CC BY
26
УДК [616.91-002.151 + 616.61-008.6]-07
В.Г. ШАКИРОВА1, Е.В. МАРТЫНОВА2, А.Р. САУБАНОВА3, И.М. ХАЕРТЫНОВА1, С.Ф. ХАЙБУЛЛИНА24, E.Е. ГАРАНИНА2
1Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань 2Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань
Республиканская клиническая инфекционная больница имени профессора А.Ф. Агафонова МЗ РТ, г. Казань
"Университет Невады, Рино, США
Анализ маркеров почечного повреждения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом
Контактная информация:
Шакирова Венера Гусмановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней Адрес: 420110, г. Казань, пр. Победы, д. 83, тел. +7-987-224-10-80, e-mail: vene-shakirova@yandex.ru
Цель исследования — изучить динамику биомаркеров почечного повреждения у больных ГЛПС.
Материал и методы. Обследованы образцы мочи 64 больных ГЛПС (56 мужчин и 8 женщин), собранные при поступлении и перед выпиской. Изменения функции почек исследовали мультиплексным анализом с использованием панели нефроток-сичности 1 и 2 (Bio-Rad, Hercules, CA).
Результаты. Анализ 12 уринальных биомаркеров нефротоксичности у больных ГЛПС в олигурический период выявил высокий уровень кластерина, КИМ-1 МСР-1, IL-18 и NGAL, а в период полиурии — повышение активности кластерина, KIM-1, IL-18 и МСР-1, GST-n и цистатина C.
Выводы. Определение кластерина в моче может служить маркером острого почечного повреждения при ГЛПС. Повышение активности кластерина и КИМ-1, NGAL, IL-18 в моче больных ГЛПС в период олигурии свидетельствует о поражении проксимальных канальцев нефрона, тогда как высокий уровень кластерина, КИМ-1, IL-18 и NGAL цистатитна С, а также GST-n в период полиурии указывает на поражение проксимальных и дистальных канальцев.
Ключевые слова: геморрагическая лихорадка, маркеры нефротоксичности, кластерин, проксимальные канальцы.
(Для цитирования: Шакирова В.Г., Мартынова Е.В., Саубанова А.Р., Хаертынова И.М., Хайбуллина С.Ф., Гаранина Е.Е. Анализ маркеров почечного повреждения у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом. Практическая медицина. 2019. Том 17, № 8, С. 97-102)
DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-97-102
V.G. SHAKIROVA1, E.V. MARTYNOVA2, A.R. SAUBANOVA3, I.M. KHAERTYNOVA1, S.F. KHAYBULLINA24, E.E. GARANINA2
1 Kazan State Medical Academy — Branch Campus of RMACPE MH Russia, Kazan 2Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan
Republican Clinical Infectious Diseases Hospital named after Professor A.F. Agafonova of the MH of RF, Kazan
"University of Nevada, Reno, the USA
Analysis of markers of renal damage in patients with hantaan hemorrhagic fever
Contact:
Shakirova V.G. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases,
Address: 83 Pobedy Ave., Kazan, Russian Federation, 420110, tel. +7-987-224-10-80, e-mail: vene-shakirova@yandex.ru
Objective — to study the dynamics of renal injury biomarkers in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS. Material and methods. Urine samples of 64 patients with HFRS (56 men and 8 women) collected at admission and before discharge were examined. Changes in kidney function were investigated by multiplex analysis using a panel of nephrotoxicity 1 and 2 (Bio-Rad, Hercules, CA).
Results. Analysis of 12 urinal biomarkers of nephrotoxicity in patients with HFRS during the oliguric period helped to reveal a high level of clusterin, KIM-1 MCP-1, IL-18 and NGAL, and during the period of polyuria — an increase in the activity of clusterin, KIM-1, IL-18 and MCP-1, GST-n and cystatin C.
