CC BY
30Математика к Математическое
моделирование
Сетевое издание МГТУ им. Н.Э. Баумана
http://mathmjournal.ru
Ссылка на статью:
// Математика и математическое моделирование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журн. 2015. №3. С. 39-58.
БОТ: 10.7463/шаШш.0315.0790877
Представлена в редакцию: 19.06.2015 © МГТУ им. Н.Э. Баумана
УДК 004.3+519.6
Анализ модели развития раковой опухоли и построение схем антиангиогенной терапии на начальной стадии
Мухоморова О. Ю.1'*, Крищенко А. П.1
1МГТУ им. Н.Э. Баумана, Москва, Россия
В работе исследуется модель раковой опухоли. Исследование модели показало, что лечение с помощью постоянных доз лекарства недостаточно для купирования болезни и необходимо построение некоторой более сложной схемы лечения. Предложены новые схемы лечения, основанные на использовании метода терминальных задач, и выявлены две перспективные схемы: одноэтапная и многоэтапная. Проанализированы свойства этих схем. Теоретические выводы, полученные в работе, подкреплены компьютерным моделированием в среде МЛТЬЛБ.
Ключевые слова: управление; терминальная задача; программная траектория; антиангиогенная терапия, ангиогенез, эндостатин
Антиангиогенная терапия — альтернативный и успешно применяемый метод борьбы с раковыми опухолями. Широкой распространенности данной терапии препятствуют дорогостоящие лекарства. Основной целью данной работы является исследование модели, полученной в [2]. Анализ развития заболевания при лечении и без него позволит построить схему лечения в случае ее раннего диагностирования.
В основном при лечении рака применяется химиотерапия, целью которой является воздействие на раковые клетки. Однако, данный метод имеет существенные недостатки: во-первых, в процессе лечения разрушаются не только раковые, но и здоровые клетки пациента, а во-вторых, раковые клетки имеют свойство приспосабливаться к лечению и противостоять ему. В свою очередь, антиангиогенная терапия не обладает такими недостатками — основной ее целью являются здоровые клетки пациента. Дело в том, что рост раковой опухоли неконтролируем, но по достижении некоторого критического размера, для дальнейшего роста ей необходимо питание, которое осуществляется через кровеносные сосуды. Для этого клетки опухоли стимулируют ангиогенез — формирование новых кровеносных сосудов, которые питают раковые клетки. Подробнее явление ангиогенеза рассмотрено в [10]. Смысл
Введение
антиангиогенной терапии в том, чтобы запретить формирование новых кровеносных сосудов и не дать развиваться раку.
На данный момент в качестве такого «запретителя» выступает эндостатин — натурально синтезируемый белок, препятствующий ангиогенезу. Это лекарство является очень дорогостоящим, поэтому одной из целей данной работы является подбор минимальной дозы эндостатина, при которой лечение было бы эффективным.
В [3] исследуется аналогичная модель и схема лечения строится на основе метода линейно-квадратичного управления. Синтез системы управления проводится путем минимизации заданного квадратичного функционала. В настоящей работе применяется альтернативный подход поиска схемы лечения — метод решения терминальных задач [1]. Наличие разных схем позволяет сравнить их результаты и оценить затраты на лечение раковых опухолей.
Исследование антиангиогенной терапии было проведено в основном зарубежными математиками и биологами. Базовые модели, описывающие развитие болезни были выведены в [2]. Сравнение действия запретителей, таких как эндостатин или ангиостатин, а также исследование их основных свойств проведено в [2, 6, 7]. Ангиостатин является альтернативным лекарством при борьбе с раком. В [4] приведен обзор возможных схем лечения данным за-претителем. И все же, большинство работ по исследованию ангиогенеза и способам борьбы с ним использует в качестве лекарства эндостатин, как, например, это делается в [8].
Статья [5] посвящена общему обзору антиангиогенной терапии. Представлена информация об основных принципах терапии, ее преимуществах по сравнению с традиционной цитотоксической терапией. Обсуждаются проблемы, которые стоят на пути создания эффективных противоопухолевых препаратов с антиангиогенным механизмом действия, таких как эндостатин и ангиостатин.
Наиболее экспериментальной является работа [9]. В ней рассматриваются опыты на мышах, которым имплантируют раковые клетки. Три цикла лечения применяется к зараженным мышам и утверждается, что у организма не возникает привыкания к лекарству. Результаты показывают, что после прекращения лечения раковая опухоль не увеличивается в размерах и болезнь сходит на нет. Таким образом доказывается безопасность самой антиангиогенной терапии, а также ее эффективность в борьбе с болезнью.
