CC BY
42
УДК 615.065
https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-4-163-175
Анализ проблем безопасности применения статинов у пациентов с сахарным диабетом и гипотиреозом
*В. В. Архипов1, Г. И. Городецкая1'2, О. А. Демидова1, Т. В. Александрова1,
А. А. Александров1
1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация 2Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991, Российская Федерация
Резюме. Широкое использование статинов в клинической практике предполагает необходимость системного подхода к оценке риска и безопасности их применения. Цель работы: анализ информации о нежелательных реакциях и особенностях их возникновения при применении статинов у пациентов с гиперхолестеринемией в сочетании с сахарным диабетом и гипотиреозом. Проведено сравнение препаратов из группы статинов (симвастатин, аторва-статин, правастатин, розувастатин, флувастатин) по частоте возникновения наиболее значимых нежелательных реакций — статин-индуцированной миопатии, поражения печени, вторичной гипергликемии. Рассмотрены особенности возникновения нежелательных реакций при применении статинов у пациентов с гипотиреозом и сахарным диабетом. Показано, что у пациентов с компенсированным гипотиреозом при наличии аллельных вариантов СС и ТС гена SLCO1B1*5 (а52применение статинов сопровождается повышением риска развития статин-индуцированных миопатий. Подбор доз статинов, особенно у пациентов с гипотиреозом и сахарным диабетом, целесообразно проводить по результатам фармакогенети-ческого тестирования по аллельному варианту гена SLCO1B1*5 (c.521T>C). Для коррекции лечения у данной категории пациентов необходимо учитывать в первую очередь результаты динамического клинико-лабораторного контроля уровня печеночных трансаминаз, а также уровней глюкозы, гликированного гемоглобина, тиреотропного гормона. Рассмотрены полиморфизмы генов, носительство которых связано с резистентностью к терапии статинами у пациентов с сахарным диабетом. Таким образом, применение статинов для первичной профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с гиперхолестеринеми-ей в сочетании с сахарным диабетом и/или гипотиреозом требует комплексной оценки соотношения риск/польза.
Ключевые слова: статины; нежелательные реакции; безопасность применения; статин-ин-дуцированная миопатия; гипергликемия; сахарный диабет; гипотиреоз
Для цитирования: Архипов ВВ, Городецкая ГИ, Демидова ОА, Александрова ТВ, Александров АА. Анализ проблем безопасности применения статинов у пациентов с сахарным диабетом и гипотиреозом. Безопасность и риск фармакотерапии. 2019;7(4):163-175. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-4-163-175
*Контактное лицо: Архипов Владимир Владимирович; [email protected]
Analysis of Safety Issues of Using Statins in Patients with Diabetes and Hypothyroidism
*V. V. Arkhipov1, G. I. Gorodetskaya12, O. A. Demidova1, T. V. Alexandrova1,
A. A. Alexandrov1
1Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation 2I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russian Federation
Abstract. The widespread use of statins in clinical practice necessitates a systematic approach to the risk and safety assessment. The aim of the study was to analyze information about adverse
reactions to statins and their specific causes in patients with hypercholesterolemia accompanied by diabetes and hypothyroidism. The paper compares statin products (simvastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin, and fluvastatin) in terms of the frequency of the most significant
(CC) ]
adverse reactions—statin-induced myopathy, liver damage, secondary hyperglycemia. It discusses specific causes of adverse reactions to statins in patients with hypothyroidism and diabetes. It was demonstrated that the use of statins in patients with compensated hypothyroidism, who have CC and TC allelic variants of the SLCO1B1*5 gene (c.521T>C), is associated with a higher risk of developing statin-induced myopathies. The adjustment of statin doses, especially in patients with hypothyroidism and diabetes, should be made based on the results of pharmaco-genetic testing for SLCO1B1*5 (c.521T>C) allelic variants. The results of dynamic clinical and laboratory control of the hepatic transaminase level, as well as the levels of glucose, glycated hemoglobin, and thyroid-stimulating hormone should be the key factors to be taken into account when adjusting treatment plans in this group of patients. The paper analyses polymorphisms of genes which are associated with resistance to statin therapy in patients with diabetes. Thus, the use of statins for primary prevention and treatment of cardiovascular diseases in patients with hypercholesterolemia accompanied by diabetes and/or hypothyroidism, requires a comprehensive assessment of the risk/benefit ratio.
Keywords: statins; adverse reactions; safe use; statin-induced myopathy; hyperglycemia; diabetes; hypothyroidism
For citation: Arkhipov VV, Gorodetskaya GI, Demidova OA, Alexandrova TV, Alexandrov AA. Analysis of safety issues of using statins in patients with diabetes and hypothyroidism. Bezo-pasnost' i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2019;7(4):163-175. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-4-163-175 Corresponding author: Vladimir V. Arkhipov; [email protected]
Статины — современные холестеринснижа-ющие препараты, являются по механизму действия ингибиторами фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), который регулирует биосинтез холестерина в печени. В клинической практике статины применяются для снижения уровней общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови [1].
В настоящее время наиболее веским аргументом при назначении статинов является наличие гиперхолестеринемии (дислипидемии) у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. В многочисленных исследованиях (4S, CARE, LIPID, HPS, SHARP) показано, что применение статинов снижает риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Назначение препаратов данной группы для коррекции гиперхолестеринемии при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, цереброваскулярной патологии, макро- и микроангиопатиях, развивающихся на фоне сахарного диабета (СД), регламентируется национальными и международными стандартами1 [2].
В связи с широким использованием статинов в клинической практике необходим системный подход к проблемам оценки риска и безопасности их применения. Особый интерес представляет анализ нежелательных реакций (НР) при применении статинов у пациентов с СД и гипотиреозом (ГТ), так как эти заболевания часто встречаются у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и гиперхолестеринемией.
Цель работы: анализ информации о нежелательных реакциях и особенностях их возникнове-
ния при применении статинов у пациентов с сахарным диабетом и гипотиреозом.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи.
1. Систематизировать базисные принципы назначения статинов пациентам с дислипидемией, имеющим СД и ГТ.
2. Провести сравнительный анализ особенностей возникновения НР при применении наиболее часто назначаемых в клинической практике препаратов из группы статинов.
3. Проанализировать влияние полиморфизма генов на безопасность применения статинов у пациентов с СД и ГТ.
4. Обобщить информацию о частоте повышения уровня печеночных трансаминаз, развития статин-индуцированной миопатии (СИМ) и СД при применении различных статинов для повышения безопасности терапии при выборе препарата у пациентов с СД и ГТ.
Поиск информации о НР при применении ста-тинов осуществлялся в научных статьях, размещенных в базах данных eLIBRARY.RU, PubMed, MEDLINE®. Также был проведен анализ инструкций по медицинскому применению препаратов статинов (аторвастатин, розувастатин, симваста-тин, правастатин, флувастатин, ловастатин), зарегистрированных в Российской Федерации2.
ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ СТАТИНОВ ПАЦИЕНТАМ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Согласно российским рекомендациям по диагностике и коррекции нарушений липид-ного обмена с целью профилактики и лечения
1 Комитет экспертов РКО, НОА, РосОКР. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена c целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации^1 пересмотр. М.; 2017.
Национальные рекомендации «Кардиоваскулярная профилактика 2017». РКО, НОПК, РОПНЗ. М.; 2017. Cardiovascular disease: risk assessment and reduction, including lipid modification. Clinical guideline. NICE; 2014.
2 Государственный реестр лекарственных средств. https://grls.rosminzdrav.ru
атеросклероза (2017 г.)3, назначение препарата из группы статинов показано следующим категориям пациентов с СД.
1. Всем пациентам с СД 1 типа при наличии микроальбуминурии и/или болезни почек для снижения уровня холестерина ЛПНП как минимум на 50 %.
2. Пациентам с СД 2 типа при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или хронической болезни почек, а также пациентам в возрасте старше 40 лет без сердечно-сосудистых заболеваний, но с наличием других факторов риска или признаков поражения органов-мишеней для достижения рекомендуемого уровня холестерина ЛПНП <1,5 ммоль/л.
3. Пациентам с СД 2 типа без других факторов риска для достижения уровня холестерина ЛПНП <2,5 ммоль/л.
Поскольку дислипидемия часто развивается на фоне метаболического синдрома, в 2018 г. на конференции Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA) была предложена новая персонализированная система оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation), определяющая необходимость терапии статинами, алгоритм которой позволяет учитывать так называемые «усилители» риска. Наличие у пациента СД и ГТ учитывается в данной системе комплексной оценки в качестве «усилителей» риска и влияет на выбор интенсивности терапии статинами. Эти факторы отсутствуют в калькуляторе оценки риска развития атероскле-ротических сердечно-сосудистых заболеваний4.
С учетом представленных рекомендаций всем пациентам с СД без 10-летнего риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте от 40 до 75 лет и с уровнем ЛПНП 70 мг/дл или выше рекомендуется терапия статинами умеренной интенсивности, а при наличии нескольких факторов риска терапия статина-ми должна быть более интенсивной.
В случае низкого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД профилактическое назначение статинов не является обязательным и обсуждается с пациентом, при этом его внимание акцентируют на том, что модификация образа жизни может способствовать нормализации ли-пидного спектра.
Терапия статинами имеет важное значение для предотвращения развития инфарктов и инсультов у пациентов с промежуточным и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и СД.
В спорных случаях для подтверждения необходимости назначения статинов пациентам рекомендуется проведение скрининга кальциноза коронарных артерий. В случае если кальциевый индекс коронарных артерий равен нулю, возможен отказ от приема статинов или минимизация доз [3].
ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ СТАТИНОВ ПАЦИЕНТАМ С ГИПОТИРЕОЗОМ
Перед назначением статинов при впервые выявленной дислипидемии пациентам рекомендуется определить уровень тиреотропного гормона (ТТГ), чтобы исключить ГТ. В настоящее время ГТ рассматривается как одно из заболеваний, являющихся так называемым «усилителем» рисков развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому пациентам с ГТ показана терапия статинами. Кроме того, сам ГТ ассоциирован с развитием атеросклероза [3—6].
Следует обратить внимание на тот факт, что у пациентов азиатского происхождения с ГТ терапевтический эффект при терапии статина-ми достигается быстрее, а коррекция дислипи-демии может осуществляться меньшими дозами, чем у европейцев. Вероятно, это связано с тем, что у пациентов из азиатских стран содержание холестерина ЛПНП, как правило, ниже, чем у жителей западного региона [4].
При компенсированном ГТ статины назначаются в малых и средних дозах, как и пациентам без ГТ. При субклиническом ГТ без заместительной терапии, учитывая повышенный риск развития НР, пациентам рекомендуется назначать статины в меньших дозах с тщательным клинико-лабораторным контролем уровней дислипидемии, креатинфосфокиназы (КФК), печеночных ферментов и ТТГ в крови. У пациентов с манифестным ГТ перед назначением статинов необходимо провести заместительную терапию тиреоидными гормонами и максимально стабилизировать уровень ТТГ [7].
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ СТАТИНОВ
Повышенный риск развития осложнений при фармакотерапии статинами у пациентов с СД и ГТ диктует необходимость особого внимания к подбору препаратов для ее проведения с учетом возможных НР. При этом основополагающим документом для врача при выборе препарата, как правило, является инструкция по медицинскому применению.
3 Комитет экспертов РКО, НОА, РосОКР. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. VI пересмотр. М.; 2017.
4 ACC/AHA ASCVD Risk Calculator. http://www.cvriskcalculator.com/
Таблица 1. Нежелательные реакции при применении статинов на основании данных, представленных в инструкциях по медицинскому применению
Table 1. Adverse reactions to statins as described in instructions for medical use
Системно-органный класс нарушения Нежелательные реакции согласно инструкциям по медицинскому применению
По результатам клинических исследований По данным спонтанных сообщений
Нарушения со стороны иммунной системы Реакции повышенной чувствительности, включая ангионевро-тический отек Синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны эндокринной системы Сахарный диабет 2 типа Сахарный диабет 2 типа
Нарушения со стороны центральной нервной системы Головная боль, головокружение, астенический синдром Полинейропатия, депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, крайне редко — снижение и потеря памяти
Нарушения со стороны дыхательной системы Интерстициальные заболевания легких при длительном применении препаратов Кашель, одышка
Нарушения со стороны пищеварительной системы Запор, тошнота, боли в животе, панкреатит Желтуха, гепатит, диарея
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный зуд, сыпь, крапивница Синдром Стивенса-Джонсона
Нарушения со стороны органов кроветворения Тромбоцитопения Тромбоцитопения
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата Миалгия, миопатия (включая миозит), рабдомиолиз Артралгия, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия
Нарушения со стороны печени Повышение активности печеночных трансаминаз Повышение активности печеночных трансаминаз
Лабораторные показатели Повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной железы Гипергликемия, повышение концентрации гликированного гемоглобина
Нарушения со стороны мочевыводящей системы Протеинурия Гематурия
Нарушения со стороны репродуктивной системы Гинекомастия Гинекомастия
Прочие нарушения Периферические отеки, импотенция Периферические отеки, импотенция
Нами был проведен анализ официально утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации инструкций по медицинскому применению статинов (аторваста-тина, розувастатина, симвастатина, праваста-тина, флувастатина, ловастатина5), в которых содержатся обобщенные результаты клинических регистрационных и постмаркетинговых исследований.
НР, ассоциированные с применением статинов и представленные в инструкциях по медицинскому применению препаратов, были обобщены и систематизированы в таблице 1.
