CC BY
55
УДК 616-006
АНАЛИЗ КОРРЕЛЯЦИОННОЙ ЗАВИСИМОСТИ МЕЖДУ УРОВНЯМИ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ И ИХ ТКАНЕВЫМ ИНГИБИТОРОМ 2 ТИПА В ПЛАЗМЕ КРОВИ, ОПУХОЛИ И НЕПОРАЖЕННОЙ СЛИЗИСТОЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖЕЛУДКА
© А.А. Иванников, М.М. Давыдов, В.Л. Чанг, Е.С. Герштейн, Н.А. Огнерубов, И.С. Стилиди, Н.Е. Кушлинский
Ключевые слова: рак желудка; матриксные металлопротеиназы 2, 7, 9 типов; тканевой ингибитор TIMP-2; опухоль; плазма крови; непораженная слизистая желудка; корреляционный анализ.
Рассматривается роль матриксных металлопротеиназ некоторых типов, а именно, 2, 7,9 и их тканевого ингибитора 2 типа в опухолевой прогрессии при раке желудка. С этой целью проведен корреляционный анализ между уровнями ММР-7, ММР-9, ММР-2 и TIMP-2 в опухолевой ткани, непораженной слизистой и плазме крови. При этом концентрации ММР-2, 7, 9 определяли в плазме крови у 95 больных раком желудка, а TIMP-2 - у 41 пациента. Изучение ММР-2 и 7 типов проведено в опухолевой ткани у 67 больных, 9 типа - в 61, а TIMP-2 - в 41 опухоли. Нами выявлено, что по мере распространенности опухолевого процесса усиливается прямая корреляционная связь между содержанием ММР-7 типа в первичной опухоли и в плазме крови. Так, при индексе Т1 коэффициент корреляции составил 0,3, р = 0,3, а при индексе Т2 - 0,95 и р = 0,0001 соответственно. Появление метастазов в регионарных лимфатических узлах и отдаленных органах также сопровождается формированием достоверной линейной корреляционной зависимости в случае их обнаружения. Были получены достоверные положительные корреляционные зависимости между содержанием в опухоли белков ММР-2 и их тканевым ингибитором 2 типа и ММР-9 и TIMP-2, при которых коэффициенты корреляции составили 0,63, р = 0,0001 и 0,34 и р = 0,03 соответственно. Показано, что корреляционная зависимость между уровнем ММР -7 и ММР-9 в непораженной слизистой при раке желудка не связана с распространенностью опухолевого процесса и глубиной инвазии.
АКТУАЛЬНОСТЬ
Рак желудка (РЖ) - одна из самых распространенных злокачественных опухолей, и в общей структуре онкологической заболеваемости в 2012 г. он занимал четвертое место, а в структуре смертности - второе, уступая только опухолям трахеи, бронхов, легких у мужчин и раку молочной железы у женщин. Ежегодно в России регистрируют около 37000 новых случаев РЖ, 32000 больных умирают от этого заболевания, показатель пятилетней выживаемости составляет около 20 %
[1-4].
Известно, что злокачественный фенотип опухоли определяется сочетанием множества молекулярных изменений, накопление которых в процессе опухолевой прогрессии обусловлено нарушением активности и функционирования целого ряда генов и продуктов их экспрессии [5]. Метастатический потенциал злокачественных новообразований, в т. ч. и РЖ, определяют различные молекулярно-биологические факторы, которые представляют особую группу маркеров и связаны с нарушениями их продукции как в самих опухолевых клетках, так и во внеклеточном матриксе (ВКМ) [6]. Клиническая значимость в процессе прогрессии и ме-тастазирования РЖ доказана для ряда факторов эпителиального и стромального происхождения и среди них адгезивные белки и молекулы межклеточных контактов; белки и гликопротеиды ВКМ; компоненты базаль-ных мембран; протеолитические ферменты, секрети-руемые клетками опухоли и ВКМ; факторы роста и их
рецепторы; опухолевые супрессоры. Вышеуказанные факторы тесно связаны не только между собой, но с основными молекулярно-биологическими маркерами пролиферативной активности, апоптоза и неоангиоге-неза опухоли [7].
Опухолевым клеткам для инвазии и метастазирова-ния необходимы ряд свойств для преодоления биологических барьеров, а именно, способность проникать в глубину окружающих нормальных тканей, в т. ч. в кровеносные или лимфатические сосуды; способность выживать после попадания в сосуды, а затем - выходить из них и размножаться в несвойственном для данного типа клеток микроокружении, образуя вторичный очаг опухолевого роста.