Основными количественными показателями в настоящей работе будем считать:
• объем эндотелиалъных клеток — объем клеток, выстилающих внутреннюю поверхность кровеносных сосудов;
• объем опухоли;
• концентрацию ингибитора — вещества, подавляющего или задерживающего течение физиологических и физико-химических процессов при лечении;
• дозу ежедневно подаваемого при лечении ингибитора.
1. Описание математической модели
Нелинейная трехмерная модель, которая будет являться объектом нашего дальнейшего исследования, имеет следующий вид:
X 1 = —Л1Ж11п —,
Х2
X 2 = — вх?/3х2 — ех2 Х3, (1)
X з = — Л3Х3 + и.
Здесь х1 — объем опухоли, мм3; х2 — объем эндотелия, мм3; х3 — концентрация ингибитора, мг/кг; Л1 — скорость роста опухоли, 1/день; Ь — коэффициент рождаемости кровеносных сосудов, 1/день; в — коэффициент смертности кровеносных сосудов, 1/(мм2/3 ■ день); е — скорость сосудистой инактивации (смертность сосудов от лекарства), кг/(мг ■ день); Л3 — клиренс (показатель скорости очищения тканей организма от лекарства), 1/день. Управлением в этой системе является доза и подаваемого лекарства, мг/(кг ■ день).
Параметры системы Л1, Ь, в, е, Л3 являются положительными числами.
Эта модель была построена экспериментально в результате проведения опытов на мышах, которым имплантировали раковые клетки в легкие [2].
При численном моделировании используются следующие их значения [2]:
Л1 = 0.0834, Ь = 5.85, в = 0.00873, е = 0.66, Л3 = 1.7. (2)
В качестве начальных значений для объемов опухоли и эндотелия выбраны значения, равные 200 мм3 [3], что соответствует ранней стадии развития болезни.
2. Исследование модели при отсутствии лечения
Рассмотрим динамику развития болезни при отсутствии лечения, т.е. при и = 0. В этом случае система (1) имеет вид
X 1 = —Л1х11п —,
Х2
) X2 = Ьх1 — вх1/3х2 — ех2х3, (3)
X 3 = —Л3Х3.
Положение равновесия. Единственным положением равновесия системы (3) является точка с координатами
х10 = ^3/2 , х20 = ^3/2 , Х30 = 0. (4)
Ь3/2 Ь3/2
в3/2, Х20 = в3/2 При значениях (2) параметров выполнены равенства
Х10 = 17346, 5, Х20 = 17346, 5, Х30 = 0 (5)
и это положение равновесия соответствует летальному исходу [3].
Положение равновесия (4) определяется параметрами смертности и рождаемости кровеносных сосудов, т.е. зависит только от особенностей организма пациента. Дальнейшее исследование положения равновесия даст понимание того, как протекает болезнь.
Матрица Якоби правык частей уравнений системы (3) в точке (5) при значениях (2)
параметров равна
Ло
-0.0834 0.0834
0
\
1.95 -5.85 -11448.71
0
0
1.7
а ее собственные числа —
А; = -5.878, Л'2 = -0.055, Л'3 = -1.7. На рис. 1 приведен фазовый портрет системы (1) при и = 0 и значениях (2) параметров.
Рис. 1. Фазовый портрет системы (1) при отсутствии лечения
На фазовом портрете видно, что при отсутствии какого-либо лечения (лекарство не дается пациенту) все фазовые траектории приближаются к плоскости х3 = 0 и далее продолжают движение по направлению к положению равновесия (5) вдоль этой плоскости.
Поэтому дальнейшее исследование проведем для двумерной системы, которая является ограничением системы (3) на инвариантную плоскость х3 = 0.
Положение равновесия двумерной системы. Указанная двумерная система имеет вид:
Х; = —А;х;1п —,
Х2
Х2 = Ъх1 — дьХ^ъх2.
(6)
При значениях (2) параметров система (6) имеет единственное положение равновесия
Хю = 17346.5, Х20 = 17346.5, (7)
которое является устойчивым узлом. Фазовый портрет системы (6) при значениях (2) ее параметров приведен на рис. 2.
, хЮ4
11Н I I I I I | II I I I I I МГ ГI I I I М I I I I I
V
О 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Х^мм1 х104
Рис. 2. Фазовый портрет двумерной системы (6)
На рис. 2 видно, что при любых начальных размерах раковой опухоли и эндотелия все фазовые траектории стремятся к положению равновесия. При этом выделяется характерная линия развития болезни — фазовые траектории стремятся "слиться" с этой линией, пока не достигнут положения равновесия — летального исхода. Однако, если объем опухоли на начальном этапе была больше, чем Хю, то летальный исход уже наступил и смысла в лечении нет. Поэтому голубым цветом на рис. 2 выделена область, в которой мы будем проводить дальнейшее изучение модели.