АНАЛИЗ СТРУКТУРЫ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ И ОСОБЕННОСТЕЙ ИХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПОТИРЕОЗОМ
У 10—25 % пациентов, длительно принимающих статины, выявляются НР той или иной степени выраженности, ассоциированные с СИМ [8]. При ГТ риск развития СИМ на фоне применения статинов существенно выше, чем в среднем в популяции, что во многом обусловлено патогенезом заболевания. Так, замедление метаболизма у пациентов с ГТ со снижением интенсивности обмена
5 Государственный реестр лекарственных средств. https://grls.rosminzdrav.ru
веществ в тканях, нарушениями в работе митохондрий и ионных каналов, связанное с недостатком ТТГ, способствует повышению уровня общего холестерина и развитию дислипидемии. В свою очередь, нарушение митохондриального транспорта ведет к повышению концентрации статинов и увеличивает вероятность развития СИМ. Статины способны также ингибировать селенопротеины, участвующие в переходе тироксина (Т4) в трийод-тиронин (Т3), что вызывает опасное снижение Т3 в тканях и требует коррекции при помощи заместительной терапии.
Различают следующие варианты СИМ:
- миалгия (мышечная боль) без повышения уровня КФК в сыворотке крови;
- миопатия (мышечная слабость);
- миозит (мышечное воспаление) без повышения уровня КФК в сыворотке крови;
- мионекроз (мышечное повреждение, ассоциированное со значительным повышением уровня КФК в сыворотке крови);
- рабдомиолиз с миоглобинурией, непосредственным результатом чего может стать острая почечная недостаточность;
- аутоиммунная прогрессирующая миопатия, при которой даже после отмены препарата продолжается нарастание симптоматики [9].
В клинической практике СИМ часто сопровождается жалобами пациентов на чувствительность мышц при пальпации и их слабость, на боли в разных группах мышц. Как правило, данные симптомы сопровождаются нормальным или несколько повышенным уровнем КФК в сыворотке крови [10].
Миопатия, протекающая с рабдомиолизом и повышением активности КФК в 20 и более раз по сравнению с нормальными значениями, встречается редко: ежегодно становится известно об одном подобном случае на 10 000—100 000 человек, принимающих статины в средних дозах (эквивалентных 40 мг/сут симвастатина). Предполагают, что патогенез СИМ может быть связан с дефицитом убихинона (^Q10) в мышечной ткани, а по некоторым данным — со снижением уровня активного метаболита витамина D [7, 8, 11]. Однако в других исследованиях у пациентов при назначении статинов не наблюдали снижение уровня ^Q10, а его применение не улучшало переносимость препаратов этой группы и не влияло на выраженность миалгии [11].
Имеются данные, что развитие СИМ во многом определяется особенностями работы переносчиков органических анионов, кодируемых геном SLCO1B1. Так, в исследовании SEARCH был выявлен полиморфизм гена SLCO1B1*5 (c.521T>C), кодирующего органический анион — транспортный полипептид ОАТР1В1, локализованный на апикальной мембране гепатоцита и осуществляющий
захват статинов печенью. У пациентов с генотипами СТ и СС транспорт статинов в гепатоциты был снижен, концентрация препарата увеличивалась в системном кровотоке, что приводило к повреждению поперечно-полосатой мускулатуры. У носителей аллельных вариантов SLCO1B1 СИМ, включая рабдомиолиз, наблюдалась чаще. Также в исследовании было установлено, что у гетерозиготных пациентов с генотипом СТ миопатия развивалась в 4,5 раза чаще (95 % доверительный интервал (ДИ) 2,6—7,7), а у гомозиготных пациентов с генотипом СС — в 16,9 раза чаще (95 % ДИ 4,7—61,1), чем при генотипе ТТ [12].
Распределение генотипов по SLCO1B1*5 в российской популяции следующее: ТТ — 61 %, ТС — 32,5 %, СС — 6,5 % [13, 14]. Аналогичная частота встречаемости генотипов была получена ярославскими учеными у 389 пациентов, генотипиро-ванных по SLCO1B1*5: генотип ТТ был выявлен у 67,5 %, ТС - у 28,9 % и СС - у 3,6 % [15]. Петров В.И. с соавт. обнаружили корреляцию значений КФК и мышечной боли у пациентов с наличием в генотипе С-аллеля [16].
В работе Шуева Г.Н. с соавт. приведено сравнение частоты полиморфизмов гена SLCO1B1*5 у здоровых добровольцев коренного малочисленного народа Дальнего Востока, проживающих в России (I группа), с русской популяцией (II группа). Частота SLCO1B1*5 в I группе составляла 23,6 %, во II группе — 21,8 % (95 % ДИ 0,741,66; уровень значимости р = 0,69) [17].
Чертовских Я.В. с соавт. изучили распространенность генотипов аллельного варианта гена SLCO1B1*5 в российских популяциях (русских и якутов (саха)) среди пациентов с дислипиде-мией и сравнили полученные данные с представленными в научной литературе. Выявлен патологический с.521С-аллель по SLCO1B1*5 в русской и якутской (саха) популяциях пациентов с дис-липидемией. Между группами были обнаружены достоверные различия (р = 0,0028) в распространенности 521С-аллеля [18]. Эти данные говорят о частой встречаемости С-аллели гена SLCO1B1*5, а значит, о предрасположенности к высокому риску развития миопатий.
Для уменьшения вероятности НР эксперты Европейского научного фонда разработали алгоритм выбора максимальной безопасной дозы статинов по результатам фармакогенетического тестирования по SLCO1B1 [19]. В таблице 2 обобщены практические рекомендации для снижения доз наиболее часто назначаемых в России статинов с учетом результатов фармакогенетического тестирования пациентов.
Из данных, представленных в таблице 2, видно, что при применении статинов в высоких дозах у носителей генотипов СС и ТС выше риск
Таблица 2. Алгоритм выбора максимальной безопасной дозы статинов по результатам фармакогенетическо-го тестирования по SLCO1B1 [13]
Table 2. The algorithm for selecting the maximum safe dose of statins based on the results of SLCO1B1 pharmacogenetic testing [13]
Лекарственное средство с.521ТТ с.521СС с.521ТС
Симвастатин 80 мг/сут* 20 мг/сут 40 мг/сут
Аторвастатин 80 мг/сут 20 мг/сут 40 мг/сут
Правастатин 80 мг/сут 40 мг/сут 40 мг/сут
Розувастатин 40 мг/сут 20 мг/сут 20 мг/сут
Флувастатин 80 мг/сут 80 мг/сут 80 мг/сут
* В настоящее время Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) не поддерживает применение симвастатина в дозе 80 мг/сут.
* At the present time, the Food and Drug Administration (FDA) does not support the use of simvastatin at a dose of 80 mg/day.
