CC BY
40
Раздел - обзоры
Анализ литературы рандомизированных исследований о возможностях стоматологических вмешательств у больных при терапии бисфосфонатами и рисками развития остеонекроза нижней челюсти
1 19 1
1Аванесов А.М., 1Седов Ю.Г. , 2Демина В.А., 1Морданов О.С.
1 Российский университет дружбы народов, г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
2 w и и ц
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского, г. Москва, 129110, ул. Щепкина, д. 61/2
Аванесов А.М. - д.м.н., профессор, заведующий кафедры общей и клинической стоматологии РУДН
Седов Ю.Г. - ассистент, аспирант кафедры общей и клинической стоматологии РУДН Демина В.А. - ординатор кафедры хирургической стоматологии МОНИКИ Морданов О.С. - студент 5 курса стоматологического факультета медицинского института РУДН Контактное лицо:
Седов Юрий Георгиевич, ассистент кафедры общей и клинической стоматологии, Российский университет дружбы народов, г. Москва, 117198, ул. Миклухо-Маклая, д.6; e-mail: [email protected]
Резюме
Выполнен анализ литературы о проведении хирургических стоматологических вмешательств пациентам, принимающим терапию бисфосфонатами по поводу лечения остеопороза или онкологических заболеваний, с оценкой риска возникновения некроза челюсти. В настоящее время использование бисфосфонатов применяется как в качестве лекарственной терапии для лечения онкологических заболеваний, так и при лечении тяжелой формы остеопороза. Бисфосфонатный остеонекроз может возникнуть спонтанно
или при различных хирургических вмешательствах (удаление зубов, резекция, имплантация и прочее). В исследование было включено 16 публикаций за период 2002 — 2016 гг.; критерий включения: размер группы пациентов > 50человек. Проведено сравнение частоты возникновения бисфосфонатного некроза челюстей вследствие оказания стоматологического хирургического лечения. Изучалась частота возникновения некрозов при внутривенном и пероральном приеме бисфосфонатов, а также встречаемость некрозов при различных техниках ведения пациентов после стоматологического вмешательства. Анализ статей не показал единого мнения и плана лечения пациентов, что свидетельствует о необходимости продолжения исследований по данной теме. Ключевые слова: бисфосфонаты, бисфосфонатный остеонекроз челюстей, онкологические заболевания, остеопороз, удаление зубов, профилактика
A systematic analysis of medical literature on surgical dental interventions in patients receiving bisphosphonate therapy
1 19 1
1Avanesov A.M., 1Sedov Y.G., 2Бешта V.A., 1Mordanov O.S.
1 Peoples' Friendship University of Russia, 117198, Miklukho-Maklaya, str, 6, Moscow, Russia
9
Moscow scientific-Islands regional clinic Institute named after M. F. Vladimirovskiy, 129110 Schepkina str., 61/2, Moscow, Russia
A.M. Avanesov. Dms, professor, the head of the department of Clinical and general dentistry of RUDN University
Yu.G. Sedov, assistant, PhD student of the department of Clinical and general dentistry of RUDN University
V.A.Demina. The resident student of Departments of Oral surgery of Moscow Regional Research and Clinical Institute "MONIKI"
O.S. Mordanov, student of the medical institute of RUDN University
Summary
We conducted a systematic analysis of periodic literature on surgical dental procedures in patients taking bisphosphonates therapy for the treatment of osteoporosis or cancer, with an assessment of the risk of jaw necrosis. Currently, bisphosphonates are used for the treatment of cancer and severe forms of osteoporosis. Bisphosphonate osteonecrosis can occur spontaneously or as a consequence of various surgical procedures (tooth extraction, resection, implantation, etc.). The study included 16 publications for the period 2002-2016 years; only papers with the groups > 50 patients were considered. We analyzed the incidence of bisphosphonate necrosis of the jaws after dental surgical treatment with intravenous and oral administration of bisphosphonates, as well as the incidence of necrosis in patients with various techniques of management after dental intervention. The analysis of the articles did not show a consensus on biphosphonate treatment of patients with surgical dental interventions and emphasized the need to continue research in this area.
Key words: bisphosphonates, bisphosphonate osteonecrosis of the jaws, cancer, osteoporosis, extractions, prophylaxis.
Введение
Бисфосфонаты (БФ) известны в химической отрасли с середины 19 века [5]. Эти соединения в прошлом применялись для защиты от коррозии, а также в текстильной и нефтяной промышленности. В настоящее время они широко используются при лечении остеопороза, а также в составе современной химиотерапии при метастазах рака молочной и предстательной желез [13]. БФ способны предупредить значительную потерю костной массы, поэтому оказываются эффективными не только при остеопорозе, но и при других аналогичных состояниях, характеризующихся высоким риском возникновения переломов. Данные препараты применяются при болезни Педжета, миеломе, первичном гиперпаратиреозе, нарушениях остеогенеза (образование костной ткани), а также при
костных метастазах злокачественных новообразований, которые сопровождаются гиперкальциемией [19].