Неотъемлемой частью многих физиологических процессов, например развития, роста и регенерации ткани, является деградация ВКМ. Этот процесс необходим также и для инвазии и метастазирования опухоли, поскольку основные структурные белки ВКМ и среди них различные типы коллагена являются главным барьером для распространения опухолевых клеток.
Показано, что ВКМ представляет собой сложную структуру, в которой взаимодействует целый ряд адгезивных белков, протеолитических ферментов, цитоки-нов, факторов роста [8]. Наиболее многочисленным классом белков ВКМ являются коллагены, которые играют важную роль в сохранении нормальной структуры и функции соединительной ткани. В настоящее время идентифицировано 14 разных типов коллагено-вых молекул, из которых наиболее хорошо охарактери-
зованы интерстициальные фибриллярные коллагены I, II, III, V и XI типов. Кроме коллагенов, в матриксе присутствуют глюкозаминогликаны, протеогликаны, фиб-ронектин, ламинин (Lam) и эластин. Рецепторами для белков ВКМ являются преимущественно интегрины.
Известно, что ВКМ может образовывать базальные мембраны - тонкие структуры, расположенные под эпителиальными и эндотелиальными клетками, а также окружающие мышцы и нервные волокна. В создании базальных мембран принимают участие несколько типов специализированных молекул: коллаген IV типа (Coll IV), Lam, гепаран сульфат, энтактин. Для инвазии и метастазирования опухоль должна пенетрировать или разрушить базальные мембраны эпителиальных тканей, а затем и базальные мембраны окружающих кровеносных и лимфатических сосудов, нервов, мышечных клеток. Выработка протеолитических ферментов, которые разрушают адгезивные белки и другие компоненты ВКМ, влияет на подвижность опухолевых клеток и облегчает их инвазию в окружающие ткани. Эти же процессы лежат в основе метастазирования злокачественных опухолей человека [9-10].
В настоящее время известно, что во все этапы прогрессии опухолевого процесса вовлечены матриксные металлопротеиназы (MMP) - семейство, состоящее из более 20 секретируемых или связанных с поверхностью клетки цинк-зависимых эндопептидаз, способных сообща к протеолизу всех компонентов ВКМ [11-13]. В эксперименте существуют многочисленные модели in vivo и in vitro, доказывающие роль MMP в разрушении ВКМ [14].
В зависимости от структурных и функциональных особенностей и субстратной специфичности MMP подразделяются на несколько подсемейств. Исторически MMP были подразделены на колагеназы, желатиназы, стромелизины и матрилизины на основании их специфичности по отношению к компонентам ВКM. Учитывая, что в настоящее время обнаруживается все больше видов субстратов MMP, старая классификация была пересмотрена и MMP были классифицированы, согласно их структуре, на 8 подтипов: 5 секретируемых и 3 мембранных (MT-MMP) [15].
Роль MMP в прогрессии и метастазировании опухолей впервые определена L.A. Liotta et al. в начале 1980-х гг., когда был обнаружен протеолиз коллагена IV типа в процессе инвазии и метастазирования мела-номы кожи и стало ясно, что он обусловлен, главным образом, протеолитической активностью желатиназы A (MMP-2) и/или желатиназы B (MMP-9) [16-17]. Первоначально предполагали, что опухолевые клетки самостоятельно вырабатывают MMP, а стромальные клетки индуцируют секрецию MMP опухолями. Позднее была сформулирована концепция о том, что стромальные клетки сами экспрессируют MMP. Анализ методом гибридизацией in situ показал, что стромальные клетки экспрессируют MMP даже чаще, чем опухолевые. Выделение многих MMP клетками соединительной ткани, включая фибробласты и воспалительные клетки, считают ответной реакцией на возникновение опухоли. Однако существуют исключения, например: матрили-зин (MMP-7), как правило, экспрессируется эпителиальными клетками опухоли. В случае желатиназы A (MMP-2) известно, что ее мРНК продуцируется преимущественно стромальными клетками, но сам фермент секретируется и активируется на границе опухолевой и нормальной ткани [16]. При этом деградация
ВКМ также является неотъемлемым этапом в индуцированном опухолью ангиогенезе.