развития миопатии, чем у носителей генотипа ТТ. Поэтому максимальная доза статинов у этой группы пациентов должна быть ниже по сравнению с носителями генотипа ТТ. При недостаточной эффективности терапии максимально безопасными дозами статинов рекомендуется не увеличивать дозу препаратов, а применять комбинированную терапию. Среди всех препаратов статинов это особенно актуально для симвастатина [19].
Согласно действующим с 2011 г. рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Европейского общества по атеросклерозу (European Atherosclerosis Society, EAS) по коррекции дислипидемий, ГТ рассматривается как возможный фактор риска развития СИМ наряду с пожилым возрастом, женским полом, злоупотреблением алкоголем, заболеваниями печени, почек и др. [2].
Однако в отечественных рекомендациях Российского кардиологического общества (РКО), Национального общества по изучению атеросклероза (НОА), Российского общества кардиосомати-ческой реабилитации и вторичной профилактики (РосОКР) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2017 г.) ГТ рассматривается только как причина высокого уровня общего холестерина, а его влияние на вероятность развития нарушений мышечного метаболизма на фоне приема статинов не отмечено6.
Тем не менее в научной литературе приводятся клинические случаи развития тяжелых СИМ на фоне недиагностированного ГТ [20—23]. Кроме того, результаты ряда исследований указывают на то, что ГТ повышает вероятность развития СИМ в 1,58-1,7 раза [24, 25]. Необходимо уточнить, что в большинстве проведенных исследований ГТ рассматривали как один из факторов риска
наряду с пожилым возрастом и полипрагмазией, а клинико-лабораторные показатели пациентов с ГТ и без него не сравнивали. Статины при этом назначались в высоких дозах, а заключение относительно повышения риска СИМ касалось либо недиагностированного ГТ, как в исследовании PRIMO [25], либо всех его форм [24, 26].
Еще в одном исследовании с участием 101 пациента, проведенном Berta E. с соавт. (2014 г.), поражение мышц, вызванное приемом статинов, было зарегистрировано у 56 пациентов (55,4 %) [26]. При оценке тиреоидного статуса у больных с мышечной симптоматикой было выявлено 5 пациентов с субклиническим ГТ (4,95 %), 2 пациента с клинически явным ГТ (2 %) и 11 пациентов (10,9 %) имели ГТ в анамнезе. Полученные данные свидетельствуют о высокой встречаемости ГТ в группе пациентов с наличием мышечных поражений, развивающихся на фоне статинотерапии. Таким образом, можно предположить, что у пациентов с ГТ, принимающих статины, повышается риск возникновения миопатий.
В то же время в исследовании Manoj K. с соавт. (2017 г.) с участием 200 пациентов в возрасте старше 40 лет, принимавших аторвастатин в дозе 10, 20 и 40 мг, показано, что ГТ не увеличивал риск развития СИМ. Уровень ТТГ хотя и был в среднем выше в группе пациентов, имеющих признаки миопатии (4,05 ± 7,76 и 3,13 ± 2,88 мЕд/л), однако не достигал статистически значимой разницы (р > 0,05). Можно предположить, что отсутствие существенных различий обусловлено малой выборкой пациентов [27].
Исходя из представленной информации, риск развития СИМ при приеме статинов на фоне не-диагностированного ГТ вполне очевиден. Однако доказательная база о влиянии ГТ на развитие СИМ недостаточна, поскольку исследования,
6 Комитет экспертов РКО, НОА, РосОКР. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации^! пересмотр. М.; 2017.
Таблица 3. Частота* возникновения статин-индуцированной миопатии при применении статинов Table 3. The frequency* of statin-induced myopathies
Лекарственное средство Миалгия Миопатия Миозит Рабдомиолиз
Аторвастатин Часто Редко Редко Редко
Розувастатин Часто Редко Редко Редко
Симвастатин Редко Очень редко Очень редко Редко
Правастатин Редко Редко Редко Очень редко
Флувастатин Редко Редко Очень редко Очень редко
Ловастатин Часто Редко Редко Очень редко
* Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: часто (>1 % и <10 %), нечасто (>0,1 % и <1 %), редко (>0,01 % и <0,1 %), очень редко (<0,01 %).
* The frequency of adverse reactions is presented using the following grading system: often (>1 % and <10 %), not often (>0.1 % and <1 %), rarely (>0.01 % and <0.1 %), very rarely (<0.01 %).
посвященные проблеме назначения статинов пациентам с ГТ, немногочисленны.
На сегодняшний день проведены лишь единичные исследования по ассоциациям симптомов мышечного поражения с полиморфизмом гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С) у пациентов с компенсированным ГТ на фоне применения статинов7 [28].
Стронгин Л.Г. с соавт. в период с 2015 по 2017 г. провели наблюдательное одномоментное исследование с участием 97 пациентов, которые были разделены на 3 группы: с первичным ГТ, получающие статины (1 группа), без ГТ, получающие статины (2 группа), и с первичным ГТ, не получающие ста-тины (3 группа). Было установлено, что в группе пациентов с компенсированным ГТ (1 группа) на фоне приема средних доз статинов (розуваста-тин, симвастатин, аторвастатин) мышечные боли регистрировались чаще по сравнению с группами 2 и 3 (45,5, 16,1 и 30,3 % соответственно, р = 0,048). В 1 группе у пациентов мышечные боли сопровождались повышением КФК, титра миоглобина, увеличением частоты встречаемости аллельных вариантов ТС и СС гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С), а также ассоциировались с клинико-лабораторными признаками СИМ [28]. Следовательно, пациенты с компенсированным ГТ в сочетании с полиморфизмом гена SLCO1B1*5 (с.521Т>С), получающие средние дозы статинов, имеют повышенный риск развития СИМ (в том числе рабдомиолиза). Применение статинов у данной группы пациентов требует определения КФК перед терапией и через 3 месяца терапии, а в случае выявления СИМ — генотипи-рования по SLCO1B1*5 (с.521Т>С).
Следует также отметить, что риск развития СИМ существенно возрастает у пациентов с де-
генеративными изменениями опорно-двигательного аппарата, с заболеваниями скелетной мускулатуры в анамнезе, у лиц пожилого возраста, у женщин, у пациентов с нарушением углеводного обмена, злоупотребляющих алкоголем, спортсменов и физически активных лиц [8, 29, 30].
Согласно рекомендациям РКО, НОА и РосОКР (2017 г.) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена8, для профилактики возникновения СИМ следует до применения ста-тинов определить уровень КФК в сыворотке крови, а также установить наличие факторов риска. В связи с этим при назначении статинов пациентам с ГТ необходимо учитывать особенности и частоту развития НР при применении различных препаратов группы.
Проведенный нами сравнительный анализ частоты СИМ (по данным из инструкций по медицинскому применению статинов9) показал, что препараты отличаются друг от друга по частоте возникновения СИМ (табл. 3).