Conclusion. Determination of clusterin in urine can serve as a marker for acute renal damage in HFRS. An increase in the activity of clusterin and KIM-1, NGAL, IL-18 in the urine of patients with HFRS during oliguria indicates damage to the proximal tubules of the nephron, while high levels of clusterin, KIM-1, IL-18 and NGAL cystatitis C, as well as GST-n during the period of polyuria indicate a lesion of the proximal and distal tubules.
Key words: hantaan hemorrhagic fever, markers of nephrotoxicity, clusterin, proximal tubules.
(For citation: Shakirova V.G., Martynova E.V., Saubanova A.R., Khaertynova I.M., Khaybullina S.F., Garanina E.E. Analysis of markers of renal damage in patients with hantaan hemorrhagic fever. Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 8, P. 97-102)
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) — зоонозная инфекция, вызываемая несколькими вирусами, которые принадлежат роду Hantavirus [1]. Вирус Puumala, принадлежащий роду Hantavirus, является основным возбудителем ГЛПС в республике Татарстан [2]. Основной путь передачи ГЛПС — аэрогенный, при вдыхании аэрозолей, содержащих вирус [3]. Естественным резервуаром вируса Puumala является рыжая полевка (Myodes glareolus), у которой инфекция сохраняется на всю жизнь без видимых симптомов, тогда как у людей проявляется сочетанием клинических симптомов и может иногда закончиться летальным исходом [4, 5]. Уровень смертности составляет около 0,4%. Основной причиной смерти является острая почечная недостаточность с распространенным синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдромом). Доминирующей клинической особенностью ГЛПС является почечный синдром, который изначально проявляется болью в пояснице. Вскоре после этого болезнь прогрессирует до олигурической фазы, во время которой уменьшается объем мочи. У некоторых пациентов развивается анурия. Олигурический период является наиболее тяжелым, в связи с высокой вероятностью развития опасных для жизни осложнений [6]. Анализ мочи выявляет протеинурию и эритроцитурию [6]. Уровень креатинина, мочевины в крови повышается и у некоторых пациентов может потребоваться гемодиализ [6]. Клиническое восстановление начинается с периода полиурии, во время которого увеличивается количество выделяемой мочи [6].
При ГЛПС зарегистрировано повреждение ткани почек. Гистологически, хантавирусная инфекция определяется как тубулоинтерстициальный нефрит с заметной инфильтрацией лейкоцитов и интерсти-циальными кровоизлияниями [7, 8]. Электронная микроскопия биопсий почек выявляет дискретные перитубулярные капиллярные повреждения с признаками капиллярной утечки и экстравазации эритроцитов [9]. Интерстициальная инфильтрация лейкоцитов состоит преимущественно из CD8+ цитотоксических Т-лимфоциты и CD68+ макрофагов [9]. Было высказано предположение о том, что инфильтрация мононуклеарными лейкоцитами имеет значение в патогенезе повреждения ткани почек во время хантавирусной инфекции. Вместе гистологические данные указывают на более заметные патологические изменения в трубчатой области не-фрона и меньшие повреждения, если таковые имеются, обнаруживается в клубочковой области [10].
Изучение биоптатов почек, полученных при ГЛПС — идеальный подход для изучения механизмов почечного повреждения. Однако сбор образцов
тканей во время острого периода болезни часто не представляется возможным, особенно у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Поэтому большая часть наших знаний о повреждение ткани почек при ГЛПС получено при изучении собранной ткани посмертно. Однако посмертная ткань отражает поздние стадии заболевания и не показывает изменения, происходящие на ранних стадиях и при легком течении инфекции.
В настоящее время используются несколько методов для оценки функции почек, включая измерение креатинина и мочевины крови. Но этим традиционным маркёрам присущи недостатки, ограничивающие ценность их использования. Во-первых, отсутствие региональной специфичности и, во-вторых, достоверные изменения уровней наступают только после поражения 30-50% клеток, которые определяются с помощью гистопатологического исследования или функциональных тестов [11] и варьируют в зависимости от мышечной массы, возраста, пола, медикации и состояния гидратации [12]. Считается, что традиционные сывороточные маркеры сохраняют важность для оценки функционирования почек у больных со стабильной хронической болезнью почек, но не достаточны в случае острого заболевания [il]. Креатинин и мочевина являются функциональными маркерами почек, но не маркерами поражения почечных структур [13, 12]. Поэтому существует потребность в альтернативном не инвазивном методе ранней диагностике ОПП при ГЛПС.