Механизм, с помощью которого БФ подавляют костную резорбцию, до конца не выяснен, однако известно, что эти соединения связываются с гидроксиапатитными участками костей, уменьшают их изгиб и снижают концентрацию оксипролина и щелочной фосфатазы в крови [1].
Патогенез бисфосфонатного остеонекроза (БФОН) челюстей определяется комплексом факторов, которые совместно приводят к лизису костной ткани. Механизм действия БФ заключается в снижении активности и жизнеспособности остеокластов, активировании их апоптоза, угнетении образования остеокластов из клеток предшественников, а также в замедлении ангиогенеза. Данные препараты повреждают слизистую оболочку полости рта, что является одним из первых клинических проявлений патологии [6]. БФ воздействуют на процесс ремоделирования костной ткани, и при определенных дополнительных факторах риска это может привести к остеонекрозу [2].
Бисфосфонатный остеонекроз может возникнуть спонтанно или при хирургических вмешательствах (удаление, резекция, имплантация и прочее) [17]. В последнее время в литературе активно обсуждается этот эффект. К сожалению, в стоматологическом сообществе нет единого мнения и тем более протокола лечения пациентов с БФОН, и большинство врачей, поставив диагноз, выбирают тактику лечения, основываясь на изучении научных статей, которые, как правило, представлены несколькими клиническими случаями и/ или своим собственным опытом.
Целью данного обзора являются анализ и систематизация научных данных по вопросу лечения пациентов с БФОН.
Изложение основного материала
Было проанализировано 20 публикаций из периодичных изданий за период с 2002 по 2018 гг. В анализ были включены исследования развития БФОН челюстей в послеоперационном периоде, рассматривавшие группы > 50 пациентов, принимавших БФ. К сожалению, изучая научную базу по тематике исследования, мы столкнулись с тем, что анализы, обзоры и клинические исследования в основном представлены зарубежными авторами. На сегодняшний день практически отсутствуют работы российских специалистов, которые соответствовали бы критериям отбора статей в данном исследовании.
Анализ проведен в зависимости от формы приема БФ. Важно подчеркнуть, что прием БФ вызывает много побочных эффектов [9]:
• эрозии пищевода;
• токсическое воздействие на почки;
• БФОН челюсти;
• проблемы кожи (различная сыпь, эритема);
• общая слабость, появление тошноты;
• дисфагия, боли в эпигастрии, запоры или диареи;
• проблемы зрения;
• гипокальцемия, возникающая при введении препаратов внутривенно;
• лихорадка;
• высокий риск фибрилляции предсердий.
При внутривенном введении лекарств побочные эффекты усиливаются [9]. В связи с этим было проведено разделение всех пациентов, принимающих БФ на две группы: первая группа - пероральный прием БФ; вторая - внутривенное введение БФ.
I группа. Влияние бисфосфонатов при пероральном введении
Пациенты с остеопорозом или онкологическими заболеваниями требуют длительного лечения, и случаи остеонекроза, связанные с пероральным приемом БФ, участились [12]. В большинстве публикаций подчеркивается необходимость применения комплекса профилактических мероприятий, направленных на борьбу с местной и системной инфекцией. Анализ статей позволил проанализировать применяемые алгоритмы лечения.
В 2013 г. Мо22а11 М. с соавторами [10] провели исследование 700 пациентов, которым проводилось 1480 удалений зубов. Пациенты принимали БФ в связи с лечением остеопороза. Их разделили на две группы: в одной группе (366 пациентов) лунку закрывали слизисто-надкостничным лоскутом, а в другой группе (334 пациентов) в лунке размещалась гемостатическая губка, защищающая рану. После 12 - 72 месяцев наблюдения в обеих группах не было выявлено ни одного случая остеонекроза.
Временная приостановка приема препарата у пациентов, получающих пероральные БФ, была предметом дискуссий [14]. Консенсусный документ, опубликованный Американской ассоциацией челюстно-лицевых хирургов в 2006 году, рекомендует прерывание лечения от трех месяцев до и трех месяцев после экстракции зуба, если это позволяет общее состояния пациента [4]. Обновленная версия этого документа 2014 года [15] устанавливает период прерывания терапии до экстракции до двух месяцев, с ограничением только для пациентов, которые получили БФ на протяжении четырех лет.