Из данных, представленных в таблице 3, следует, что при применении аторвастатина, розува-статина и ловастатина миалгия возникает чаще, чем при назначении симвастатина, правастатина и флувастатина. Миопатия развивается очень редко при приеме симвастатина и редко при назначении других статинов; миозит — очень редко при приеме симвастатина и флувастатина и редко — остальных препаратов группы. Рабдомиолиз возникает редко при приеме аторвастатина, розувастатина, симва-статина и очень редко — при использовании права-статина, флувастатина, ловастатина.
Уменьшение тяжести СИМ и частоты возникновения (до полного отсутствия) этой НР
7 Луговая ЛА. Клинико-лабораторные признаки поражения мышц у больных компенсированным гипотиреозом на фоне лечения статинами: дис. ... канд. мед. наук. Н. Новгород; 2018.
8 Комитет экспертов РКО, НОА, РосОКР. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена c целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации^1 пересмотр. М.; 2017.
9 Государственный реестр лекарственных средств. https://grls.rosminzdrav.ru
также может быть достигнуто снижением дозы статинов.
В связи с тем, что механизм действия статинов реализуется на уровне печени, важное значение при выборе препарата имеет функциональное состояние печени и мониторинг уровня печеночных ферментов, что особенно необходимо для пациентов из групп риска.
При терапии любыми статинами приблизительно у 1 % пациентов наблюдается повышение уровня печеночных трансаминаз — аспартатаминотранс-феразы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), которое может протекать бессимптомно [31]. В рекомендациях по гиполипидемической терапии Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology, ACC) и Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association, AHA) не содержится требования определять активность печеночных ферментов у пациентов, принимающих статины регулярно и без сопутствующих клинических показаний [32]. В ESC/EAS по лечению дислипидемии отмечено, что достоверные данные рандомизированных исследований о роли рутинного мониторирования ферментативной активности и безопасности лечения статинами в настоящее время отсутствуют [2]. По мнению экспертов, умеренное повышение уровня печеночных трансаминаз на фоне терапии статинами достовер-
но не связано с гепатотоксичностью. При фармакотерапии статинами уровень печеночных трансаминаз рекомендуется определять до начала терапии, а далее — по клиническим показаниям или при изменении дозы препарата [2].
Метаанализ 135 исследований, включавших в общей сложности 246 955 пациентов, позволил обнаружить статистически достоверное увеличение риска повышения уровня печеночных транс-аминаз при использовании любого типа статинов (относительный риск — ОР 1,51; 95 % ДИ 1,24— 1,84) [33]. ОР повышения уровня трансаминаз по данным метаанализа представлен в таблице 4.
Из данных, представленных в таблице 4, следует, что ОР повышения уровня печеночных транс-аминаз значительно выше при применении флува-статина и аторвастатина по сравнению с другими препаратами этой группы.
В метаанализе случаев клинически значимого повышения уровня печеночных трансаминаз среди 188 503 лиц, получавших статины, была выявлена четкая дозозависимость. ОР повышения уровня печеночных трансаминаз при приеме ста-тинов в различных дозах по данным метаанализа представлен в таблице 5 [33].
Из данных таблицы 5 следует, что относительный риск повышения уровня печеночных транс-аминаз является дозозависимым.
Таблица 4. Относительный риск значимого повышения уровня трансаминаз при приеме статинов [33] Table 4. The relative risk of a significant increase in the transaminase level when taking statins [33]
Лекарственное средство Относительный риск повышения уровня печеночных трансаминаз 95 % доверительный интервал
Флувастатин 5,18 1,89-15,55
Аторвастатин 2,55 1,71-3,74
Розувастатин 0,63 0,42-0,94
Симвастатин 0,45 0,28-0,73
Правастатин 0,39 0,24-0,65
Таблица 5. Относительный риск значимого повышения уровня трансаминаз при приеме статинов в различных дозах [33]
Table 5. The relative risk of a significant increase in the transaminase level when taking different doses of statins [33]
Лекарственное средство Дозы, мг Относительный риск повышения уровня печеночных трансаминаз 95 % доверительный интервал
Флувастатин 40-80 4,16 1,60-14,36
Аторвастатин 20-40 2,42 1,10-5,55
Аторвастатин 40-80 5,25 3,89-7,24
Симвастатин 40-80* 2,83 1,47-5,87
* В настоящее время Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) не поддерживает применение симвастатина в дозе 80 мг/сут [13].
* At the present time, the Food and Drug Administration (FDA) does not support the use of simvastatin at a dose of 80 mg/day [13].
АНАЛИЗ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ И ОСОБЕННОСТЕЙ ИХ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Поскольку при длительном применении стати-ны могут повышать риск развития СД 2 типа, надо соблюдать особую осторожность при назначении препаратов этой группы пациентам с гипергликемией и осуществлять контроль уровня глюкозы в крови (табл. 1).
В проведенных исследованиях JUPITER впервые было выявлено, что применение розувастати-на сопровождалось повышением риска развития СД в сравнении с плацебо. По данным дальнейших метаанализов существенных различий между отдельными представителями класса статинов (симвастатин, аторвастатин, розувастатин, пра-вастатин) отмечено не было [34]. СД 2 типа может развиваться у пациентов, предрасположенных к нему в силу уже имеющихся нарушений углеводного обмена. Частота возникновения СД 2 типа по данным метаанализа представлена в таблице 6 [35].
В таблице 6 показано, что частота случаев развития СД 2 типа при приеме аторвастатина, розу-вастатина, симвастатина выше, чем при назначении правастатина, флувастатина, ловастатина.
По данным метаанализа, проведенного Wang S. с соавт. (2017 г.), объединившего результаты 8 рандомизированных контролируемых исследований с участием 95 102 пациентов, получавших высокоинтенсивную терапию статинами с запланированным снижением холестерина ЛПНП более чем на 30 %, было продемонстрировано увеличение частоты возникновения СД, пропорциональное величине снижения концентрации ЛПНП (ОР 1,18; 95 % ДИ 1,10-1,28) [36].
Аналогичные результаты были получены и вне рандомизированных контролируемых исследований. Так, в метаанализе 90 наблюдательных исследований вероятность возникновения СД увеличивалась на 31 % (ОР 1,31; 95 % ДИ 0,99-1,73) у пациентов, получавших терапию статинами [37].
Влияние терапии статинами на гликемический контроль у пациентов с СД описано в нескольких исследованиях.
В систематическом обзоре и метаанализе эффектов статинов (аторвастатин, симвастатин и правастатин) у пациентов с СД (9 рандомизированных контролируемых исследований, объединивших 9696 пациентов с длительностью лечения больше 12 недель и средним сроком наблюдения 3,6 года) уровень гликированного гемоглобина на фоне лечения исследуемыми препаратами был на 0,12 % (95 % ДИ 0,04-0,20; р = 0,014) выше, чем в контрольных группах [38].
