CC BY
9
ВСЕРОССИЙСКАЯ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ «АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ», ПОСВЯЩЕННАЯ 90-ЛЕТИЮ РОССИЙСКОГО НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОГО ИНСТИТУТА ГЕМАТОЛОГИИ И ТРАНСФУЗИОЛОГИИ
Санкт-Петербург 30 июня - 1 июля 2022 г.
О.Д. Гурьева1, Т.Т. Валиев12, М.И. Савельева2
ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И ПРОЯВЛЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ МЕТОТРЕКСАТА ПРИ ОСТРОМ ЛИМФОБЛАСТНОМ ЛЕЙКОЗЕ У ДЕТЕЙ
гФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва;
2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва
Введение. Несмотря на существование современных эффективных протоколов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей, 75% пациентов испытывают побочные эффекты, связанные с терапией, и 1-3% имеют летальные осложнения. Метотрексат является одним из базовых препаратов в протоколах терапии ОЛЛ у детей. Аномальная функция ферментов фолатного метаболического пути и белков-транспортеров ме-тотрексата вследствие генетических аберраций приводит к усугублению побочных эффектов. В данном исследовании мы рассмотрели взаимосвязь однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) генов SLCO1B1 (T521C rs4149056) и ABCB1 (rs4148738 С>Т, rs2032582, rs1128503, C3435T rs1045642) с развитием клинически значимых нежелательных реакций (НР) (гепатоток-сичности, гематологической токсичности, орофарингеального мукозита, инфекционных осложнений) у детей, получавших терапию высокодозным (>1г/м2) метотрексатом.
Цель. Оценить связь фармакогенетических (ФГ) показателей с основными видами токсичностей метотрексата при лечении ОЛЛ у детей.
Материалы и методы. В исследование включено 67 детей с диагнозом ОЛЛ, получавшие терапию по протоколам группы BFM (2002/2009) c включением метотрексата. Для оценки НР применялись лабораторные методы с использованием шкал токсичности NCI (CTCAE v5.0 2018 года). Для исследования полиморфизмов генов ABCB1 и SLCO1B1 использован метод ПЦР в режиме реального времени. Материал исследования - периферическая кровь. Забор материала производился однократно, независимо от сроков терапии метотрексатом. Для статистической обработки результатов использовалась программа SPSS Statistics 21.0. Анализ ассоциаций выполнен с использованием критерия х2 и точного критерия Фишера.
Результаты. Были исследованы образцы периферической крови 67 пациентов, муж (n=33): жен (n=34) в соотношении 1:1. Возрастные группы больных: < 1года - 1,5%, 1-3г. - 16,4%, 4-5л. - 28,4%, 6-12л. - 22%, 13-18л. - 14%. Преобладал В-линейный иммуноподвариант ОЛЛ - 74,6%, Т-линейный - 25,4%. Среди частот полиморфизмов гена SLCO1B1 T521C rs4149056 в исследуемой популяции чаще встречался ТТ - 80,6%, остальные вари-
анты составили: СС - 1,5% и ТС - 17,9%. Среди частот полиморфизмов гена АВСВ1С 3435Т ^1045642 преобладал вариант Тс - 41,8%, остальные составили: ТТ - 31,3% и СС - 26,9%. Из полиморфизмов ^1128503 преобладал СС - 41,8%, а варианты СТ, ТТ и ТС составили 31,3%, 25,4% и 1,5% соответственно. Среди полиморфизмов ^2032582 преобладал GG - 46,3%, а варианты GT и ТТ составили 25,4% и 28,4% соответственно. Полиморфизмы ^4148738 были представлены следующим образом: ТТ - 47,8%, СС - 29,9%, СТ - 20,9%, ТС - 1,5%. Распределение частот степеней тяжести гепатотоксичности (ГТ) в исследуемой популяции составило: 1-2ст. 44,8% и 3-4ст. 55,2% пациентов. Гематологическая токсичность (ГемТ) 1-2ст. отмечена у 4,5%, 3-4ст. - у 95,5% пациентов. Орофарингеальный мукозит (ОМ) 1-2ст. встречался у 31,3%, 3-4ст. - у 68,7% больных. Инфекционные осложнения (ИО) 0-2ст. регистрировались в 68,7%, 3-5ст. - 31,3% больных. Оценка токсичности проводилась в постцитостатическом периоде, а взаимосвязь с полиморфизмами указанных генов оценена с помощью таблиц сопряженности: для АВСВ1С 3435Т ^1045642 и ГТ х2=3,433 (р =0,180), ГемТ - х2=0,107 (р=0,948), ОМ - х2=3,104 (р=0,212), ИО - х2=0,651 (р=0,722). Для АВСВ1 ^1128503 и ГТ х2=2,690 (р=0,442), ГемТ х2=0,183 (р=0,980), ОМ - х2=3,153 (р=0,369), ИО - х2=8,43 (р=0,037). Для АВСВ1 ^2032582 и ГТ х2=2,491 (р=0,288), ГемТ - х2=0,219 (р=0,896), ОМ - х2=1,206 (р=0,547), ИО - х2=4,645 (р=0,098). Для АВСВ1 ^4148738 и ГТ х2=2,583 (р=0,461), ГемТ - х2=0,429 (р=0,934), ОМ - х2=2,042 (р=0,564), ИО - х2=5,738 (р= 0,125). Для SLCO1B1 Т521С ^4149056 и ГТ - х2=3,380 (р=0,185), ГемТ - х2=0,540 (р=0,764), ОМ - х2=2,286 (р=0,319), ИО - х2=7,364 (р=0,025).