Развитие болезни при отсутствии лечения. При выбранных начальных объемах клеток рака и эндотелия (х1(0) = х2(0) = 200 мм3) их значения через 120 дней окажутся в некоторой окрестности положения равновесия (7).
Из рис. 3 следует, что объем эндотелия растет быстрее объема раковых клеток. Это, в свою очередь, является некоторым «ускорителем» развития рака. Примерно на первые два месяца приходится ускоренный рост опухоли, и только потом она медленно доходит до состояния равновесия.
13000
16000
14000
12000
10000
3000
6000
4000
2000
-
-Объем раковых клеток -Объем клеток эццстелия
20
40
60 I. день
30
100
120
Рис. 3. Развитие болезни при отсутствии лечения
3. Исследование модели при наличии лечения
Пусть в исходной системе (1) некоторое управление и = и0 поддерживает постоянное значение концентрации ингибитора х3, равное /. Тогда это управление постоянно (и = и0 = = А3/), а изменение переменных жь х2 системы (1) происходит в соответствии с двумерной системой
Х1 = — А1Х11п —,
Х2
Х2 = Ьх1 — йх]/'3х2 — е/х2. Эта система имеет единственное положение равновесия
_ (Ь — е/)3/2 _ (Ь — е/)3/2 х10 = --, х20 =
(8)
¿3/2 ' ¿3/^ * (9)
Заметим, что теперь положение равновесия (9) определяется не только особенностями организма пациента, но и параметрами лекарства — его концентрацией и показателем смертности клеток эндотелия. Итоговая рождаемость клеток уменьшается за счет действия лекарства, которое их убивает.
Для анализа положения равновесия (9) вычислим матрицу Якоби правых частей уравнений системы (8) и составим ее характеристическое уравнение:
2
(А')2 + (А1 + Ь)А' + 2(А1Ь — е/) = 0.
Согласно критерию Рауса — Гурвица положение равновесия (9) асимптотически устойчиво, если выполнено неравенство
|(АхЬ — е/) > 0,
т.е. когда
/<Н
е
Следовательно, для асимптотической устойчивости положения равновесия (9) при значениях (2) параметров системы необходимо, чтобы постоянная / удовлетворяла неравенству
/ < 0.739.
На рис. 4 приведена зависимость положения равновесия (9) от значений параметра / при значениях (2) остальных параметров системы.
Рис. 4. Положение равновесия системы (8) в зависимости от значений параметра /
Из (9) и рис. 4 следует, что чем меньше концентрация лекарства, тем ближе положение равновесия к критической точке (7), а наиболее безопасные устойчивые положения равновесия системы (8) расположены в окрестности точки
Хю = 15223.2, Х20 = 15223.2,
которая соответствует / = 0.7389.
Исследование системы (8) показывает, что при лечении пациента с помощью постоянной дозы лекарства можно остановить развитие болезни и поддерживать пациента в устойчивом состоянии, отличном от летального. Однако это состояние слишком близко к критическому и является практически смертельным. Поэтому, чтобы свести объем раковой опухоли к минимуму, построим управление (схему лечения), которое приведет систему в неустойчивое, но безопасное состояние.
4. Построение схемы лечения
Постановка задачи терминального управления. Задача терминального управления состоит в нахождении программного управления и = ир (г), переводящего динамическую систему (1) за некоторый отрезок времени Т = [г0, г*] из заданного начального состояния в заданное конечное состояние.
Будем предполагать, что начальные значения х1 и х2 поддерживаются некоторой концентрацией ингибитора в стабильном состоянии. Для вычисления этой начальной концентрации ингибитора х30 рассмотрим формулу (9) для положения равновесия системы (8). Помимо известных нам параметров Ь, е, объем опухоли также зависит от концентрации ингибитора /. Рассмотрим следующую функцию
/ = f (х1)
Ь — ¿х?/3
и используем ее для задания концентрации ингибитора в начальном и конечном состояниях. Зная объем опухоли в этих состояниях, получаем
„ Ь — ^х1/ „ Ь — ^х^/ /0 = -, /* = -.
ее
Таким образом, начальное стационарное состояние пациента принимает вид:
г = 0, х10 = 200, х20 = 200, х30 = / (200) = 8.4113. (10)
Конечное состояние выбирается исходя из медицинских соображений. Опухоль объемом более 1 - 2 мм3 для продолжения своего роста нуждается в собственной системе кровоснабжения, т.е. для остановки стимуляции ангиогенеза достаточно уменьшить объем опухоли до 2 мм3. Динамическая система (1) устроена так, что х1 возрастает при х2 > х1. Для успешного перевода системы в конечное состояние предпочтительно, чтобы на траектории выполнялось неравенство х2 < х1. Поэтому в конечном состоянии зададим х2* чуть меньше, чем х1+. Тогда требуемое конечное стационарное состояние запишется в виде
г = г*, хь = 2, х2* = 1.75, х3* = / (2) = 8.8426. (11)
В результате сформирована задача терминального управления (10)—(11) для исходной системы (1). Для решения этой задачи преобразуем систему к каноническому виду [12].