Следует указать, что в некоторых ретроспективных исследованиях у онкологических больных отмечена повышенная экспрессия различных ММР, включая ММР-1, 2, 3, 7, 9, 13, 14, в первичном очаге и/или метастазах, ассоциированная со степенью дифференциров-ки опухоли и инвазии органа, с развитием отдаленных метастазов, неблагоприятным прогнозом, низкой выживаемостью [18-21]. Однако существуют редкие наблюдения, в которых снижение или отсутствие экспрессии отдельных ММР также связано с плохим прогнозом онкологического заболевания [14; 22-23].
В клинических и экспериментальных исследованиях продемонстрировано увеличение экспрессии ММР и их активности по отношению к коллагену IV типа в процессе метастазирования, доказана корреляционная взаимосвязь между повышением экспрессии ММР опухолевыми и/или стромальными клетками с прогрессией, метастазированием и активным неоангиогенезом опухоли [14; 23].
Вследствие вышеизложенного можно предположить, что ММ? и их тканевые ингибиторы (Т1МР) могут играть одну из основных ролей в процессах инвазии и метастазирования опухолей.
Многие авторы отмечают повышение уровня ММР и/или их ингибиторов как в опухоли, так и в плазме/сыворотке крови, однако, к сожалению, корреляции между этими показателями не выявлено [24-27]. В некоторых случаях повышение уровня желатиназ в плазме крови онкологических больных коррелирует с метастатическим процессом и может рассматриваться как фактор плохого прогноза [15]. Так, например, увеличение плазматического уровня ММР-9 связано с быстрой прогрессией и присутствием отдаленных метастазов при меланоме кожи [28]. Также повышение уровня ММР-9 в плазме или сыворотке крови отмечали и в экспериментальных моделях при метастазах рака молочной железы в легких и лимфатических узлах [29]. При дефиците ММР-9 отмечено заметное сокращение метастазов в легких, что свидетельствует о функциональной значимости индукции ММР-9 в предметаста-тических участках. ММР могут менять микросреду, тем самым позволяя циркулирующим опухолевым клеткам после экстравазации выживать, расти и образовывать вторичные очаги.
В целом, эти исследования демонстрируют наличие специфически активного фермента и/или ферментативной активности ММР в плазме крови. В то же время растворимые ММР в плазме находятся, в основном, в форме профермента или в комплексе с природными ингибиторами ММР, такими, как Т1МР или а2-макро-глобулин [30], поэтому повышенная экспрессия ММР часто сопровождается увеличением экспрессии соответствующих Т1МР [31-33], а функциональное значение циркулирующих в периферической крови ММР в прогрессии опухоли до конца не ясно.
Цель настоящего исследования - анализ корреляционных связей между уровнями ММР-7, ММР-9, ММР-2 и Т1МР-2 в опухоли, плазме крови и непораженной слизистой желудка у больных раком желудка.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Концентрации ММР-2, 7, 9 определяли в плазме крови 95 больных РЖ (45 женщин и 50 мужчин): в
возрасте до 50 лет - 14 пациентов, 50-59 лет - 35, 6069 лет - 31, 70 лет и более - 15. TIMP-2 определен в плазме крови у 41 больного РЖ (20 мужчин и 21 женщина), в возрасте до 50 лет - 5 пациентов, 50-59 лет -17, 60-69 лет - 15, 70 лет и более - 4 пациента.
Изучение MMP-2 и 7 проведено в лизатах опухоли у 67 больных РЖ, MMP-9 - в 61 опухоли, TIMP-2 - в 41 опухоли.
Исследование MMP проводили на полуавтоматическом иммуноферментном анализаторе BEP 2000 Advance (Siemens Healthcare Diagnostics, Германия), с использованием реактивов для иммуноферментного анализа: MMP-2 - Quantikine®, «Human/Mouse/Rat MMP-2 (total) ELISA»; MMP-7 - Quantikine®, «Human MMn-7 (total) ELISA»; MMP-9 - Quantikine®, «Human MMP-9 (total) ELISA»; TIMP-2 - Quantikine®, «Human TIMP-2 (total) ELISA» (все фирмы R&D systems, США). Статистический анализ результатов проводили на персональном компьютере с использованием программ Statistica 7 и SPSS.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В результате проведенного исследования и корреляционного анализа нами не обнаружено связи между содержанием MMP-9 в плазме крови с уровнями этого показателя в опухоли и непораженной слизистой желудка как в общей группе больных, так и в группах пациентов с учетом основных клинико-морфологи-ческих характеристик заболевания. Не выявлено также связи показателя TIMP-2, определенного в плазме крови, с его содержанием в ткани опухоли и непораженной опухолью слизистой желудка.