Цель исследования — изучить динамику биомаркеров почечного повреждения у больных ГЛПС.
Материал и методы
Исследованы образцы мочи, собранные у 64 пациентов (56 мужчин и 8 женщин), госпитализированных в Республиканскую клиническую инфекционную больницу им. профессора А.Ф. Агафонова г. Казани (при поступлении и перед выпиской). Диагноз ГЛПС подтверждался серологически обнаружением антихантавирусных антител IgM и IgG методом ИФА. Группа контроля: образцы мочи были собраны у 51 (33 мужчин и 18 женщин) здорового человека.
Мультиплексный анализ. Изменения функции почек анализировали с использованием панели не-фротоксичности 1 и 2 (Bio-Rad, (Biorad, Hercules, CA Геркулес, Канада) в соответствии с рекомендациями производителя. Панель нефротоксичности 1 определяла кальбиндин (Calbindin), кластерин (Clusterin), глутатион S-трансферазу-п (GST-n), IL-18, молекулу повреждения почек-1 (Kidney injury molecule-1, KIM-1) и моноцитарный хемотакси-
Таблица 1. Показатели маркеров нефротоксичности у больных ГЛПС
Table 1. Indicators of markers of nephrotoxicity in patients with hantaan hemorrhagic fever
Уринальные маркеры Контрольная группа Образцы мочи,взятые на 7,8 (2,5) день болезни Образцы мочи, взятые на 14,2 (2,5) день болезни р
1 2 3 4 5
Calbindin (нг/мл) 66459,1 (73459,2) 175672,7(191558,9) 87961,2 (95621,4)
Clusterin (нг/мл) 19785,8 (24637,1) 114057,5 (163085,5) 193594,6 (250391,2) 2-3 = 0,008; 2-4=0,002
GST-n (нг/мл) 33688,5 (49532,4) 46521,7 (61791,5) 125749,1(188623,1) 2-4=0,02
IL-18 (нг/мл) 5,8 (6,2) 38,1 (39,8) 34,1 (32,7) 2-3<0,001; 2-4<0,001
KIM-1 (нг/мл) 80,8 (94,8) 905,0 (1231,8) 709,9 (982,1) 2-3<0,001; 2-4<0,001
MCP-1 (нг/мл) 70,6 (81,9) 457,7 (581,3) 404,2 (492,1) 2-3<0,001; 2-4<0,001
Albumin (нг/мл) 1513,4 (570,4) 1437,9 (453,3) 1681,4 (1497,1)
P2M (нг/мл) 29,7 (17,1) 15,8 (8,7) 19,0 (9,1) 2-3<0,001; 2-4<0,001
Cystatin C (нг/мл) 18,8 (33,5) 440,3 (1348,0) 72,5 (101,8) 2-4=0,01
NGAL (нг/мл) 17,5 (20,8) 34,9 (23,2) 31,7 (23,4) 2-3 = 0,002; 2-4=0,03
Osteopontin (нг/мл) 127,6 (95,5) 279,7 (287,9) 140,6 (188,1)
TFF3 (нг/мл) 121,5 (44,43) 138,5 (38,7) 147,1 (32,8)
ческий белок-1 (Monocyte chemotactic peptide 1, MCP-1); панель нефротоксичности 2 определяла альбумин (Albumin), бета2-микроглобулин (p2M), цистатин C (Cystatin C), ассоциированный с ней-трофильной желатиназой липокалин (Neutrophile gelatinase-associated lipocalin, NGAL), остеопон-тин (Osteopontin), и фактор трилистника 3 (Trefoil factor 3, TFF3).
Статистический анализ. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica-version 10.0». Из числа основных характеристик описательной статистики для исследуемых групп вычисляли среднюю арифметическую величину и стандартное отклонение М (SD), статистическую значимость различий средних величин и показателей доли по t-критерию, линейный коэффициент корреляции. Статистическую значимость оценивали при р<0,05.