Преобразование системы к каноническому виду. Если выбрать выход у = х1 для
системы (1), то эта система преобразуется к нормальной форме [13], которая в данном случае совпадает с каноническим видом системы (1). Соответствующая замена переменных имеет вид
Х1
г2 = ¿1 = х 1 = —Л1х11п — = —Л1х11п х1 + Л1х11п х2,
г1 = х1
= х 1 = —Л1х11п
Х2
Х Х2
г3 = ¿2 = Л2(1 + 1п х1 — 1п х2)х11п —— + Л1Ь — — Л^хУ3 — Л1ех1х3, 1 Х2 Х2 1
е
причем эта замена обратима:
Х1 = ¿ь
^2 + А1^1 1п 21
(Х2 + А1^11п ¿Л , , Х2 = вхр^-А^-) = ^(^1,^2),
-¿з + ^-Л1 + ^ ¿2 + А^2 ехр^- + ^ 1п-
Хз =---—-7---—---= ^(¿1^2, ¿з).
Л1ег1
С помощью указанной замены приходим к эквивалентной системе канонического вида
¿1 = ¿2,
¿2 = ¿з, (12)
¿3 = Р(¿1, ¿2, ¿3) + ^(¿1, ¿2, ¿з)и,
где
Р(¿) = (^¿1 + ¿2 - ¿з) Ьехр(-Л^^) - (А1 + Лз)¿з + (Л3 - Л1)¿2 +
?!3( 2 Л .Л -V. , ол ¿2 О ¿2 I О^ ,
+ Л1 ¿¿2/3(-¿2 - Лз^) - ЛlЛз¿2 + 2Л1 ¿2 - 2¿3 + 2¿^ +
\3 / ¿^ ¿^ ¿^
¿1 ¿1 ¿1 ¿1 ) = -Л1e¿1.
Построение одноэтапной схемы лечения. Под одноэтапной схемой лечения подразумевается решение одной терминальной задачи, граничными условиями в которой выступают начальное состояние поступившего пациента и желаемое финальное состояние. Решив такую задачу, мы получим готовую схему на весь период лечения.
Пересчитаем граничные условия (10)—(11) в граничные условия для переменных ¿1, ¿2, ¿3 системы (12):
г = о, ¿10 = 200, ¿20 = о, ¿30 = -0.0003,
г = г*, ¿1* = 2, ¿2* = -0.0223, ¿3* = 0.1415.
Рассмотрим последнее уравнения системы (12). Запишем его в виде
.¿.1 = Р ^) + (13)
где ¿ = (¿1, ¿2, ¿3) = (¿1, ¿¿1, ¿1), и для уравнения (13) получим эквивалентную терминальную задачу
¿1(0) = 200, -¿1(0) = ¿20 = 0, ¿1(0) = ¿30 = -0.0003, ¿1(г*) = 2, ¿1(г*) = ¿2* = -0.0223, ¿1(г*) = ¿з* = 0.1415.
Одним из способов решения терминальной задачи для системы (12) является построение многочлена степени 2п - 1, где п — степень уравнения (13). В нашем случае это многочлен пятой степени [1]:
¿1(г) = а0 + а1г + а2г2 + а3г3 + а4г4 + а5 г5.
Первая и вторая производные этого многочлена имеют вид:
¿4 (г) = а1 + 2а2г + 3а3г2 + 4а4г3 + 5а5г4, ¿1(г) = 2а2 + 6а3г + 12а4г2 + 20а5г3. Значения коэффициентов а0, а1, а2 найдем из начальных условий:
¿1(0) = а0 = 200, -¿1(0) = а1 = 0, ¿1(0) = 2а2 = —0.0003, а коэффициенты а3, а4, а5 — из системы уравнений:
а3г* + а4г* + а5г5 = ¿1(г*) — а0 — а^* — а2г2, 3а3г* + 4а4г3 + 5а5г4 = ¿¿1 (г*) — а1 — 2а2г*, 6а3г* + 12а4г* + 20а5г* = ¿^(г*) — 2а2.
