CC BY
14DOI: 10.24412/1999-6780-2023-1-19-24 УДК 630*114.66:611.34
Для цитирования: Прокопьев В.В., Куклина Н.В., Емельянова И.В., Звездкина Г.С. Анализ культивируемых грибов кишечника у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта и клинически здоровых людей. 2023; 25 (1): 19-24. DOI: 10.24412/1999-6780-2023-1-19-24
For citation: Prokopiev V.V., Kuklina N.V., Emеlyanova I.V., Zvezdkina G.S. Analysis of cultivated intestinal fungi in patients with pathology of the gastrointestinal tract and clinically healthy people. Problems in Medical Mycology. 2023; 25 (1): 19-24. (In Russ). DOI: 10.24412/1999-67802023-1-19-24
АНАЛИЗ КУЛЬТИВИРУЕМЫХ ГРИБОВ КИШЕЧНИКА У ПАЦИЕНТОВ С ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-
КИШЕЧНОГО ТРАКТА И КЛИНИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ
^Прокопьев В.В. (доцент, врач-бактериолог)*, 1 Куклина Н.В. (доцент), Емельянова И.В. (врач-бактериолог), 33вездкина Г.С. (зав. лаб.)
'Алтайский государственный медицинский университет (кафедра эпидемиологии, микробиологии и вирусологии); 2000 КДЛ «Здоровье»; 3Краевая клиническая больница, Барнаул, Россия
В нашем исследовании мы сравнили частоту выявления плесневых грибов и дрожжей из кала пациентов с различными поражениями желудочно-кишечного тракта и от клинически здоровых людей, проходящих плановый медицинский осмотр. Выделенные с помощью культу-рального метода грибы были идентифицированы на основе их морфологических, культуральных свойств, а также при помощи масс-спектрометрии. Установлено, что частота обнаружения и средняя концентрация высеваемых из кала грибов существенно выше у пациентов с клиническими поражениями кишечника по сравнению с контрольной группой клинически здоровых людей. Также отмечено, что видовой состав микромицетов, выделенных из кишечника, весьма разнообразен и не ограничивается Candida spp. и Aspergillus spp. Особое внимание было обращено на грибы Rhodotorula mucilaginosa и Geotrichum candidum, частота которых в случае патологии была выше в 11,8 и 6,3 раза соответственно.
Ключевые слова: микобиота кишечника, дрожжи, плесневые грибы, масс-спектрометрия, Geotrichum can-didum, Rhodotorula mucilaginosa
* Контактное лицо: Прокопьев Василий Валерьевич, e-mail: vasily78@mail.ru
ANALYSIS OF CULTIVATED INTESTINAL FUNGI IN PATIENTS WITH PATHOLOGY OF THE GASTROINTESTINAL TRACT AND CLINICALLY HEALTHY PEOPLE
12Prokopiev V.V. (associate professor, bacteriologist), kuklina N.V. (associate professor), 3Emelyanova I.V. (bacteriologist), 3Zvezdkina G.S. (head of the laboratory)
1 Altai State Medical University (Department of Epidemiology, Microbiology and Virology); 2LLC CDL "Health"; Regional Clinical Hospital, Barnaul, Russia
In our study, we compared the incidence of molds and yeasts from the feces of patients with various lesions of the gastrointestinal tract with a group of clinically healthy people undergoing a routine medical examination. The fungi isolated by the culture method were identified based on their morphological, cultural properties, as well as by mass spectrometry. We found that the frequency of detection and the average concentration of fungi isolated from the faeces is significantly higher in patients with clinical lesions of the intestine, compared with a group of clinically healthy people. It was also noted that the species composition of the intestinal fungi found by us is very diverse, and not limited to Candida spp. and Aspergillus spp. Particular attention was paid to the fungi Rhodotorula mucilaginosa and Geotrichum candidum, the frequency of which in the case of gastrointestinal pathology was 11,8 and 6,3 times higher, respectively.
Key words: intestinal mycobiota, yeasts, molds, mass spectrometry, Geotrichum candidum, Rhodotorula mucilaginosa
ВВЕДЕНИЕ
Человек, как и другие организмы, населяющие нашу планету, находится в непрерывном взаимодействии с другими организмами. Особым вариантом этого взаимодействия является система организма человека и обитающих в нем микроорганизмов (вирусов, бактерий, архей, грибов, простейших), которые в своей совокупности получили название мик-робиота. В данной системе могут складываться как мутуалистические, так и паразитические отношения
между организмом хозяина и населяющими его микроорганизмами. Все биотопы человека, контактирующие с внешней средой, в той или иной степени заселены микроорганизмами. Общая масса микробио-ты человека - 0,2 кг, что составляет приблизительно 1014 бактерий [1], это сопоставимо с общим количеством клеток организма человека.