В ретроспективном исследовании 201 пациента (18 мужчин и 183 женщины с диагнозом остеопороз), подвергнутых, в общей сложности, 434 удалениям зубов, пациенты были распределены на две группы: в одной группе прием БФ был приостановлен в течение трех месяцев до начала операции, во второй группе прерывания лечения не было. В обеих группах не было выявили ни одного случая остеонекроза [7]. Временное приостановление терапии БФ может оказать негативное влияние в связи с
увеличением резорбции костной ткани, поэтому необходимо рассмотреть риски стоматологической процедуры и обсудить возможность приостановления лечения БФ с лечащим врачом [8].
II группа. Влияние внутривенного введения БФ
В 2012 г. Mozzati М. с соавторами опубликовали исследование, в котором приняли участие 176 пациентов, у которых было проведено 542 удаления зубов [11]. Пациенты принимали БФ терапию по поводу онкологического заболевания. Всех пациентов разделили на две группы: в одной (85 человек) проводили ушивание слизисто -надкостничного лоскута, это позволило наглухо закрыть лунку удаленного зуба. В другой группе (91 пациент) удаление осуществлялось на основе того же протокола, но в лунку, перед ее закрытием, помещалась плазма, богатая факторами роста. После 24 - 60 месяцев было отмечено 5 случаев БФОН (1,8%) в первой группе и ни одного случая во втором [10].
В 2011 г. 8ео1ейа М. с соавторами [16] использовали аутоплазму, богатую факторами роста, в сочетании с антибиотиками, для ускорения процесса заживления; лунка заживала первичным натяжением. В исследовании приняли участие 65 пациентов, имеющих онкологическое заболевание. Им было произведено 220 удалений зубов, в 7,6% случаев возник остеонекроз. Впоследствии в 2013 г. эти же авторы улучшили свой протокол, перекрестно ушивая лунку удаленного зуба, для того чтобы поддерживать стабильность плазмы, богатой факторами роста. В новом исследовании ученые рассмотрели результаты лечения 63 пациентов, которым провели 202 экстракции зуба. С помощью нового протокола авторы смогли уменьшить распространенность БФОН до 1,5% встречаемости среди пациентов и 0,9% от общего количества удалений. Это дополнение привело к упрощению техники и сокращению времени операции [15].
В 2013 г. Vescovi Р. с соавторами предложили протокол удаления зубов с участием маломощного лазерного облучения и антибиотикопрофилактикой [18]. Лазерная
биостимуляция выполнялась сразу после удаления зуба, а затем еженедельно до 6 недель или до закрытия хирургической раны. Антибактериальное лечение назначали за три дня до и через 2 недели после удаления зубов. Авторы применили данный протокол 95 пациентам, имеющим онкологическое заболевание (множественные миеломы - 23; 72 -метастазы в кости) и 122 пациентам, имеющим неонкологическое заболевание (119 -остеопороз, 2 - ревматоидный артрит и 1 - болезнь Педжета). Всем пациентам проводилось внутривенное введение БФ. Авторы выявили остеонекроз у 5 пациентов (5,5%), что составляет 1,8% от 271 удалений зубов.
Особо стоит выделить работу Оо11ег-Ви1и Б. и соавторов [4], которые изучали влияние БФОН на параметры ряда анатомических образований. Исследование проводилось с помощью конусно-лучевой компьютерной томографии (КЛКТ) у 58 пациентов, проходящих лечение с помощью БФ и имеющих в анамнезе бисфосфонатный остеонекроз челюстей. Авторы анализировали параметры следующих анатомических образований:
• нижнечелюстного канала,
• носонебного канала,
• нижнечелюстных, подбородочных и язычных отверстий.
При сравнении с контрольной группой отмечалось, что среднее значение диаметра вышеперечисленных каналов у пациентов с БФОН было меньшим, чем в контрольной группе. Отмечено, что чаще в область поражения было вовлечено нижнечелюстное отверстие с левой стороны. Существовали значительные различия по параметрам подбородочного, язычного отверстий, а также нижнечелюстного резцового канала между двумя группами. Авторы подтвердили, что сосудисто-нервные каналы и отверстия претерпевают изменения в результате костного моделирования.
Заключение
Обзор литературы показал, что среди пациентов (суммарно п = 801), принимающих бисфосфонаты перорально, не было выявлено ни одного случая БФОН, в отличие от пациентов, которым вводились БФ внутривенно при соблюдении рекомендаций по ведению лунок удаленных зубов. В рассмотренных публикациях пероральное введение БФ выполнялось только пациентам с остеопорозом, поэтому частота возникновения БФОН у пациентов, имеющих онкологическое заболевание и принимающих БФ перорально, не установлена.
При внутривенном введении БФ у 20 из 521 пациентов развился БФОН, что свидетельствует об увеличении риска развития БФОН при внутривенном введении БФ. Отмечено, что прием БФ у пациентов с БФОН вызывает изменение важных анатомических образований в челюстно-лицевой области.