В качестве периода лечения выберем г* = 120 дней [3]. Тогда программная траектория имеет вид:
¿1(г) = —0.000000006г5 + 0.000004г4 — 0.00054г3 — 0.00016г2 + 200.0, ¿2 (г) = ¿1(г) = —0.00000003г4 + 0.00001г3 — 0.00163г2 — 0.00033г, ¿3(г) = ¿1(г) = —0.0000001г3 + 0.00005г2 — 0.00327г — 0.00033.
Для того чтобы состояние системы (1) изменялись согласно этой программной траектории, необходимо построить реализующеее ее программное управление. Таким управлением является ...
= (г) = ¿.1(г) — ^ (¿1(г),^1(г),-1 (г)) и ир(г) с(-1(г),-1(г),г1(г)) .
Интегрируя систему с найденным управлением, получим требуемые изменения переменных вектора состояния. Их графики изображены на рис. 5.
Из рис. 5 можно сделать вывод о том, что для успешного лечения объемы эндотелия и опухоли должны уменьшаться, а концентрация ингибитора постепенно увеличиваться. Лечение завершается ударной дозой, т.е. чем меньше требуемый объем опухоли в конце, тем больше доза лекарства в последние дни лечения.
Порядок точности интегрирования А составляет ~ 10-3 в единицах измерения соответствующей переменной. Данный порядок порядок точности можно считать удовлетворительным. Отметим, что точность реализации траектории при интегрировании системы можно увеличить за счет стабилизации. Стабилизация в работе не рассматривается и мы останавливаемся на достигнутой точности.
Сравнение на рис. 6 полученных зависимостей х1 (г) и х2 (г) показывает, что на всем периоде лечения х2 < х1, т.е. уменьшение х2 влечет за собой уменьшение х1, что и является целью антиангиогенной терапии. Данный результат позволяет в дальнейшем проводить более щадящее и недорогое лечение, направленное на поддержание пациента в безопасном для него состоянии. Однако нашей целью является не только составление схемы антиангиогенной терапии, но и выбор среди возможных схем менее затратных.
200 1В0 160 140 120
г
*Г ют во 60 40 20 О
— Пр ограгигиная траектория зультатчисленного интегрирования
во во
I. день
Рис. 5. Результат численного интегрирования системы (1) с управлением ир
200
1 ВО
60
40
20
-х_, объем раковой опухоли
-х^, объем эндотелия
20 40 60 ВО
[, день
100 120
Рис. 6. Изменение Х1 и Х2 в процессе лечения
Критериями выбора в пользу той или иной схемы будут выступать общее количество затраченного лекарства
л*
«1ю1а1 = /
и длительность лечения Т. В рассмотренном случае
и^а1 = 3469.71, Т = I* = 120.
Построение многоэтапной схемы лечения. Многоэтапное лечение — еще одна стратегия, которая позволяет сэкономить ресурсы и уменьшить время лечения пациента. В данном случае весь период разбивается на отдельные этапы, на каждом из которых применяется некоторая доза ингибитора и при этом выполняется условие ж2 < жь
Важнейшим достоинством многоэтапной терапии является ее меньшая ресурсная затратность. Начальное и конечное состояния системы на каждом этапе выбирается так, чтобы управление, реализующее переход между этими состояниями, было допустимым по медицинским показаниям.
При такой схеме лечения решается столько терминальных задач, сколько этапов в ней присутствует. При этом начальное положение одного этапа должно совпадать с конечным положением предыдущего. С помощью численного моделирования найдена многоэтапная схема, включающая 13 этапов. Соответствующие данные, включая длительность каждого этапа, приведены в табл. 1.
Таблица 1
Этапы многоэтапного лечения и их длительности
Этап Х10 Х20 Х30 Х1* Ж2* Хз* тг
1 200 200 8.4113 150 145 7.8750 4
2 150 145 7.8750 100 95 8.5700 5
3 100 95 8.5700 75 73 8.6284 4
4 75 73 8.6284 50 45 8.6841 5
5 50 45 8.6841 35 33 8.7089 5
6 35 33 8.7089 20 18 8.7662 7
7 20 18 8.7662 15 13 8.7832 4
8 15 13 8.7832 12 11 8.7943 4
9 12 11 8.7943 9 8 8.8064 4
10 9 8 8.8064 6 5.5 8.8200 5
11 6 5.5 8.8200 4 3.5 8.8303 5
12 4 3.5 8.8303 3 2.5 8.8361 4
13 3 2.5 8.8361 2 1.75 8.8426 6
Для каждого из этих этапов решается терминальная задача и находится свое программное управление.
Последовательное выполнение всех найденных управлений и составляет итоговую многоэтапную схему лечения пациента. Результаты интегрирования системы (1) при этом управлении приведены на рис. 7-рис. 8.
¿.ии 180 100 140 120 100 80 во
40
20 О
- 1рограммная траектория Результат численного интегрирования
Л Л.