Результаты
В начале заболевания было обнаружено повышение уровня креатинина (266,3 (155,8) мкмоль/л) и мочевины (15,9 (8,4) ммоль/л) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение коли-
чество выделяемой мочи (572,5 (282,6) мл в сутки). На позднем этапе в период полиурии уровень креатинина и мочевины снижался, но все же оставался значительно выше, чем в контроле (89,2 (9,74) мкмоль/л, против 67,1 (17,8) мкмоль/л, р<0,001), а количество выделяемой мочи повышалось по сравнению с контролем (2077,3 (416,3) мл в сутки против 1787,8 (312,1) мл в сутки, р<0,001). У 30 (46,8%) пациентов развилась полиурия (> 2000 мл в сутки).
Изменения функции почек анализировали с использованием панели нефротоксичности 1 и 2 (табл. 1). Образцы мочи были разделены на 2 группы: собранные в начале заболевания — периоде олигурии (7,8 (2,5) день болезни) и в поздней фазе — периоде полиурии (14,2 (2,5) день). Образцы мочи олигурического периода ГЛПС характеризовались в 10 раз более высоким уровнем кла-стерина и КИМ-1 по сравнению с контролем (табл. 1). Также в начале заболевания отмечалось повышение уровня МСР-1, К-18 и NGAL по сравнению с таковыми в контрольной группе. Хотя средние значения кальбиндина в раннем периоде ГЛПС были выше, чем в контрольной группе, но различия были
не значительные. Уровень P2M был даже ниже у больных ГЛПС по сравнению с контролем. Уровни GST-n, TFF3, альбумина, цистатина, и остеопонтина мочи в начальном периоде ГЛПС не повышались и сохранялись на уровне контроля.
Анализ образцов мочи собранных у больных ГЛПС в период полиурии выявил повышение активности кластерина, KIM-1, IL-18 и МСР-1 по сравнению с контрольными. Как и в раннем периоде заболевания, уровни кальбиндина, альбумина, TFF3 и остеопонтина не отличались от такового в контроле. Однако, в периоде полиурии выявлено повышение уровня GST-n и цистатина C. Интересно отметить, что уровень NGAL снизился в поздней фазе ГЛПС до уровня показателей в контрольной группе.
Обсуждение
Тяжесть заболевания и развитие осложнений при ГЛПС в значительной степени зависят от нарушения функции почек. Клинически, прогрессирова-ние заболевания контролируется с использованием лабораторных исследований, отражающих работу почек, включающих определение уровня мочевины и креатинина крови. Например, легкое течение ГЛПС характеризуется минимальными изменениями функции почек, которые часто остаются не диагностированными, среднетяжелое течение — олигури-ей до 300 мл/сут., концентрацией уровня мочевины в плазме крови до 18 ммоль/л, креатинина до 300 мкмоль/л; тяжелое течение — олигурией менее 300 мл/сут. или анурией, уровнем мочевины более 18,5 ммоль/л, креатинина свыше 300 мкмоль/л [14].
Большинство наших знаний о патологических изменениях, происходящих в почечной ткани при ГЛПС, основано на данных аутопсии. Посмертные данные более актуальны для изменений в ткани почек, происходящих на поздней стадии тяжелой формы хантавирусной инфекции. Поэтому патологические изменения в почечной ткани на ранних стадиях заболевания и при среднетяжелых и легких формах остаются в значительной степени неизвестными.
Моча является ценным источником исследования функции почек. Недавно были введены новые биомаркеры мочи для оценки почечной функции. Например, NGAL был предложен как потенциальный биомаркер ишемического или нефротоксического почечного повреждения [15]. Другим биомаркером является KIM-1, который, как показали исследования, был повышен у пациентов с острым почечным повреждением по сравнению с пациентами с хроническим заболеванием почек [16]. Эти биомаркеры могут использоваться для определения места повреждения в нефроне и, в какой-то мере, выявить, связь с воспалением, миграцией лейкоцитов, образованием иммунных комплексов (ИК) и т.д. Несмотря на обширные исследования мало известно о патологических изменениях в почках при ГЛПС. Поэтому нами проведен анализ образцов мочи больных ГЛПС с целью определения места повреждения нефронов. Также, мы стремились выявить потенциальную диагностическую ценность уренальных биомаркеров при ГЛПС.