Выводы. Развитие инфекционных осложнений при лечении ОЛЛ у детей значимо ассоциировано с полимофизмами генов АВСВ1 ^1128503 и SLCO1B1 Т521С ^4149056. Настоящее исследование подтверждает целесообразность дальнейшего изучения полиморфизмов генов, обеспечивающих транспорт и метаболизм цитостатиков, поскольку исследование дополнительных геномных и клинических данных позволят помочь врачам прогнозировать и своевременно профилактировать побочные эффекты терапии.
Е.И. Давлятханова1, О.А.Герова1, А.В. Андрюшкина1, Ю.Г. Иоффе2, Р.Ф. Гайфуллина3
АНАЛИЗ ПОБОЧНЫХ СИМПТОМОВ ПРИ МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК С ПОМОЩЬЮ ГРАНУЛОЦИТАРНОГО КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА У НЕРОДСТВЕННЫХ ДОНОРОВ КОСТНОГО МОЗГА
гБФ «Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова», Москва
2БФ «Карельский регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток», Петрозаводск
3 АНО «Приволжский Регистр Доноров Костного Мозга», Казань
Введение. С февраля 2019 года по апрель 2022 от доноров Благотворительного Фонда «Национальный регистр доноров костного мозга имени Васи Перевощикова» проведено 54 заготовки гемопоэтических стволовых клеток периферической крови методом афереза с предшествующей мобилизацией клеток с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Для мобилизации использовались четыре препарата: лейкостим, зарсио, нейпоген, нейпомакс, в дозировке от 6,7 до 10.1 мкг/кг массы тела донора (медиана дозировки-8,87
мкг/кг) в течение пяти дней, два раза в сутки, с интервалом в 12 часов, подкожно. В течение всего периода стимуляции доноры заполняли анкету «Исследование самочувствия доноров костного мозга в период мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови». В анкете доноры оценивали следующие симптомы: боль в костях, слабость, головная боль, бессонница, мышечная боль, тошнота, потеря аппетита, головокружение. Также доноры отмечали проявление других симптомов, отличных от перечисленных. Всем донорам из группы про-
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVIII, № 2, 2022
ведены процедуры афереза гемопоэтических стволовых клеток периферической крови с достижением целевого значения по запросу трансплантационного центра. У 12 доноров было поведено по две процедуры афереза.
Цель. Провести оценку побочных симптомов при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.
Материалы и методы: Обследованная группа включала в себя 50 доноров гемопоэтических стволовых клеток периферической крови в возрасте от 21 года до 46 лет (медиана возраста - 35 лет), 27 женщин, 23 мужчины, заполнивших анкету по исследованию самочувствия при стимуляции Г-КСФ.
Результаты. 27 доноров (54%) отметили боль в костях, 14
(28%) - слабость, 14 (28%) - головную боль, 13 (26%) - мышечную боль, 6 (12%) - бессонницу, 4 (8%) - головокружение, 3 (6%) - потерю аппетита, 3 (6%) - повышение температуры до 37,2°С , 2 (4%)- одышку, 1 (2%) - тошноту.
Выводы. В результате исследования определено, что наиболее часто встречающийся симптом - боль в костях. Второй и третий по частоте встречаемости симптомы - головная боль и слабость. Приблизительно такую же распространенность имела мышечная боль. 12% доноров отметили бессонницу в период стимуляции. Самыми редко встречаемыми симптомами являлись головокружение и потеря аппетита. Данные симптомы не имели по оценке доноров значимых отрицательных эффектов. В настоящее время исследование продолжается.