30
I, день
Рис. 7. Многоэтапная схема лечения
-Х1 объем раковой опухоли
-х2, объем эндотелия
120
- 100
30
60
10
20
30 40
1, день
50
60
Рис. 8. Изменение Х1 и Х2 в процессе лечения
Почти на всех этапах многоэтапной схемы выполняется условие х2 < Х\. Действие ингибитора на кровеносные сосуды х2 замедляет их формирование и в результате останавливает ангиогенез, что приводит к уменьшению объема раковой опухоли XI (см. рис. 8).
Полученное многоэтапное управление успешно справляется со своей задачей. Объем лекарства, необходимый для реализации многоэтапной схемы равен щм = 2685, 22, а общий период лечения составляет 62 дня.
Сравнение схем лечения. Результат многоэтапной схемы лечения показал, что уменьшить объем опухоли до приемлемых размеров возможно всего лишь за 62 дня, вместо 120 дней, предложенных ранее.
Для сравнения предлагаемых одноэтапной и многоэтапной схем лечения было проведено численное интегрирования системы (1) с соответствующими управлениями при граничных условиях
г = 0, хю = 200, Х20 = 200, хзо = / (200) = 8.4113, г = 62, XI* = 2, Х2* = 1.75, Хз* = / (2) = 8.8426.
На рис. 9 представлены полученные результаты изменение объема опухоли при двух различных схемах лечения.
200
180
160
140
120
Л
100
к
эо
60
40
20
0
»тапная схема лечения гапная схема лечения
ю
20
30 40
день
50
60
Рис. 9. Сравнение изменения объема опухоли при одноэтапном и многоэтапном лечении
В случае многоэтапной терапии объем раковых клеток уменьшается вдвое всего за первые 10 дней, в то время как при одноэтапной терапии раковые клетки только начинают уменьшаться. В этом заключается одно из преимуществ многоэтапной схемы — объем злокачественной опухоли быстро уменьшается в размерах всего за пару первых этапов, что
позволяет привести пациента к максимально безопасному состоянию за первые несколько недель.
В одноэтапной схеме объем опухоли убывает очень медленно и лишь в самом конце лечения, с помощью ударной дозы, достигается требуемый объем. Такой способ менее надежен в случае, если опухоль пациента велика и ожидание медленного спада объема х\ может представлять угрозу его жизни.
У одноэтапной схемы есть одно важное преимущество — объем эндотелия уменьшается плавно, без скачков (рис. 10). Такое поведение является менее рискованным — увеличение эндотелия в объемах без должного контроля может привести к увеличению опухоли.
Рис. 10. Сравнение изменения объема эндотелия при одноэтапном и многоэтапном лечении
Однако, учитывая тот факт, что х2 < XI на протяжении лечения (см. рис. 8), мы можем заключить, что полученные колебания объема эндотелиальных клеток не являются опасными и не приводят к увеличению опухоли. Даже при условии скачкообразного изменения эндотелия, его уровень в многоэтапной схеме поддерживается ниже уровня в одноэтапной схеме.
Основным критерием, по которому мы сравниваем схемы является объем затраченного при лечении лекарства (рис. 11). В случае многоэтапной схемы он равен им —
2685.22
мг
-, а в случае одноэтапной uOotai = 3427.17
мг
totai
. Мы видим, что за счет
кг ■ день кг ■ день
отсутствия ударной дозы удается сэкономить ресурсы и не причинять вред организму большими дозами лекарства. В многоэтапной схеме доза в среднем поддерживается на одном уровне.
Таким образом мы нашли схему лечения, которая является более эффективной и безопасной для организма. Многоэтапная модель оказывается не только эффективной в плане борьбы с заболеванием, но и менее затратной материально.
Рис. 11. Сравнение затрат ингибитора при одноэтапном и многоэтапном лечении
Сравним результаты, полученные в данной работе с результатами статьи [3]. В ней
,total
упоминается, что общие затраты концентрации в течении всего лечения составили х 2188.3 мг/кг за Т = 120 дней. При найденном в данной работе управлении в случае одноэтапной схемы при длительности лечения 120 дней они составили х3°1а1 = 2040.8 мг/кг; а при 62 днях лечения — х3°1а1 = 2015.9мг/кг, в то время как при многоэтапной схеме лечения
x
total
1581.9 мг/кг при 62-дневном лечении. Следовательно, почти в два раза сокращается
период лечения и почти на треть уменьшаются затраты на лекарство в сравнении с ранее предложенными схемами лечения.
3
Заключение
В данной работе объектом исследования является нелинейная трехмерная модель развития раковой опухоли.