Анализ 12 биомаркеров выявил сильную воспалительную реакцию в почечной такни при ГЛПС. Например, повышенный уровень IL-18 был обнаружен в раннем и позднем периодах заболевания. lL-18 ассоциирован с тяжелыми воспалительными реакциями. Ранее проведенные исследования продемонстрировали, что комбинация IL-18 и IL-12
может приводить к системному воспалению, ведущему до 100% смертности животных [17]. Наше обнаружение повышенного уровня кластерина также предполагает наличие ранней воспалительной реакции почечной ткани у больных ГЛПС. Кластерин отсутствует в нормальной зрелой почке, однако его концентрация увеличивается в поврежденной почечной ткани [18, 19]. Предполагают, что функция этого белка связана с регуляцией апоптоза. Кластерин не фильтруется клубочками и в связи с этим повышение его в моче свидетельствует о повреждении клеток почечных канальцев [20, 21]. Было продемонстрировано что только цитоплазматические и секретируемые формы кластерина являются защитными [22], а его ядерная форма проапоптотическая [23]. Исследования показали, что кластерин может связываться с иммуноглобулинами и компонентами комплемента [24,25]. Повышенное осаждение комплемента и иммуноглобулина было обнаружено в почечной ткани больных ГЛПС при аутопсии. Так же следует отметить, что кластерин играет защитную роль в почечной ткани, поскольку было показано, что он предотвращает образование комплемент атакующего комплекса и ингибирует апоптоз и матрицу активации металлопротеаз [26]. Полученные нами данные о повышенной активности кластерина могут объяснять осаждение компонентов комплимента и иммуноглобулина в почечной ткани при ГЛПС. Вероятно, кластерин служит для защиты ткани почек от повреждающего действия комплемента. В исследованиях было показано, что кластерин может контролировать литическую активность мембран атакующего комплекса (MAC) путем связывания с C5b-7, тем самым предотвращая его связывание с клеточными мембранами [26, 27]. Кроме того, было высказано предположение, что кластерин может препятствовать образованию терминальных компонентов комплимента, не влияя на связывание клубочковых антител и осаждение С3 [28]. Требуется больше исследований для того чтобы оценить, играет ли кластерин защитную роль при ГЛПС.
Повышенный уровень KlM-1 был обнаружен в образцах мочи больных ГЛПС, что указывает на повреждение проксимальной отделов канальцев. Обычно не обнаруживаемый, KIM-1 индуцируется больше, чем любые другие белки при почечном повреждении. Исследования показали, что 12-кратное повышение уровня KIM-1 может быть связано с риском развития острого трубчатого некроза [16]. Обнаружено, что KIM-1 локализуется на апикальной поверхности эпителиальных клеток проксимальных канальцев [29]. Исследования предположили, что KIM-1 можно использовать в качестве биомаркера диагностики ранних поражений проксимальных отделов почечных канальцев [30, 31]. Тяжелая форма ГЛПС характеризуется ОПП [6, 14] однако, его клинические признаки появляются на поздних стадиях болезни. Поэтому, идентификация молекул, которые могли бы служить ранними биомаркерами ОПП имеет высокую клиническую значимость. Требуется дополнительное исследование для дальнейшей проверки KIM-1 как биомаркера ОПП при ГЛПС.