Микробиота кишечника является самой многочисленной в организме человека. Так, в одном грамме фекалий содержится до 1012 микроорганизмов, 95% из которых являются анаэробами [2]. В микро-биоту кишечника входят более 700 родов бактерий и 2500 различных видов микроорганизмов [3]. Общее количество генов метагенома микроорганизмов кишечника составляет 10 миллионов, что в 100 раз больше генома человека [4, 5]. Таким образом, вполне естественно, что благодаря своему метаболизму это сообщество, зачастую значительно отличающееся от метаболизма человека, оказывает существенное влияние на физиологические функции последнего [6]. Существует мнение о том, что мик-робиота не поддается классификации, а находится в постоянном изменении состава [7], однако большинство ученых считает, что по своему значению мик-робиота кишечника может быть рассмотрена как отдельный орган или система человека, функционально связанный с другими системами организма и играющий важную роль в поддержании гомеостаза организма [8].
К основным функциям кишечной микробиоты можно отнести полостное пищеварение, барьерную функцию, синтез витаминов, обмен веществ, неврологическую активность, метаболизм фармацевтических препаратов, влияние на воспаление и иммунитет и др. [9].
В течение долгого времени изучение кишечной микробиоты осуществляли только культуральными методами, что существенно ограничивало исследование анаэробных микроорганизмов, превалирующих в желудочно-кишечном тракте. Появившиеся в последнее время методики, такие как секвенирова-ние нового поколения (NGS) и масс-спектрометрия, позволили значительно расширить знания о таксономическом составе микроорганизмов и их роли в организме человека. На сегодняшний день основным подходом для анализа микробиоты кишечника является секвенирование участка ДНК, кодирующего 16S рибосомальную РНК, соответственно, данный метод направлен исключительно на бактериальный компонент. Таким образом, другие компоненты микробиоты кишечника (грибы, простейшие и вирусы) остаются за рамками рассмотрения.
Несмотря на всё более возрастающий интерес исследователей к микробиоте человека, изучение микобиоты кишечника встречается в ограниченном количестве работ как отечественных, так и зарубежных авторов [10]. Кроме того, даже имеющиеся статьи в большей степени посвящены исследованиям грибов рода Candida. Это связано не столько с распространенностью кандидозов, сколько с отсутстви-
ем или малой доступностью методик, позволяющих идентифицировать микромицеты других таксономических групп. Однако в последнее время стали появляется работы, в которых представлено влияние оппортунистических грибов, обитающих в кишечнике, на важные физиологические процессы организма человека. Так, авторами [11-13] показана роль мико-биоты кишечника в индукции Т-хелперов, являющихся ключевыми клетками иммунного ответа. Подобные работы вызывают новый интерес к анализу грибов-комменсалов [14].
В нашем исследовании мы акцентировали внимание на изучении культивируемой части микобио-ты [15] кишечника у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой клинически здоровых людей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Изучали видовой состав грибов в кишечнике клинически здоровых людей и пациентов с различной симптоматикой со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Исследовали 178 образцов кала на дисбиоз, выделенных от больных с диагнозами: синдром раздраженного кишечника, синдром избыточного бактериального роста, иммунодефицит неясной этиологии, дивертикулит и др. В качестве контрольной группы проанализировано 1052 образца кала, изолированных от клинически здоровых лиц, проходивших плановый медицинский осмотр. Биологически материал засевали на среду Сабуро с 2% глюкозы и хлорамфениколом (0,04 г/л) и инкубировали 72 часа при 35 °С, далее чашки в течение трех недель хранили при комнатной температуре.
Для идентификации колоний грибов, морфологические и культуральные свойства которых позволяли предположить их принадлежность к роду Candida, использовали хромогенный агар фирмы HiCrome (Индия), на который засевали выросшие на среде Сабуро колонии и инкубировали при 35 °С в течение 48 часов. Видовую принадлежность грибов оценивали согласно рекомендациям производителя: Candida albicans образует гладкие зеленые колонии, C. krusei - расплывчатые колонии пурпурного цвета, C. tropicalis - синие или синие с металлическим оттенком выпуклые колонии, C. glabrata - колонии от кремового до белого цветов.