Для качественного анализа свойств этой модели были исследованы две связанные с ней двумерные системы. Одна из них определяет развитие раковой опухоли при отсутствии лечения. Ее исследование позволило проследить динамику развития болезни и определить размер опухоли при котором наступает летальный исход. Вторая система определяет развитие раковой опухоли при постоянной концентрации ингибитора (при лечении постоянными дозами лекарства). Исследование этой системы показало, что такого лечения недостаточно для поддержания пациента в безопасном состоянии и необходимо построение некоторой более сложной схемы лечения.
При построении новых схем лечения использован метод решения терминальных задач. В результате найдены две схемы лечения — одноэтапная и многоэтапная, и проанализи-
рованы их свойства. Проведено также их сравнение по длительности лечения и объемам используемого лекарства со схемой лечения, предложенной в статье [3].
Среди всех рассмотренных схем лечения предложенная многоэтапная схема оказалась наилучшей.
Рассмотренная в работе терапия является промежуточным этапом при борьбе с заболеванием. Дальнейшее лечение, целью которого является уничтожение раковых клеток, может быть продолжено другим антиангиогенным методом.
Компьютерное моделирование переходных процессов в рассматриваемых системах динамики развития раковой опухоли проведено в среде MATLAB.
Список литературы
1. Голубев А.Е., Крищенко А.П. Решение терминальной задачи управления для аффинной системы при помощи многочленов // Наука и образование. МГТУ им. Н.Э. Баумана. Электрон. журн. 2015. №2. С. 101-114. DOI: 10.7463/0215.0758826
2. Hahnfeldt P., Panigrahy D., Folkman J., Hlatky L. Tumor development under angiogenic signaling: A dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy // Cancer Research. 1999. Vol. 59, no. 19. P. 4770-4775.
3. Drexler D., Kovacs L., Sapi J., Harmati I., Benyo Z. Model-based analysis and synthesis of tumor growth under angiogenic inhibition: a case study // Proceedings of the 18th IF AC World Congress, 2011. IFAC Publ., 2011. P. 3753-3758. (Ser. World Congress; vol. 18, part 1.). DOI: 10.3182/20110828-6-IT-1002.02107
4. Ergun A., Camphausen K., Wein L.M. Optimal scheduling of radiotheraphy and angiogenic inhibitor // Bulletin of Mathematical Biology. 2003. Vol. 65, iss. 3. P. 407-424. DOI: 10.1016/ S0092-8240(03)00006-5
5. СоляникГ.И. Противоопухолевая антиангиогенная терапия: принципы, проблемы, перспективы // Онкология. 2006. Т. 8, №2. С. 206-208.
6. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nature Reviews, Cancer. 2002. Vol. 2, iss. 10. P. 727-739. DOI: 10.1038/nrc905
7. Kerbel R. A cancer theraphy resistant to resistance //Nature. 1997. Vol. 390, iss. 6658. P. 335336. DOI: 10.1038/36978
8. O'Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., Fukai N., Vasios G., Lane W.S., Flynn E., Birkhead J.R., Olsen B.R., Folkman J. Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth // Cell. 1997. Vol. 88, iss. 2. P. 277-285. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81848-6
9. Boehm T., Folkman J., Browder T., O'Reilly M.S. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance //Nature. 1997. Vol. 390, iss. 6658. P. 404-407. DOI: 10.1038/37126
10. Захарова Н.Б., Дурнов Д.А., Михайлов В.Ю., Понукалин А.Н., Никитина В.В., Занкина О.В., Леонова М.Л. Диагностическое значение исследования фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови // Фундаментальные исследования. 2011.№11-1.С. 215-220.
11. Канатников А.Н., Крищенко А.П. Инвариантные компакты динамических систем. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана. 2011. 231 с.
12. Краснощёченко В.И., Крищенко А.П. Нелинейные системы: геометрические методы анализа и синтеза. М.: Изд-во МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2005. 520 с.
13. Isidori A. Nonlinear Control Systems. 3rd ed. Springer-Verlag, 1995. 549 p. DOI: 10.1007/ 978-1-84628-615-5
Mathematics i Mathematical Modelling
Electronic journal of the Bauman MSTU
Mathematics and Mathematical Modelling of the Bauman MSTU, 2015, no. 3, pp. 39-58.
DOI: 10.7463/mathm.0315.0790877
Received: 19.06.2015
© Bauman Moscow State Technical University
http://mathmjournal.ru
Cancerous Tumour Model Analysis and Constructing schemes of Anti-angiogenesis Therapy at an Early Stage
"1 & 1 Mukhomorova O. Yu.1' , Krishchenko A. P.1
1 Bauman Moscow State Technical University, Russia
Keywords: control, terminal problem, program trajectory, angiogenic inhibition, angiogenesis, endo-statin
Anti-angiogenesis therapy is an alternative and successfully employed method for treatment of cancerous tumour. However, this therapy isn't widely used in medicine because of expensive drugs. It leads naturally to elaboration of such treatment regimens which use minimum amount of drugs.