Нет убедительных доказательств по эффективности протоколов профилактики остеонекроза у пациентов, которым проводится удаление зубов или другая хирургическая стоматологическая операция в процессе терапии бисфосфонатами. В связи с увеличением числа больных, получающих БФ, назрела необходимость обсуждения данной проблемы на заседаниях сообществ челюстно-лицевых хирургов и хирургов стоматологов, посвященных вопросам профилактики БФОН и принципам лечения этих пациентов.
Список литературы
1. Аметов А.С., Доскина Е.В. Бисфосфонаты - «золотой стандарт» в лечении остеопороза. РМЖ. 2011. № 27. C. 1700.
2. Abu-IdM.H., Warnke P.H., Gottschalk J., et al. "Bis-phossy jaws"- high and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw. J. Craniomaxillofac. Surg. 2008. V. 36. Ко. 2. P. 95-103.
3. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. J Oral Maxillofac Surg. 2007. V. 65. Ко. 3. P. 369-376.
4. Goller-Bulut D., Özcan G., Avci F. Changes in dimension of neurovascular canals in the mandible and maxilla: A radiographic finding in patients diagnosed with MROKJ. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2018. V. 23. Ко. 3. P. e282-e289.
5. Fleisch H. Development of bisphosphonates. Breast Cancer Res. 2002. V. 4. Ко. 1. P. 30-34.
6. Fournier P., Biossier S., Filleur S., et al. Bisphosphonates inhibit angiogenesis in vitro and testosterone - stimulated vascular regrowth in the ventral prostate in castrated rats. Cancer Res. 2002. V. 62. Ко. 22. P. 6538-6544.
7. Hasegawa T., Ri S., Umeda M., et al. The observational study of delayed wound healing after tooth extraction in patients receiving oral bisphosphonate therapy. J Craniomaxillofac Surg. 2013. V. 41. Ко. 7. P 558-563.
8. Hellstein J.W., Adler R.A., Edwards B., et al. American Dental Association Council on Scientific Affairs Expert Panel on Antiresorptive Agents. Managing the care of patients receiving antiresorptive therapy for prevention and treatment of osteoporosis: executive summary of recommendations from the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dent Assoc. 2011. V. 142. Ко. 11. P. 1243-1251.
9. Huang X., Huang S., Guo F., et al. Dose-dependent inhibitory effects of zoledronic acid on osteoblast viability and function in vitro. Mol Med Rep. 2016. V. 13. No. 1. P. 613-622.
10. Mozzati M., Arata V., Gallesio G. Tooth extraction in osteoporotic patients taking oral bisphosphonates. Osteoporos Int. 2013. V. 24. No. 5. P. 1707-1712.
11. MozzatiM., Arata V., Gallesio G. Tooth extraction in patients on zoledronic acid therapy. Oral Oncol. 2012. V. 48. No. 9. P. 817-821.
12. Otto S., Abu-Id M.H., Fedele S., et al. Osteoporosis and bisphosphonates-related osteonecrosis of the jaw: not just a sporadic coincidence—a multi-centre study. J Craniomaxillofac Surg. 2011. V. 39. No. 4. P. 272-277.
13. Pichardo S.E., Kuijpers S.C., van Merkesteyn, J.P. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: Cohort study of surgical treatment results in seventy-four stage II/III patients. J Craniomaxillofac Surg. 2016. V. 44. No. 9. P. 1216-1220.
14. Ruggiero S.L., Dodson T.B., Fantasia J., et al. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on medication-related osteonecrosis of the jaw-2014 update. J Oral Maxillofac Surg. 2014. V. 72. No. 10. P. 1938-1956.
15. Scoletta M., Arata V., Arduino P.G., et al. Tooth extractions in intravenous bisphosphonate-treated patients: a refined protocol. J Oral Maxillofac Surg. 2013. V. 71. No. 6. P. 994-999.
16. Scoletta M., Arduino P.G., Pol R., et al. Initial experience on the outcome of teeth extractions in intravenous bisphosphonate-treated patients: a cautionary report. J Oral Maxillofac Surg. 2011. V. 69. No. 2. P. 456-462.
17. Srinivasan D., Shetty S., Ashworth D., et al. Orofacial pain - a presenting symptom of bisphosphonate associated osteonecrosis of the jaws. J Br Dent. 2007. V. 203. No. 2. P. 9192.
18. Vescovi P., Meleti M., Merigo E., et al. Case series of 589 tooth extractions in patients under bisphosphonates therapy. Proposal of a clinical protocol supported by Nd:YAG low-level laser therapy. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013. V. 18. No. 4. P. 680-685.
19. Watts N.B. Bisphosphonate treatment of osteoporosis. Clin Geriatr Med. 2003. V. 19. No. 2. P. 395-414.