Вместе с тем установлена прямая достоверная зависимость между исходным содержанием MMP-7 в плазме крови и опухоли у 61 первичного больного раком желудка (г, = 0,43; p = 0,0001).
Выявленная зависимость была менее выраженной у 15 пациентов с раком желудка с распространенностью опухолевого процесса, соответствующего критерию T1 (г, = 0,3; p = 0,3). В то же время у 8 больных с индексом T2 эта зависимость была выраженной и носила линейный характер и равнялась (г, = 0,95; p = 0,0001). При большей распространенности процесса эта связь также была значимой, хотя и более слабой (г, = 0,4; p = 0,02).
Изучена корреляционная связь от состояния регионарных лимфатических узлов. Так, зависимость была незначима в группе 29 больных раком желудка без регионарных метастазов (г, = 0,27; p = 0,2). При появлении метастазов в регионарных лимфатических узлах она усиливалась до значения (г, = 0,56; p = 0,01) у 19 пациентов с единичными регионарными метастазами и была выраженной и линейной у 13 больных с множественными метастазами (г, = 0,81; p = 0,001).
При исследовании, в зависимости от появления отдаленных метастазов, у 55 пациентов при их отсутствии эта зависимость была незначимой (г, = 0,38, p = 0,39). При появлении последних она усиливалась до уровня (г, = 0,7; p = 0,1) у 6 больных.
Таким образом, нами выявлено, что по мере распространенности опухолевого процесса усиливается прямая корреляционная связь между содержанием MMP-7 в первичной опухоли и плазме крови больных раком желудка.
Кроме того, следует также отметить, что выявленная зависимость была слабой (г, = 0,27; р = 0,4) у 13 больных раком желудка с инвазией опухоли в слизи-стую/подслизистую желудка, но была выраженной и линейной у 8 пациентов с прорастанием опухоли в мышечный слой органа, составляя г, = 0,95; р = 0,0001 соответственно. По мере роста инвазии стенки желудка (п = 34) эта зависимость несколько ослабевала, тем не менее оставаясь значимой (г, = 0,42; р = 0,01). Другие общепринятые клинические характеристики рака желудка не были связаны с выявленной зависимостью.
Нами также установлены достоверные положительные корреляционные зависимости между содержанием в опухоли белков ММР-2 и их тканевым ингибитором ТШР-2 (г = 0,63; р = 0,0001), ММР-9 и ИМР-2 (г = 0,34; р = 0,03).
Полученные нами данные указывают на тот факт, что повышение содержания некоторых исследованных нами белков в опухоли больных раком желудка может происходить одновременно.
Вместе с тем выявленные нами зависимости не были связаны с распространенностью рака желудка и глубиной инвазии опухоли в стенку органа.
Кроме того, выявлены слабые, но достоверные корреляционные зависимости между уровнями ММР-7 и ММР-9 (г, = 0,31; р = 0,02), ПМР-2 и ММР-2 (г, = 0,47; р = 0,002) в непораженной слизистой желудка у больных раком желудка. Таким образом, повышение экспрессии некоторых белков в непораженной опухолью слизистой у больных раком желудка может происходить одновременно.
При этом зависимость между содержанием ингибитора ТГМР-2 и ММР-2 в непораженной слизистой желудка ослабевала до нуля при наибольшей распространенности опухолевого процесса, соответствующему индексам Т4, N2, и Мь а также при инвазии рака желудка в соседние органы.
Показано, что корреляционная зависимость между ММР-7 и ММР-9 в непораженной слизистой желудка у больных раком желудка не связана с распространенностью опухолевого процесса и глубиной инвазии опухоли в стенку пораженного органа.
ВЫВОДЫ
1. Проведенный корреляционный анализ показал наличие усиления связи между содержанием ММР-7 в первичной опухоли и плазме крови при увеличении распространенности опухолевого процесса у больных раком желудка.
2. Зависимость между исходными уровнями ИМР-2 и ММР-2 в опухоли и плазме крови больных раком желудка также не связана с основными клиническими характеристиками болезни, а в непораженной слизистой желудка она ослабевала по мере роста распространенности процесса.
3. Следует отметить, что исходные уровни ММР-2, ММР-9 и ИМР-2 в опухоли больных раком желудка связаны прямой корреляционной зависимостью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Булычева И.В., Огнерубов Н.А., Чанг В.Л. Молекулярно-
биологические маркеры при раке желудка // Клиническая лабораторная диагностика. 2014. Т. 59 (9). С. 50-51.
2. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2014. 250 с.
3. Чанг В.Л., Иванников А.А., Огнерубов Н.А., Булычева И.В., Куш-линский Н.Е. Индекс пролиферации при раннем раке желудка // Science and education: collection of research papers on materials of I International Scientific and Practical Conference, 25-26 June 2014. Antalya; Tambov: Kutlu&Avci Ofset - Publishing house TRPO «Business-Science-Society», 2014. V. 111. S. 105-109.
4. Чанг В.Л., Иванников А.А., Булычева И.В., Огнерубов Н.А., Куш-линский Н.Е. Экспрессия белка p53 в опухолях больных раком желудка // Перспективы развития науки и образования: сб. науч. тр. по материалам Междунар. науч.-практ. конф. 1 июля 2014 г.: в 5 ч. М.: «АР-Консалт», 2014. Ч. 1. С. 54-56.
5. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессо-ров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Биохимия. 2000. Т. 65. С. 5-33.
6. Герштейн Е.С., Стилиди И.С., Кушлинский Н.Е., Давыдов М.И. Сравнительное иммуноферментное исследование матриксных ме-таллопротеиназ-2, -7, -9 и их тканевого ингибитора 2 типа в опухолях и плазме крови больных раком желудка // Технологии живых систем. 2013. Т. 10 (3). С. 48-52.
7. Иванов А.А., Гладских О.П., Кузнецова А.В., Данилова Т.И. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в патологии // Мол. Мед. 2005. Т. 2. С. 16-20.
8. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии // Биохимия. 1998. Т. 63 (9). С. 1204-1221.
9. Leeman M.F., Curran S., Murray G.I. New insights into the roles of matrix metalloproteinases in colorectal cancer development and progression // J. Pathol. 2003. V. 201 (4). P. 528-534.
10. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. и др. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи // Бюл. СО РАМН. 2005. Т. 2 (116). С. 82-91.
11. Heppner K.J., Matrisian L.M., Jensen R.A., Rodgers W.H. Expression of most matrix metalloproteinase family members in breast cancer represents a tumor-induced host response // Am. J. Pathol. 1996. V. 149 (1). P. 273-282.
12. Kahari V.M., Johansson N., Grenman R. et al. Expression of collage-nase-3 (MMP-13) by tumor cells in squamous cell carcinomas of the head and neck // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. V. 451. P. 63-68.
13. Malemud C.J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview // Front Biosci. 2006. V. 11. P. 1696-1701.
14. Nelson A.R., Fingleton B., Rothenberg M.L., Matrisian L.M. Matrix metalloproteinases: biologic activity and clinical implications // J. Clin. Oncol. 2000. V. 18 (5). P. 1135-1149.
15. EgebladM., Werb Z. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression // Nat. Rev. Cancer. 2002. V. 2 (3). P. 161-174.
16. Ivannikov A., Chang V., Ognerubov N., Boulytcheva I.V., Kushlin-skiy N.E. Gastric cancer: matrix metalloproteinases // Science and Education: materials of the VI International Research and Practice Conference, Munich, June 27th-28th, 2014. Munich: Vela Verlag Waldk raiburg, 2014. P. 213-214.
17. Liotta L.A., Tryggvason K., Garbisa S. et al. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen // Nature. 1980. V. 284 (5751). P. 67-68.
18. Deryugina E.I., Quigley J.P. Matrix metalloproteinases and tumor metastasis // Cancer Metastasis Rev. 2006. V. 25 (1). P. 9-34.
19. Duffy M.J. Proteases as prognostic markers in cancer // Clin. Cancer Res. 1996. V. 2 (4). P. 613-618.
20. Westermarck J., Kahari V.M. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion // FASEB J. 1999. V. 13 (8). P. 781-792.
21. Короткова Е.А., Герштейн Е.С., Пророков В.В., Кушлинский Н.Е. Клинические перспективы исследования матриксных металлопро-теиназ и их тканевых ингибиторов у больных раком толстой кишки // Вопросы биологической медицинской и фармацевтической химии. 2012. № 10. С. 41-46.
22. Agarwal D., Goodison S., Nicholson B. et al. Expression of matrix metalloproteinase 8 (MMP-8) and tyrosinase-related protein-1 (TYRP-1) correlates with the absence of metastasis in an isogenic human breast cancer model // Differentiation. 2003. V. 71 (2). P. 114-125.