Идентификацию плесневых грибов и, в меньшей степени, дрожжей проводили на основе их морфологических и культуральных свойств при помощи «Atlas of Clinical Fungi» de Hoog G.S., et al., 4th edition (2020) и интернет ресурса www.clinicalfUngi.org.
Идентификацию дрожжей, морфологически и культурально отличных от грибов рода Candida, а также части плесневых грибов осуществляли при помощи масс-спектрометра Microflex производителя Bruker Daltonik GmbH & Co. KG (Германия), с уникальным программным обеспечением MALDI Biotyper, используя референтную базу данных (содержит более 2500 видов МО и 7800 штаммов).
Анализ и статистическая обработка данных был проведён при помощи расчёта доверительных интервалов в модификации Вальда с помощью программы ОгарИРад QuickCalc. Поскольку 95% всех значений нормального распределения лежат в пределах 1,96 стандартных отклонений от среднего, ъ = 1,96 для 95% доверительных интервалов (р<0,05).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Методики, примененные в настоящей работе, не позволяют нам претендовать на всеобъемлющее описание видового состава кишечной микобиоты. Тем не менее полученные нами результаты в некоторой степени позволяют оценить количество и видовой состав культивируемых плесневых грибов и дрожжей кишечника человека.
Нами было обнаружено существенное отличие в частоте встречаемости, концентрации и видовом составе дрожжей и плесневых грибов у клинически здоровых людей по сравнению с группой, имевшей клиническую симптоматику со стороны ЖКТ.
Согласно полученных данным, частота встречаемости дрожжей в случае патологии составила 61,8% при средней концентрации 106, в то время как у клинически здоровых лиц дрожжи в кале выявляли лишь у 15,6% обследованных при средней концентрации 2х103.
Плесневые грибы чаще наблюдали при патологических состояниях - 18% в отличие от контрольной группы - 3,4%, в концентрациях 105 и 6х102 соответственно.
В обнаруженных ассоциациях грибов также отмечали различия. При патологии ЖКТ сочетание двух видов дрожжей встречалось в 6,7% случаев, в контрольной группе - в 0,6%, сочетание дрожжей и плесневых грибов - в 7,3% и 0,2% соответственно. Сочетания двух видов плесневых грибов в нашем исследовании не выявили.
Частота встречаемости дрожжей представлена в таблице 1.
Таблица 1
Видовой состав и частота обнаружения дрожжей у клиниче-
ски здоровых людей ^ и пациентов с патологией ЖКТ
Микроорганизм Дисбиоз (количество из 178) Дисбиоз % Контрольная группа (количество из 1052) Контроль-ная группа %
Candida albicans 38 21,3 83 7,9
Candida tropicalis 18 10,1 18 1,7
Candida glabrata 6 3,4 14 1,3
Wickerhamiella pararugosa 1 0,6 0 0,0
Trichosporon asahii 1 0,6 2 0,3
Rhodotorula mucilaginosa 10 5,6 5 0,5
Geotrichum candidum 16 9,0 15 1,4
Pichia kudriavzevii 16 9,0 27 2,8
Pichia kluyveri 2 1,1 0 0,0
Brettanomyces bruxellensis 2 1,1 0 0,0
Всего: 110 61,8 164 15,6
Данные, представленные в таблице 1, показывают, что видовой состав в обеих группах не имел существенных различий, но отмечались выраженные отличия в частоте встречаемости различных видов дрожжей. При патологии кишечника частота обнаружения дрожжей возрастала в среднем в 4 раза. Обращает на себя внимание увеличение встречаемости C. tropicalis в 5,9 раз, Geotrichum candidum - в 6,3, Rhodotorula mucilaginosa - в 11,8.
Грибы Brettanomyces bruxellensis, Pichia kluyveri, Wickerhamiella pararugosa, вероятно, являются тран-зиторной микробиотой, т. к. описанная патология человека, вызванная данными микроорганизмами, в литературе нами не найдена.
Частота встречаемости плесневых грибов представлена в таблице 2.