В другом метаанализе, включавшем исследования с применением высоких доз статинов (целевой уровень холестерина ЛПНП <2,6 ммоль/л или снижение холестерина ЛПНП не менее 30 %) у пациентов с СД (п = 6875), также было отмечено количественно небольшое, но статистически значимое повышение гликированного гемоглобина (0,10 %, 95 % ДИ 0,05-0,15;р < 0,001) [39]. Полученные результаты показывают, что риск развития СД на фоне лечения статинами увеличивался при назначении высоких доз препаратов.
В исследовании влияния приема различных ста-тинов на уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в крови у пациентов с СД было выявлено недостоверное ослабление гликемического контроля не более чем на 0,3 %. При этом у пациентов с СД на фоне терапии аторвастатином и симвастатином наблюдалось умеренное повышение уровня глики-рованного гемоглобина, а применение ловастатина и розувастатина значимо не влияло на его уровень [40, 41]. В настоящее время правастатин и ловаста-тин считаются наиболее безопасными препаратами в отношении возможной дизрегуляции углеводного обмена, особенно при СД.
Чтобы снизить нежелательное влияние стати-нов на углеводный обмен у пациентов с исходными признаками метаболического синдрома, следует одновременно использовать немедикаметозные способы профилактики СД — дозированные физические нагрузки и диетотерапию.
При выборе конкретного лекарственного средства из группы статинов у пациентов с СД
Таблица 6. Частота возникновения сахарного диабета 2 типа при приеме статинов [35] Table 6. The frequency of type 2 diabetes when taking statins [35]
Лекарственное средство Количество случаев возникновения сахарного диабета
Аторвастатин 30,70 случая на 1000
Розувастатин 34,21 случая на 1000
Симвастатин 26,22 случая на 1000
Правастатин 22,64 случая на 1000
Флувастатин 21,52 случая на 1000
Ловастатин 21,80 случая на 1000
необходимо ориентироваться на соотношение эффективность/безопасность, учитывая интенсивность сопутствующей сахароснижающей терапии.
Результаты рандомизированных клинических исследований с применением статинов у пациентов с СД указывают на незначительное отрицательное влияние статинов на гликемию и на безопасность такой терапии, однако нельзя исключать возможность возникновения симптоматической гипергликемии у пациентов, получающих терапию статинами в высоких дозах [41].
Несмотря на доказанную эффективность ста-тинов для снижения сердечно-сосудистого риска, у части больных выявляется резистентность к препаратам этой группы. Имеются данные о том, что но-сительство определенных аллелей генов сопряжено с резистентностью к терапии статинами [42, 43].
Установлено, что выраженность гиполипиде-мического ответа на терапию статинами у больных СД ассоциирована с полиморфизмом двух генов: генотипы AlaPro и AlaAla гена PPARG2 и E3E4, E3E2 и E4E2 гена APOE выступают как факторы невосприимчивости к терапии статинами.
Установлено также, что динамика показателей эндотелиальной функции на фоне терапии ста-тинами у больных СД ассоциирована с полиморфизмом гена TNF-а. При этом генотипы GG пм G(-308)A и GA пм G(-238)A гена TNF-а проявляли себя как факторы снижения эндотелиальной функции10.
Таким образом, при лечении дислипидемии у пациентов с СД следует обращать особое внимание на возможность генетической невосприимчивости (нечувствительности) к статинам при оценке эффективности и безопасности терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применение статинов у пациентов с СД и ГТ обусловлено необходимостью коррекции факторов сердечно-сосудистого риска, так как данные заболевания увеличивают вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфарктов и инсультов.
Назначение статинов с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД и ГТ требует комплексной оценки отношения риск/польза и соблюдения особой осторожности при подборе препаратов и режимов дозирования, особенно при назначении аторва-статина и розувастатина в связи с более высокой вероятностью развития НР, чем у других препаратов этой группы.
Анализ особенностей возникновения НР при применении статинов на фоне СД и ГТ выявил необходимость динамического клинико-ла-бораторного контроля (уровни КФК, АЛТ, АСТ, глюкозы, гликированного гемоглобина, ТТГ) при применении препаратов этой группы у данной категории пациентов.
При фармакотерапии статинами, особенно у пациентов с СД и ГТ, желателен подбор доз по результатам фармакогенетического тестирования с целью выявления 521С-аллеля гена SLCO1B1*5 с последующей коррекцией лечения с учетом данных мониторинга уровня печеночных трансаминаз.
Для повышения эффективности и безопасности применения статинов их назначение должно осуществляться в строгом соответствии с международными и российскими рекомендациями и учетом особенностей возникновения НР при СД и ГТ.
Благодарности. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0).
Acknowledgements. The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00154-19-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. AAAA-A18-118021590049-0).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Гайсенюк ОВ, Рожков АН, Лишута АС. Гиполи-пидемическая терапия в аспекте профилактики острых нарушений мозгового кровообращения: существующие стандарты, данные доказательной медицины и реальная практика. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018;14(3):434-40. [Gaisenok OV, Rozhkov AN, Lishuta AS. Hy-polipidemic therapy in stroke prevention: existing standards, evidence-based medicine data and real
practice. Ratsional'naya farmakoterapiya v kar-diologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(3):434-40 (In Russ.)] https://doi. org/10.20996/1819-6446-2018-14-3-434-440 2. Catapano AL, Graham I, De Backer G, Wiklund O, Chapman MJ, Drexel H, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2016;37(39):2999-3058. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehw272
10 Лебедева НО. Молекулярно-генетические факторы сердечно-сосудистой патологии и фармакогенетические аспекты персонализированной терапии статинами у больных сахарным диабетом: дис. ... канд. мед. наук. М.; 2016.
3. Cifu AS, Davis AM. Prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults. JAMA. 2017;318(21):2132-4. https:// doi.org/10.1001/jama.2017.18706
4. Tomlinson B, Lan W. Hypothyroidism and simvastatin. Hong Kong Med J. 2001;7(2):219-20.
5. Волкова АР, Дора СВ, Беркович ОА, Дыгун ОД, Волкова ЕВ, Остроухова ЕН. Субклинический гипотиреоз — новый фактор сердечно-сосудистого риска. Терапия. 2016;(6):23-8. [Volkova AR, Dora SV, Berkovich OA, Dygun OD, Volkova YeV, Ostroukhova YeN. Subclinical hypothyroidism — new cardiovascular risk factor. Terapiya = Therapy. 2016;(6):23-8 (In Russ.)]