Анализ биомаркеров токсичности почек показал, что поражение почечных канальцев является отличительной чертой ГЛПС. Похоже, что травма эпителия канальцев почек может приводить к снижению его функциональной активности. Это предположение основано на том факте, что биомаркеры функции канальцев, такие как, кластерин и КИМ-1,
NGAL, IL-18, цистатитн С существенно повышались при ГЛПС по сравнению с контролем. В то время как уровень P2M, указывающий на поражение клубочков, был даже ниже в образцах мочи у больных ГЛПС по сравнению с контрольной группой. P2M представляет собой молекулу, которая легко фильтруется через клубочки и почти полностью реабсорбируется и разрушается клетками проксимальных канальцев [32]. Кроме того, мы обнаружили, что при ГЛПС существенно повышаются именно маркеры поражения проксимальных отделов канальцев — кластерин, КИМ-1, NGAL. Полученные данные свидетельствуют о том, что поражение почечных канальцев при ГЛПС приводит к нарушению функциональной активности в проксимальной части нефрона. Значительная активность GST-n была обнаружена в образцах мочи больных ГЛПС, собранных в период полиурии. GSTn локализован в эпителии дистального отдела канальцев и высвобождается в моче при повреждении эпителиальных клеток [33, 34], что указывает на повреждение дис-тальных канальцев. Повышенная регуляция GST-n в моче была обнаружена только в период полиурии, что указывает на то, что повреждение эпителия дистальных канальцев может определять симптомы почечного повреждения на поздних стадиях ГЛПС. Поэтому мы предполагаем, что повреждение эпителия проксимальных канальцев определяет раннее изменения функции почек, в то время как повреждение эпителия проксимальных и дистальный канальцев вызывает симптомы почечного повреждения на поздних стадиях заболевания.
Выводы
1. Определение кластерина в моче может служить маркером острого почечного повреждения при ГЛПС.
2. Повышение активности кластерина и КИМ-1, NGAL, IL-18 в моче больных ГЛПС, в период олигу-рии свидетельствует о поражении проксимальных канальцев нефрона, тогда как высокий уровень кластерина, КИМ-1, IL-18 и NGAL цистатитна С, а также GST-n в период полиурии указывает на поражение проксимальных и дистальных канальцев.
Шакирова В.Г.
http://orcid.org/0000-0003-1174-8279 Мартынова Е.В.
http://orcid.org/ 0000-0001-5883-0718 Хаертынова И.М.
http://orcid.org/ 0000-0001-5347-4670 Саубанова А.Р.
http://orcid.org/ 0000-0001-9089-9184 Хайбуллина С.Ф.
http://orcid.org/ 0000-0002-5064-570X Гаранина Е.Е.
http://orcid.org/ 0000-0002-4134-0445
ЛИТЕРАТУРА
1. Mustonen J., Makela S., Outinen T. et al. The pathogenesis of nephropathia epidemica: new knowledge and unanswered questions // Antiviral Research. - 2013. - Vol. 100, №3. - Р. 589-604.
2. Davidyuk Y.N., Kabwe E., Khaiboullina S.F. et.al. Genetic diversity of Puumala virus isolates in the Republic of Tatarstan and the Republic of Mordovia // BioNanoSci. - 2017. - Vol. 7, №2. - Р. 309-312.
3. Garanina S.B., Platonov V.A., Zhuravlev E.I., et al. Genetic diversity and geographic distribution of hantaviruses in Russia // Zoonoses and Public Health. - 2009. - Vol. 56, №6-7. - Р. 297-309.
4. Yanagihara R., Amyx H.L., Gajdusek D.C. Experimental infection with Puumala virus, the etiologic agent of nephropathia epidemica, in bank voles (Clethrionomys glareolus) // Journal of Virology. -1985. - Vol. 55, №1. - Р. 34-38.
5. Diglisic G., Rossi C.A., Doti A., Walshe D.K. Seroprevalence study of Hantavirus infection in the community based population // Maryland Medical Journal. - 1999. - Vol. 48, №6. - Р. 303-6.
6. Шакирова В.Г., Хаертынова И.М., Хаертынов К.С., Гайфул-лина Э.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика ГЛПС при различных формах тяжести на территории РТ// Практическая медицина. - 2011. - №3. - С. 181-184.
7. Mustonen J., Helin H., Pietila K., et al. Renal biopsy findings and clinicopathologic correlations in nephropathia epidemica // Clinical Nephrology. - 1994. - Vol. 41, №3. - Р. 121-126.