Таблица 2
Видовой состав и частота встречаемости плесневых грибов
у больных с патологией ЖКТ и контрольной группы
Микроорганизм Дисбиоз (количество из 178) Дисбиоз % Контрольная группа (количество из 1052) Контроль-ная группа %
Rhizopus spp. 1 0,6 0 0,0
Aspergillus candidus 1 0,6 0 0,0
Aspergillus fumigatus 2 1,1 0 0,0
Aspergillus flavus 2 1,1 2 0,2
Aspergillus ochraceus 0 0,0 1 0,1
Aspergillus niger 0 0,0 1 0,1
Penicillium spp. 6 3,4 8 0,8
Curvularia spp. 2 1,1 0 0,0
Lichtheimia spp. 1 0,6 1 0,1
Mucor spp. 2 1,1 5 0,5
Fusarium spp. 1 0,6 1 0,1
Alternaria alternata 7 4,2 0 0,0
Неидентифицированные плесневые грибы 7 3,9 17 1,6
Всего: 32 18,0 36 3,4
Интерпретация данных, представленных в таблице 2, более затруднительна в виду биологических особенностей плесневых грибов, не позволяющих определить в какой форме (споровой или вегетативной) микроорганизм находился в кишечнике.
Другой проблемой является широкое распространение плесневых грибов в окружающей среде, не исключающее контаминацию на разных этапах исследования. Также невозможно с точностью сказать является ли обнаруженный гриб представителем микробиоты кишечника или транзиторным микроорганизмом, полученным из окружающей среды.
Таким образом, как и в случае с дрожжами, встречаемость плесневых грибов у пациентов с патологией ЖКТ в среднем 5,2 раза превышала их количество в контрольной группе. Изменение средней концентрации было менее выраженным по сравне-
нию с дрожжами и составляло ~104 в случае патологии и ~103 - в контроле.
Согласно СП 1.3.3118-13, более частое выявление плесневых грибов III группы патогенности (Aspergillus flavus, A. fumigatus) и грибов IV группы патогенности (Alternaria alternata, Aspergillus flavus, A. candidum, A. niger, A. niger, Rhizopus spp., Mucor spp., Tri-chosporon spp., Curvularia spp., Fusarium spp.) может косвенно указывать на роль данных микроорганизмов в патологии кишечника.
В ходе исследования обнаружили значительные отличия в концентрации и частоте встречаемости культивируемых грибов в кале при патологии желудочно-кишечного тракта в отличие от материала, полученного от здоровых людей, что, с высокой долей вероятности, свидетельствует о вовлеченности грибов в патологический процесс ЖКТ.
Причина недостаточного внимания к микозам человека и микозам кишечника в частности связана с отсутствием соответствующих нормативных документов. В отраслевом стандарте «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» от 09 июля 2003 г. №231 в качестве микобиоты кишечника упоминаются только Aspergillus и грибы рода Candida, превышение концентрации которых более 104 КОЕ/г является показателем дисбиоза кишечника. В приказе Минздрава России от 25.12.1997 г. №380 также нет этиологической расшифровки грибковой патологии, указаны только дрожжи рода Candida и Aspergil-lus. Единственным документом, выпущенным в нашей стране, регламентирующим бактериологическое исследование кала, были Методические рекомендации «Бактериологическая диагностика дисбак-териоза кишечника» утв. Минздравом РСФСР 14 апреля 1977 г. В данном руководстве рекомендуют с целью обнаружения патогенных грибов производить их посевы на среде Сабуро и инкубировать в течение 3-5 дней при 28-30°.
Несмотря на скептическое отношение многих клиницистов к анализу кала на дисбиоз, данное исследование до сих пор выполняется во многих бактериологических лабораториях по всей стране. В рамках данного исследования бактериологи придерживаются вышеописанных рекомендаций 1977 г. по выращиванию грибов, т.е. рост на среде Сабуро редко оценивается после 72 часов инкубации. Таким образом, остаются упущенным рост этиологически-значимых медленнорастущих дрожжей и плесневых грибов III-IV групп патогенности, колонии которых могут появляться в течение нескольких недель инкубации. В результате мы имеем этиологически нерасшифрованную патологию ЖКТ, что, в свою очередь, приводит к неадекватной терапии.
Не полностью очевидна роль некоторых выделенных нами грибов в патогенезе заболеваний кишечника.
Способность к адгезии, синтез гидролитических энзимов, гемолизина, эндотоксина и другие факторы патогенности грибов рода Candida подробно описаны в литературе [16], и их роль в патогенезе поражений желудочно-кишечного тракта бесспорна [17].
Патогенность Aspergillus spp. связана с их способностью к синтезу разнообразных ферментов: амилолитических, протеолитических, липолитиче-ских, а также ферментов, разрушающих роговое покрытие (хитин, кератин), что способствует колонизации различных биотопов живых организмов. Факторами патогенности этих микромицетов являются также эластазы, способные разрушать эластические волокна легких при глубоком аспергиллезе [18]. Этиологическая роль Aspergillus spp. в патологии желудочно-кишечного тракта также не вызывает сомнения [19].