6. Долбин ИВ, Екимовских АЮ. Гипотиреоз и ише-мическая болезнь сердца: современное состояние проблемы. Медицинский альманах. 2016;(4):121-6. [Dolbin IV, Ekimovskikh AY. Hypothyroidism and ischemic cardiac disease: modern condition of the issue. Meditsinskiy al'manakh = Medical Almanac. 2016;(4):121-6 (In Russ.)] https://doi. org/10.21145/2499-9954-2016-4-121-126
7. Петров АВ, Луговая ЛА, Стронгин ЛГ, Некрасова ТА. Недиагностированный гипотиреоз — фактор риска возникновения рабдомиолиза при терапии статинами. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2014;10(4):26-33. [Petrov AV, Lugovaya LA, Strongin LG, Nekra-sova TA. Undiagosed hypothyroidism as risk factor of statin-induced rhabdomyolysis. Klinicheskaya i ehksperimental'naya tireoidologiya = Clinical and Experimental Thyroidology. 2014;10(4):26-33 (In Russ.)] https://doi.org/10.14341/ket2014426-33
8. Thompson PD, Panza G, Zaleski A, Taylor B. Statin-associated side effects. J Am Coll Cardiol. 2016;67(20):2395-410. https://doi.org/10.1016/j. jacc.2016.02.071
9. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, Ko-pecky SL, Parker BA. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8(3 Suppl):S58-71. https://doi. org/10.1016/j.jacl.2014.03.004
10. Казаков АС, Дармостукова МА, Букатина ТМ, Снегирева ИИ, Лепахин ВК, Затолочина КЭ. Мио-патии, вызванные взаимодействием колхицина и статинов. Безопасность и риск фармакотерапии. 2018;6(3):118-22. [Kazakov AS, Darmostu-kova MA, Bukatina TM, Snegireva II, Lepakhin VK, Zatolochina KE. Myopathy caused by the interaction of colchicine and statins. Bezopasnost' i risk farmakoterapii = Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2018;6(3):118-22 (In Russ.)] https://doi. org/10.30895/2312-7821-2018-6-3-118-122
11. Румянцев НА, Кукес ВГ, Казаков РЕ, Румянцев АА, Сычев ДА. Использование фармакогенетического тестирования для предотвращения нежелательных лекарственных реакций при терапии статинами. Терапевтический архив. 2017;89(1):82-7. [Rumyantsev NA, Kukes VG, Kazakov RE, Rumya-ntsev AA, Sychev DA. Use of pharmacogenetic testing to prevent adverse drug reactions during statin therapy. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive. 2017;89(1):82-7 (In Russ.)] https://doi. org/10.17116/terarkh201789182-87
12.SEARCH Collaborative Group, Link E, Parish S, Armitage J, Bowman L, Heath S, Matsuda F, et
al. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy — a genomewide study. N Engl J Med. 2008;359(8):789-99. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa0801936
13. Сычев ДА, Шуев ГН, Прокофьев АБ. Прикладные аспекты применения фармакогенетического тестирования по SLCO1B1 для прогнозирования развития статин-индуцированной миопатии и персонализации применения статинов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(6):698-700. [Sychev DA, Shuev GN, Prokofiev AB. Applied aspects of SLCO1B1 phar-macogenetic testing for predicting of statin-induced myopathy and personalization of statins therapy. Ratsional'naya farmakoterapiya v kar-diologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2013;9(6):698-700 (In Russ.)] https://doi. org/10.20996/1819-6446-2013-9-6-698-700
14. Воскобойников АМ, Грачев АВ, Князева ГП, Сычев ДА. Фармакогенетическое тестирование по аллельному варианту SLCO1B1*5: значение для персонализации дозирования статинов у пациентов с гиперлипидемиями. Бюллетень медицинских Интернет-конференций. 2013;3(6):975-6. [Voskoboinikov AM, Grachev AV, Knyazev GP, Sychev DA. Pharmacogenetic testing for allelic variants of SLCO1B1*5: implications for personalization dosing of statins in patients with hyperlipi-demia. Byulleten' meditsinskikh Internet-konfer-entsiy = Bulletin of Medical Internet Conferences. 2013;3(6):975-6 (In Russ.)]
15. Сироткина АМ, Хохлов АЛ, Могутова ИС, Воронина ЕА, Царева ИН. Распространенность полиморфного маркера гена SLCO1B1 у пациентов с гиперлипидемией и некоторых полиморфных вариантов генов у больных с артериальной гипер-тензией. Наука и современность. 2013;(24):90-6. [Sirotkina AM, Khokhlov AL, Mogutova IS, Vo-ronina EA, Tsareva IN. Prevalence of polymorphic marker gene SLCO1B1 in patients with hyperlipide-mia and some polymorphic variants of genes in patients with hypertension. Nauka i sovremennost' = Science and Modernity. 2013;(24):90-6 (In Russ.)]
16. Петров ВИ, Смусева ОН, Соловкина ЮВ. Комплексная оценка предикторов статин-ассо-циированного поражения мышечной ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(3):247-50. [Petrov VI, Smuseva ON, So-lovkina YV. Integrated assessment of statin-associated muscle damage predictors in patients with ischemic heart disease. Ratsional'naya farmakoter-apiya v kardiologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2013;9(3):247-50 (In Russ.)] https:// doi.org/10.20996/1819-6446-2013-9-3-247-250
17. Шуев ГН, Сычев ДА, Сулейманов СШ, Рыжико-ва КА, Мирзаев КБ, Гришина ЕА и др. Сравнение частоты полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 в этнических группах нанайцев и русских. Фармакогенетика и фарма-когеномика. 2016;(2):12-8. [Shuev GN, Sychev DA, Suleymanov SSh, Ryzhikova Ka, Mirzaev Kb, Grishi-na EA, et al. Comparison of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 gene polymorphism frequency in Russian and Nanai populations. Farmako-genetika i farmakogenomika = Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. 2016;(2):12-8 (In Russ.)]
18.Чертовских ЯВ, Шуев ГН, Попова НВ, Рудых ЗА, Максимова НР, Грачев АВ, Сычев ДА. Полиморфизм гена SLCO1B1*5, ассоциированный с развитием миопатии при приеме статинов, у пациентов с гиперлипидемией русских и якутов (саха). Молекулярная медицина. 2016;14(1):54-8. [Chertovskikh YaV, Shuev GN, Popova NV, Ru-dykh ZA, Maksimova NR, Grachev AV, Sychev DA. Gene SLCO1B1 associated with statin-induced myopathy in Russian and Sakha (Yakutia) statin intake patients suffered from hyperlipidemia. Molekulyarnaya meditsina = Molecular Medicine. 2016;14(1):54-8 (In Russ.)]