8. Groen J., Bruijn J.A., Gerding M.N., et al. Hantavirus antigen detection in kidney biopsies from patients with nephropathia epidemica // Clinical Nephrology. - 1996. - Vol. 46, №6. -Р. 379-383.
9. Ferluga D., Vizjak A. Hantavirus nephropathy // Journal of the American Society of Nephrology. - 2008. - Vol. 19, №9. -Р. 1653-1658.
10. Temonen M., Mustonen J., Helin H., et al. Cytokines, adhesion molecules, and cellular infiltration in nephropathia epidemica kidneys: an immunohistochemical study // Clinical Immunology and Immunopathology. - 1996. - Vol. 78, №1. - Р. 47-55.
11. Coca S.G., Parikh C.R. Urinary biomarkers for acute kidney injury: perspectives on translation // Journal of the American Society of Nephrology. - 2008. - Vol. 3, №2. - Р. 481-90.
12. Mаrtensson J., Martling C.R., Bell M. Novel biomarkers of acute kidney injury and failure: clinical applicability // Brit. J. Anestesia. -2012. - Vol. 109, №6. - Р. 843-50.
13. Chiusolo A., Defazio R., Zanetti E., et.al. Kidney injury molecule 1 expression in rat proximal tubule after treatment with segment-specific nephrotoxicants: A tool for early screening of potential kidney toxicity // Toxicol Pathology. - 2010. - Vol. 38, №3. - Р. 338-45.
14. Инфекционные болезни: национальное руководство / Под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. — М.: ГОЭТАР-Медиа, 2009. — 1056 с.
15. Mishra J., Ma Q., Prada A., et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury // Journal of the American Society of Nephrology. - 2003. - Vol. 14, №10. - Р. 2534-2543.
16. Han W.K., Bailly V., Abichandani R., et.al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury // Kidney International. - 2002. - Vol. 62, №1. -Р. 237-244.
17. Carson W.E., Dierksheide J.E., Jabbour S., et al. Coadministration of interleukin-18 and interleukin-12 induces a fatal inflammatory response in mice: critical role of natural killer cell interferon-gamma production and STAT-mediated signal transduction // Blood. -2000. - Vol. 96, №4. - Р. 1465-1473.
18. Dvergsten J., Manivel J.C., Correa-Rotter R., Rosenberg M.E. Expression of clusterin in human renal diseases // Kidney International. - 1994. - Vol. 45, №3. - Р. 828-835.
19. Rosenberg M.E., Paller M.S. Differential gene expression in the recovery from ischemic renal injury // Kidney International. -1991. - Vol. 39, №6. - Р. 1156-1161.
20. Harding M.A., Chadwick L.J., Gattone II V.H., Calvet J.P. The SGP-2 gene is developmentally regulated in the mouse kidney and abnormally expressed in collecting duct cysts in polycystic kidney disease // Developmental Biology. - 1991. - Vol. 146, №2. -Р. 483-490.
21. Correa-Rotter R., Ibarra-Rubio M.E., Schwochau G., et al. Induction of clusterin in tubules of nephrotic rats // Journal of the American Society of Nephrology. - 1998. - Vol. 9, №1. - Р. 33-37.
22. Jung G.S., Kim M.K., Jung Y.A., et al. Clusterin attenuates the development of renal fibrosis // Journal of the American Society of Nephrology. - 2012. - Vol. 23, №1. - Р. 73-85.
23. Kim N., Yoo J.C., Han J.Y., et al. Human nuclear clusterin mediates apoptosis by interacting with Bcl-XL through Cterminal coiled coil domain // Journal of Cellular Physiology. - 2012. - Vol. 227, №3. - Р. 1157-1167.
24. Wilson M.R., Easterbrook-Smith S.B. Clusterin binds by a multivalent mechanism to the Fc and Fab regions of IgG // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Protein Structure and Molecular Enzymology. - 1992. - Vol. 1159, №3. - Р. 319-326.