В нашем исследовании мы неоднократно обнаруживали Alternaria alternata (идентифицированную при помощи масс-спектрометрии) у пациентов с патологией ЖКТ. Способность этих грибов, выделенных из кишечника, синтезировать микотоксины, в том числе и с генотоксичной активностью [20], косвенно свидетельствует о возможной роли данных микроорганизмов в патологии кишечника.
Роль других выявленных нами плесневых грибов в патологии кишечника маловероятна, и их присутствие, вероятно, связано с транзиторным носи-тельством.
В последнее время возросло количество работ, описывающих поражение различных органов, вызванных R. mucilaginosa [21]. Было даже отмечено более частое обнаружение этих грибов при колорек-тальном раке [22]. В нашем исследовании встречаемость R. mucilaginosa в случае патологии кишечника была в 11,8 раз чаще по сравнению с контрольной группой. Данные результаты свидетельствуют о высокой вероятности роли данных микроорганизмов в патологии кишечника и требуют дальнейшего изучения.
G. candidum широко распространен в природе, но может являться этиологическим агентом геотри-хоза человека. В основном описаны случаи поражения G. candidum кожи, легких, почек или системные инфекции [23-25] у иммунокомпрометированных пациентов. Роль в патологии кишечника представлена в работе Vasei M. & Imanieh M.H. «Duodenal colonization by Geotrichum candidum in a child with transient low serum levels of IgA and IgM: a case report» (1999), где показан случай колонизации дуоденального содержимого у ребенка с иммуносупресси-ей. При исследовании мы обнаружили встречаемость данного гриба в 6,3 раза чаще при патологии кишечника по сравнению с контрольной группой, что также служит показателем возможной вовлеченности этого микроорганизма в патологический про-
цесс желудочно-кишечного тракта человека и также нуждается в дальнейшем изучении.
ВЫВОДЫ
Результаты, полученные в нашем исследовании, показали существенные различия в частоте встречаемости грибов, выделенных из кала, и их концентрации у пациентов с клиническими проявлениями поражения желудочно-кишечного тракта по сравнению с группой клинически здоровых людей. Отмечена более высокая частота встречаемости как плесневых
грибов, так и дрожжей. Биологические особенности и распространенность плесневых грибов делает доказательство их роли в патологии кишечника весьма проблематичной, тогда как увеличение частоты встречаемости дрожжей, особенно Я. шиа^тоза и О. сапШйиш, у больных с патологией кишечника требует дальнейшего углубленного изучения факторов патогенности и их возможного участия в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biology. 2016; 14 (8):e1002533. doi.org/10.1371/journal.pbio.1002533
2. Покровский В.И. Медицинская микробиология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. [2. Pokrovsky V.I. Medical microbiology. Moscow: GEOTAR-Media, 2007. (In Russ)].
3. Falony G., Joossens M., Vieira-Silva S., et al. Population-level analysis of gut microbiome variation. Science. 2016; 352 (6285): 560-564. doi.org/10.1126/science.aad3503
4. Li J., Jia H., Cai X., et al. An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome. Nature Biotechnology. 2014; 32 (8): 834-841. doi.org/10.1038/nbt.2942
5. Moya A., Ferrer M. Functional redundancy-induced stability of gut microbiota subjected to disturbance. Trends in Microbiology. 2016; 24 (5): 402-413. doi.org/10.1016/j.tim.2016.02.002
6. Neish A.S. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology. 2009; 136 (1): 65-80. doi: 10.1053/j.gastro.2008.10.080
7. YongE. Gut microbial «enterotypes» become less clear-cut. Nature. 2012. doi: 10.1038/nature.2012.10276
8. Юдина Ю.В., Корсунский А.А., Аминова А.И. и др. Микробиота кишечника как отдельная система организма. Доказательная гастроэнтерология. 2019; 8 (4): 36-43. [Yudina Yu.V., Korsunsky A.A., Aminova A.I., et al. Gut microbiota as a separate body system. Russian Journal of Evidence-Based Gastroenterology. 2019; 8 (4): 36-43. (In Russ). doi.org/10.17116/dokgastro2019804-05136