19. Becquemont L, Alfirevic A, Amstutz U, Brauch H, Jacqz-Aigrain E, Laurent-Puig P, et al. Practical recommendations for pharmacogenomics-based prescription: 2010 ESF-UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogeno-mics. 2011;12(1):113-24. https://doi.org/10.2217/ pgs.10.147
20.Chung J, Ahn KS, Kang CH, Hong SJ, Kim BH. Hoffmann's disease: MR imaging of hypothyroid myopathy. Skeletal Radiol. 2015;44(11):1701-4. https://doi.org/10.1007/s00256-015-2226-1
21.Jbara Y, Bricker D. Rhabdomyolysis in the setting of induced hypothyroidism and statin therapy: a case report. Eur Thyroid J. 2015;4(1):62-4. https://doi.org/10.1159/000371548
22.Ram R, Swarnalatha G, Ramesh V, Rao KN, Dakshinamurty KV. Rhabdomyolysis induced acute renal failure secondary to statins. Indian J Nephrol. 2013;23(3):211-3. https://doi.org/10.4103/0971-4065.111853
23.Ambapkar SN, Shetty N, Dwivedy A, Malve HO. Statin-induced rhabdomyolysis in patient with renal failure and underlying undiagnosed hypothy-roidism. Indian J Crit Care Med. 2016;20(5):305-7. https://doi.org/10.4103/0972-5229.182210
24.Robison CD, Bair TL, Horne BD, McCubrey RO, Lappe DL, Muhlestein JB, Anderson JL. Hypo-thyroidism as a risk factor for statin intolerance. J Clin Lipidol. 2014;8(4):401-7. https://doi. org/10.1016/j.jacl.2014.05.005
25.Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Be-gaud B. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients — the PRIMO study. Cardiovasc Drugs Ther. 2005;19(6):403-14. https://doi.org/10.1007/ s10557-005-5686-z
26. Berta E, Harangi M, Zsiros N, Nagy EV, Paragh G, Bodor M. Effect of thyroid hormone status and concomitant medication on statin induced adverse effects in hyperlipidemic patients. Pharmazie. 2014;69(6):420-3. https://doi.org/10.1691/ph.2014.3909R
27.Manoj K, Jain N, Madhu SV. Myopathy in patients taking atorvastatin: а pilot study. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(4):504-9. https://doi. org/10.4103/ijem.IJEM_79_17
28.Стронгин ЛГ, Луговая ЛА, Некрасова ТА, Королева ТВ, Тарасова НИ, Новицкая АБ и др. Неблагоприятные побочные реакции статинов у больных компенсированным гипотиреозом и полиморфизм гена SLCO1B1*5 (c.521T>C). Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017;13(3):36-44. [Strongin LG, Lugovaya LA, Nekrasova TA, Koroleva TV, Tarasova NI, Novits-
kaya AB, et al. Side effects of statins in patient with compensated hypothyroidism and SLCO1B1*5 (c.521T>C) polymorphism. Klinicheskaya i ehksperimental'naya tireoidologiya = Clinical and Experimental Thyroidology. 2017;13(3):36-44 (In Russ.)] https://doi.org/10.14341/ket2017336-44
29. Sinzinger H, O'Grady J. Professional athletes suffering from familial hypercholesterolaemia rarely tolerate statin treatment because of muscular problems. Br. J. Clin Pharmacol. 2004;57(4):525-28. https://doi.org10.1111/j.1365-2125.2004.02044.x
30. Fernandez G, Spatz ES, Jablecki C, Phillips PS. Statin myopathy: a common dilemma not reflected in clinical trials. Cleveland Clin J Med. 2011;78(6):393-403. https://doi.org/10.3949/ccjm.78a.10073
31. Kashani A, Phillips CO, Foody JM, Wang Y, Mangalmurti S, Ko DT, Krumholz HM. Risks associated with statin therapy: a systematic overview of randomized clinical trials. Circulation. 2006;114(25):2788-97. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATI0NAHA.106.624890
32. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013 ACC/ AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-45. https://doi.org/10.1161/01. cir.0000437738.63853.7a
33. Naci H, Brugts J, Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246 955 participants from 135 randomized, controlled trials. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6(4):390-9. https://doi. org/10.1161/CIRC0UTC0MES.111.000071
34. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, Barzi-lai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabets: a meta-analysis. Diabetes Care. 2009;32(10):1924-9. https://doi. org/10.2337/dc09-0738
35. Carter AA, Gomes T, Camacho X, Juurlink DN, Shah BR, Mamdani MM. Risk of incident diabetes among patients treated with statins: population based study. BMJ. 2013;346:f2610. https://doi. org/10.1136/bmj.f2610
36. Wang S, Cai R, Yuan Y, Varghese Z, Moorhead J, Ruan XZ. Association between reductions in low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy and the risk of new-onset diabetes: a meta-analysis. Sci Rep. 2017;7:39982. https://doi.org/10.1038/ srep39982
37. Macedo AF, Taylor FC, Casas JP, Adler A, Prieto-Merino D, Ebrahim S. Unintended effects of statins from observational studies in the general population: systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2014;12:51. https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-51
38. Erqou S, Lee CC, Adler AI. Statins and glycae-mic control in individuals with diabetes: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia. 2014;57(12):2444-52. https://doi.org/10.1007/ s00125-014-3374-x
39. Cai R, Yuan Y, Sun J, Xia W, Huang R, Tian S, et al. Statins worsen glycemic control of T2DM in
target LDL-c level and LDL-c reduction dependent manners: a meta-analysis. Expert Opin Pharmaco-ther. 2016;17(14):1839-49. https://doi.org/10.10 80/14656566.2016.1220539 40.Maki KC, Ridker PM, Brown WV, Grundy SM, Sattar N. An assessment by the Statin Diabetes Safety Task Force: 2014 update. J Clin Li-pidol. 2014;8:(3 Suppl):S17-29. https://doi. org/10.1016/j.jacl.2014.02.012 41.Остроумова ОД. Статины и сахарный диабет: взгляд кардиолога. Consilium medicum. 2018;20(1):38-45. [Ostroumova OD. Statins and diabetes mellitus: cardiologist's point of view. Consilium medicum. 2018;20(1):38-45 (In Russ.)]
42. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24(10):1057-66. https://doi.org/10.1016Zj.numecd.2014.05.009
43. Карпов ЮА, Булкина ОС. Европейские рекомендации по лечению дислипидемий — 2016: ли-пидснижающая терапия у пациентов с острым коронарным синдромом и чрескожными коронарными вмешательствами. Медицинский совет. 2016;(17):18-23. [Karpov YA, Bulkina OS. European recommendations on therapy of dyslipi-demias — 2016: lipid-lowering therapy in patients with acute coronary syndrome and percutaneous coronary interventions. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2016;(17):18-23 (In Russ.)]
ОБ АВТОРАХ / AUTHORS
Архипов Владимир Владимирович, д-р мед. наук, профессор. Vladimir V. Arkhipov, Dr. Sci. (Med.), Professor. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1441-3418
Городецкая Галина Ивановна. Galina I. Gorodetskaya. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7322-3323 Демидова Ольга Александровна, канд. фарм. наук. Olga A. Demidova, Cand. Sci. (Pharm.). ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0123-3044
Александрова Татьяна Владимировна, канд. мед. наук. Tatiana V. Alexandrova, Cand. Sci. (Med.). ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3855-5899
Александров Алексей Александрович. Alexey A. Alexandrov. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6077-4273
Статья поступила 26.06.2019 Article was received 26 June 2019
После доработки 05.11.2019 Revised 5 November 2019
Принята к печати 29.11.2019 Accepted for publication 29 November 2019