П.С. Денисова, Н.А. Воробьёва
СКРИНИНГ ТРОМБОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВО ВРЕМЯ ТРАНСШИРОТНОГО РЕЙСА
В АРКТИКЕ
ФГБОУ ВО Северный государственный медицинский университет, Минздрав РФ, Архангельск
Введение. Работа вахтовым методом в условиях Арктики занимает важную нишу в социально-экономическом развитии страны по ряду многих причин. Необходимость работы на отдаленных малоисследованных арктических территориях обусловлена потребностью государства в геологической разведке для поиска источников полезных ископаемых, возведением объектов инфраструктуры нефтяной и газовой промышленности, прокладкой систем коммуникаций и др. Согласно нормативам, указанным в Трудовом Кодексе РФ, продолжительность вахты не должна превышать одного месяца, в исключительных случаях этот срок может быть продлён до двух месяцев, для минимизации негативного влияния экстремальных климато-геофизи-ческих условий Арктики. Несмотря на это, рабочие испытывают адаптационный стресс, который при неизменном продолжительном влиянии стрессогенных факторов может привести к истощению адаптационных резервов организма. Это может привести к развитию патологических состояний различных систем организма - нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной, иммунной - с последующим снижением или утратой работоспособности. С целью минимизации негативного влияния экстремальных факторов окружающей среды на организм и оценки готовности рабочих к вахтовому труду в условиях Арктики будет целесообразно применять скрининговые методы, в их числе тест генерации тромбина ^А) как метод оценки состояния системы гемостаза.
Цель. Выявить закономерности изменения показателей генерации тромбина, связанные с адаптацией к условиям арктического рейса. Объект исследования - динамика показателей генерации тромбина у членов экспедиции трансширотного арктического рейса «Трансарктика-2019». Гипотеза - в процессе адаптации к условиям крайнего Севера формируется состояние гиперкоагуляции, характеризующееся ускорением достижения
пика тромбина, уменьшением лаг-фазы, повышением эндогенного тромбинового потенциала и повышением индекса скорости образования тромбина.
Материалы и методы. Для исследования использовались образцы плазмы крови членов экспедиции «Трансаркти-ка-2019», в исследовании приняли участие 68 человек. Забор образцов проводился в 3 точках: в нулевой точке — г. Архангельск 64°33' с.ш. 40°32' в.д., в первой точке — о. Хейса 80°34' с.ш. 57°41' в.д. в начале рейса, во второй точке - на 18-20 день экспедиции. Тест генерации тромбина (TGA) проводился с использованием автоматического анализатора Ceveron Alpha TGA с использованием реагентов Ceveron TGA RC High. Были определены такие параметры, как время лаг-фазы (tLag), время достижения пика тромбина (tPeak), пик тромбина (Peak), эндогенный тромбино-вый потенциал (AUC), индекс скорости образования тромбина (VI). Статистический анализ данных проведён с помощью программного пакета STATA. Для анализа данных был использован критерий Стьюдента для зависимых выборок.
Результаты исследования. В условиях трансширотного рейса у членов экспедиции в точке «1» и «2» по сравнению с точкой «0» уменьшается время лаг-фазы и время достижения пика концентрации тромбина, увеличивается пиковое содержание тромбина и индекс скорости его генерации, увеличивется эндогенный тромбиновый потенциал. При сравнении точки «1» и точки «2» статистически значимых изменений параметров кинетики тромбина не выявлено.
Заключение. В показателях кинетики тромбина между точками «0» и «1» наблюдаются статистически значимые изменения, а именно развитием состояния тромбинемии, что связано с процессом адаптации организма к экстремальным условиям внешней среды и напряжением адаптационных механизмов
И.А.Докшина, Н.ВМинаева, Н.А. Зорина, О.Р. Лагунова, Е.С. Фокина, АИ.Эндакова, Ф.С. Шерстнев.
М.А.Логинова, И.В. Парамонов
РОЛЬ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК С ПРИМЕНЕНИЕМ ИММУНОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМИ ФОРМАМИ
ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
ФГБУН «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства»
Введение. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении классической лимфомы Ходжкина (кЛХ), проблема терапии резистентных/рецидивирующих (р/р) форм остается актуальной.
Современной общепринятой тактикой лечения этой категории пациентов считается применение циторедуктивной терапии II и последующих линий, за которыми, как правило, следует высо-