The aim of the paper is to investigate the model of development of illness and elaborate appropriate treatment regimens in the case of early diagnosis of the disease. The given model reflects the therapy at an intermediate stage of the disease treatment. Further treatment is aimed to destroy cancer cells and may be continued by other means, which are not reflected in the model.
Analysis of the main properties of the model was carried out with consideration of two types of auxiliary systems. In the first case, the system is considered without control, as a model of tumour development in the absence of medical treatment. The study of the equilibrium point and determination of its type allowed us to describe disease dynamics and to determine tumour size resulting in death. In the second case a model with a constant control was investigated. The study of its equilibrium point showed that continuous control is not sufficient to support satisfactory patient's condition, and it is necessary to elaborate more complex treatment regimens. For this purpose, we used the method of terminal problems consisting in the search for such program control which forces system to a given final state. Selecting the initial and final states is due to medical grounds.
As a result, we found two treatment regimens — one-stage treatment regimen and multi-stage one. The properties of each treatment regimen are analyzed and compared. The total amount of used drugs was a criterion for comparing these two treatment regimens. The theoretical conclusions obtained in this work are supported by computer modeling in MATLAB environment.
References
1. Golubev A.E., Krishchenko A.P. Polynomials-based terminal control of affine systems. Nauka i obrazovanie MGTU im. N.E. Baumana = Science and Education of the Bauman MSTU, 2015, no. 2. pp. 101-114. DOI: 10.7463/0215.0758826
2. Hahnfeldt P., Panigrahy D., Folkman J., Hlatky L. Tumor development under angiogenic signaling: A dynamical theory of tumor growth, treatment response, and postvascular dormancy. Cancer Research, 1999, vol. 59, no. 19, pp. 4770-4775.
3. Drexler D., Kovacs L., Sapi J., Harmati I., Benyo Z. Model-based analysis and synthesis of tumor growth under angiogenic inhibition: a case study. Proceedings of the 18th IFAC World Congress, 2011. IFAC Publ., 2011, pp. 3753-3758. (Ser. World Congress; vol. 18, part 1.). DOI: 10.3182/20110828-6-IT-1002.02107
4. Ergun A., Camphausen K., Wein L.M. Optimal scheduling of radiotheraphy and angiogenic inhibitor. Bulletin of Mathematical Biology, 2003, vol. 65, iss. 3, pp. 407-424. DOI: 10.1016/ S0092-8240(03)00006-5
5. Solyanik G.I. Antitumor antiangigenic therapy: principles, problems, outlooks. Onkologija = Oncology, 2006, vol. 8, no. 2, pp. 206-208. (in Russian)
6. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. Nature Reviews Cancer, 2002, vol. 2, iss. 10, pp. 727-739. DOI: 10.1038/nrc905
7. Kerbel R. A cancer theraphy resistant to resistance. Nature, 1997, vol. 390, iss. 6658, pp. 335336. DOI: 10.1038/36978
8. O'Reilly M.S., Boehm T., Shing Y., Fukai N., Vasios G., Lane W.S., Flynn E., Birkhead J.R., Olsen B.R., Folkman J. Endostatin: An endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell, 1997, vol. 88, iss. 2, pp. 277-285. DOI: 10.1016/S0092-8674(00)81848-6
9. Boehm T., Folkman J., Browder T., O'Reilly M.S. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance. Nature, 1997, vol. 390, iss. 6658, pp. 404-407. DOI: 10.1038/37126
10. Zaharova N.B., Durnov D.A., Mihajlov V.Ju., Ponukalin A.N., Nikitina V.V., Zankina O.V., Leonova M.L. The diagnostic value of the study of vascular endothelial growth factor in serum. Fundamental'nye issledovanija = Fundamental research, 2011, no. 11-1, pp. 215-220.
11. Kanatnikov A.N., Krishchenko A.P. Invariantnye kompakty dinamicheskih sistem [Compact invariant sets of dynamical systems]. Moscow, Bauman MSTU publ., 2011,232 p. (in Russian)
12. Krasnoshchyochenko V.I., Krishchenko A.P. Nelinejnye sistemy: geometricheskie metody analiza i sinteza [Nonlinear systems: geometric methods of analysis and synthesis]. M.: Bauman MSTU publ., 2005, 520 p. (in Russian)
13. Isidori A. Nonlinear Control Systems. 3rd ed. London, Springer, 1995, 549 p. DOI: 10.1007/ 978-1-84628-615-5
