, shows target neutralisation of a type I IFN signature in blood of dermatomyositis and polymyositis patients. Ann. Rheum. Dis. 2014; 73(1):256-62.
68. Bizzini B., Drouet B., Zagury D., Abitbol M., Burny A., Boissier M.C. Kinoids: A family of immunogens for active anticytokine im-munotherapy applied to autoimmune diseases and cancer. Immunotherapy. 2010; 2(3):347-65.
69. Pellerin A., Otero K., Czerkowicz J.M., Kerns H.M., Shapiro R.I., Ranger A.M. et al. Anti- BDCA 2 monoclonal antibody inhibits plasmacytoid dendritic cell activation through Fc-dependent and Fc-independent mechanisms. EMBO Mol. Med. 2015; 7(4):464-76.
70. Furie R., Werth V.P., Merola J.F., Stevenson L., Reynolds T.L., Naik H. et al. Monoclonal antibody targeting BDCA2 ameliorates skin lesions in systemic lupus erythematosus. J. Clin. Invest. 2019; 129(3):1359-71.
Поступила 25.09.20 Принята к печати 25.03.21