25. French L.E., Tschopp J., Schifferli J.A. Clusterin in renal tissue: preferential localization with the terminal complement complex and immunoglobulin deposits in glomeruli // Clinical and Experimental Immunology. - 1992. - Vol. 88, №3. - Р. 389-393.
26. Choi N.H., Mazda T., Tomita M. A serum protein SP40,40 modulates the formation of membrane attack complex of complement on erythrocytes // Molecular Immunology. - 1989. - Vol. 26, №9. -Р. 835-840.
27. Choi N.H., Nakano Y., Tobe T., et al. Incorporation of SP-40,40 into the soluble membrane attack complex (SMAC, SC5b-9) of complement // International Immunology. - 1990. - Vol. 2, №5. -Р. 413-417.
28. Saunders J.R., Aminian A., McRae J.L., et al. Clusterin depletion enhances immune glomerular injury in the isolated perfused kidney // Kidney International. - 1994. - Vol. 45, №3. - P. 817-827.
29. Ichimura T., Bonventre J.V., Bailly V. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is upregulated in renal cells after injury // The Journal of Biological Chemistry. — 1998. — Vol. 273, №7. — P. 4135-4142.
30. Vaidya V.S., Waikar S.S., Ferguson M.A., et al. Urinary biomarkers for sensitive and specific detection of acute kidney injury in humans // Clinical and Translational Science. — 2008. — Vol. 1, №3. — P. 200-208.
31. Liangos O., Perianayagam M.C., Vaidya V.S., et al. Urinary N-acetyl-beta-(D)-glucosaminidase activity and kidney injury
molecule-1 level are associated with adverse outcomes in acute renal failure // Journal of the American Society of Nephrology. — 2007. — Vol. 18, №3. — P. 904-912.
32. Bernier G.M., Conrad M.E. Catabolism of human beta-2-microglobulin by the rat kidney // American Journal of Physiology-Legacy Content. — 1969. — Vol. 217, №5. — P. 1359-1362.
33. Sundberg A., Appelkvist E.L., Dallner G., Nilsson R. Glutathione transferases in the urine: sensitive methods for detection of kidney damage induced by nephrotoxic agents in humans // Environmental Health Perspectives. — 1994. — Vol. 102, Supplement 3. — P. 293-296.
34. Harrison D.J., Kharbanda R., Cunningham D.S., et al. Distribution of glutathione S-transferase isoenzymes in human kidney: basis for possible markers of renal injury // Journal of Clinical Pathology. — 1989. — Vol. 42, №6. — P. 624-628.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
СТАЛ ПОНЯТЕН МЕХАНИЗМ АНТИБИОТИКОРЕЗИСТЕНТ-НОСТИ
Бактерии обретают резистентность к антибиотикам, закрывая поры на своей поверхности, как показало исследование. Через эти поры теоретически и должны проникать лекарства, разрушающие патогены.
Ученым удалось обнаружить, каким образом бактерии обретают резистентность к антибиотикам. А это открытие может привести к разработке метода борьбы с непобедимыми микроорганизмами. И вот новое исследование показало, что бактерии способны закрывать крошечные поры, через которые к ним проникают антибиотики. В результате, поверхности бактерий становятся абсолютно непроницаемыми для лекарств, и они не способны уничтожить патогены. Учёные полагают, что понимание этого процесса позволит разработать новое поколение лекарств, которые научатся преодолевать препятствия. Эти выводы были сделаны исследователями из Имперского колледжа Лондона, которые изучали бактерию под названием Klebsiella pneumoniae, вызывающую инфекции в легких, ранах и в крови у пациентов больниц. Особенно опасен этот патоген для людей с ослабленной иммунной системой.
Сегодня наиболее упрямые бактерии не поддаются воздействию даже лекарственных препаратов из категории карбапенемов. Обычно они применяются в том случае, когда никакие другие антибиотики не подействовали. Резистентность к карбапенемам заметно сокращает способности современной медицины бороться с инфекциями, которые еще совсем недавно считались совершенно не опасными для здоровья.
Источник: https://www.medikforum.ru/