9. Thomas S., Izard J., Walsh E., et al. The host microbiome regulates and maintains human health: a primer and perspective for non-microbiologists. Cancer Res. 2017; 77 (8): 1783-1812. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2929
10. Perez J. C, Johnson A.D. Regulatory circuits that enable proliferation of the fungus Candida albicans in a mammalian host. PLoS Pathog. 2013; 9: e1003780. doi.org/10.1371/journal.ppat.1003780
11. Fiers W.D., Gao I.H., Iliev I.D. Gut mycobiota under scrutiny: fungal symbiontsor environmental transients? Curr. Opin. Microbiol. 2019; 50: 79-86. doi.org/10.1016/j.mib.2019.09.010
12. Kong H.H., Segre J.A. Cultivating fungal research. Science. 2020; 368: 365-366. doi.org/10.1126/science.aaz8086
13. Perez J.C. Candida albicans dwelling in the mammalian gut. Curr. Opin. Microbiol. 2019; 52: 41-46. doi.org/10.1016/j.mib.2019.04.007
14. Perez J.C. Fungi of the human gut microbiota: roles and significance. Int. J. Med. MIcrobiol. 2021; 311 (3): 1514330. doi.org/10.1016/j.ijmm.2021.151490
15. Limon J.J., Skalski J.H., Underhill D.M., Commensal Fungi in health and disease. Cell Host Microbe 2017; 22: 156-165. doi.org/10.1016/j.chom.2017.07.002
16. Капустина О.А., Карташова О.Л. Факторы патогенности грибов рода Candida и возможность их регуляции эфирными маслами. Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН. 2013; 1: 1-10. [Kapustina O.A., Kartashova O.L. Pathogenicity factors of Candida fungi and the possibility of their regulation by essential oils. Bulletin of the Orenburg Scientific Center of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences. 2013; 1:1-10. (In Russ)].
17. Козлова И.В., Лекарева Л.И., Быкова А.П. и др. Кандидоз желудочно-кишечного тракта. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2016; (3): 40-46. [Kozlova I.V., Lekareva L.I., Bykova A.P., et al. Candidiasis gastrointestinal tract. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2016; (3): 40-46. (In Russ.)].
18. Баязитова А.А., Куприянова-Ашина Ф.Г., Халдеева Е.В., Ильинская О.Н. Первичные патогены- возбудители поверхностных микозов. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015; 11: 241-
248. [Bayazitova A.A., Kupriyanova-Ashina F.G., Haldeeva E.V., Ilinskaya O.N. Primary pathogens inducing surface skin mycosis. International Journal of Applied and Fundamental Research. 2015; 11: 241-248. (In Russ)].
19. Шадривова О.В., Шевяков М.А. и др. Инвазивный аспергиллез органов брюшной полости и желудочно-кишечного тракта (инвазивный аспергиллез брюшной полости и желудочно-кишечного тракта). Проблемы медицинской микологии. 2016; 18 (2): 127. [Shadrivova O.V., Shevyakov M.A., et al. Invasive aspergillosis of the abdominal cavity and gastro intestinal tract. Problems in Medical Mycology. 2016; 18 (2): 127. (In Russ)].
20. Crudo F., Aichinger G, Mihajlovic J., et al. In vitro interactions of Alternaria mycotoxins, an emerging class of food contaminants, with the gut microbiota: a bidirectional relationship. Arch. Toxicol. 2021; 95 (7): 2533-2549. doi: 10.1007/s00204-021-03043-x
21. Wirth F. & Goldani L.Z. Epidemiology of Rhodotorula: an emerging pathogen. Interdiscip. Perspect. Infect Dis. 2012; 2012: 465717. doi: 10.1155/2012/465717
22. Zhang L, Zhan H., Xu W., et al. The role of gut mycobiome in health and diseases. Therap. Adv. Gastroenterol. 2021;14: 17562848211047130. doi: 10.1177/17562848211047130
23. Keene S., Sarao M.S., McDonald P.J., Veltman J. Cutaneous geotrichosis due to Geotrichum candidum in a burn patient. Access Microbiol. 2019; 1 (1): e000001. doi: 10.1099/acmi.0.000001
24. Ghosh P., Boler A.K. Geotrichum candidum: A rare primary pathogen in pulmonary geotrichosis. Indian J. Med. Res. 2020; 152 (Suppl 1): S123-S124. doi: 10.4103/ijmr.IJMR_2202_19
25. Yegneswaran Prakash P., Seetaramaiah V.K., Thomas J., et al. Renal fungal bezoar owing to Geotrichum candidum. Med. Mycol. Case Rep. 2012; 1 (1): 63-65. doi: 10.1016/j.mmcr.2012.08.001
Поступила в редакцию журнала 15.12.2022 Принята к печати 27.12.2022