23. Deryugina E.I., Quigley J.P. Pleiotropic roles of matrix metalloprotei-nases in tumor angiogenesis: contrasting, overlapping and compensatory functions // Biochim. Biophys. Acta. 2010. V. 1803 (1). P. 103-120.
24. Belizon A., Kirman I., Karten M. et al. Rapid increase in serum levels of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) postoperatively is associated with a decrease in the amount of intracellular MMP-9 // Surg. Innov. 2005. V. 12 (4). P. 333-337.
25. De HinghI.H., Waas E.T., LommeR.M. et al. Circulating matrix metal-loproteinase-9 is transiently elevated after colorectal surgery // Int. J. Colorectal Dis. 2004. V. 19 (5). P. 446-450.
26. Kirman I., Jain S., Cekic V. et al. Altered plasma matrix metalloprotei-nase-9/tissue metalloproteinase-1 concentration during the early postoperative period in patients with colorectal cancer // Surg. Endosc. 2006. V. 20 (3). P. 482-486.
27. Герштейн Е.С., Короткова Е.А., Пророков В.В., Кушлинский Н.Е. Клиническое значение исследования ассоциированных с опухолью протеаз в опухолях и плазме крови больных колоректальным раком // Мол. Мед. 2013. № 1. С. 49-55.
28. Nikkola J., Vihinen P., VuoristoM.S. et al. High serum levels of matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-1 are associated with rapid progression in patients with metastatic melanoma // Clin. Cancer Res. 2005. V. 11 (14). P. 5158-5166.
29. Nakajima M., Welch D.R., Wynn D.M. et al. Serum and plasma M(r) 92,000 progelatinase levels correlate with spontaneous metastasis of rat 13762NF mammary adenocarcinoma // Cancer Res. 1993. V. 53 (23). P. 5802-5807.
30. Baker A.H., Edwards D.R., Murphy G. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities // J. Cell Sci. 2002. V. 115 (Pt. 19). P. 3719-3727.
31. Jumper C., Cobos E., Lox C. Determination of the serum matrix metal-loproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloprotei-nase-1 (TIMP-1) in patients with either advanced small-cell lung cancer or non-small-cell lung cancer prior to treatment // Respir. Med. 2004. V. 98 (2). P. 173-177.
32. Gilles C., Bassuk J.A., Pulyaeva H. et al. SPARC/osteonectin induces matrix metalloproteinase 2 activation in human breast cancer cell lines // Cancer Res. 1998. V. 58 (23). P. 5529-5536.
33. Чанг В.Л., Иванников А.А., Огнерубов Н.А., Булычева И.В., Куш-линский Н.Е. Рецепторы эндотелиального фактора роста в опухоли при раннем раке желудка // Наука, образование, общество: тенденции и перспективы: сб. науч. тр. по материалам Междунар. на-уч.-практ. конф. 1 августа 2014 г.: в 3 ч. М.: «АР-Консалт», 2014. Ч. 1. С. 34-36.
Поступила в редакцию 31 марта 2015 г.
Ivannikov A.A., Davydov M.M., Chang V.L., Gershteyn E.S., Ognerubov N.A., Stilidi I.S., Kushlinskiy N.E. ANALYSIS OF CORRELATION DEPENDENCE BETWEEN LEVELS OF MATRIX METALLOPROTEINASE AND THEIR TISSUE INHIBITORS OF 2 TYPE IN THE PLASMA OF BLOOD, TUMOR AND UNINJURED MUCOSA AT PEOPLE HAVING STOMACH CANCER
The role of matrix metalloproteinase of some types, to be exact, 2, 7, 9 and their tissue inhibitor of the 2 type in tumor progression at stomach cancer is reviewed. With this aim the correlation analysis between levels of MMR-7, MMR-9, MMR-2 and TIMP-2 in tumor tissue, not damaged mucosa and blood plasma is carried out. At the same time concentration of MMR-2, 7, 9 defined in blood plasma at 95 people having stomach cancer and TIMP-2 - at 41 patients. The study of MMR-2 and 7 types is carried out in tumor tissue at 67 ill, 9 type - in 61 and TIMP-2 -in 41 tumor. We revealed that as the tumor process is spreading the direct correlation bond is increasing in the content of MMR-7 of type of primary tumor and in blood plasma. Thus, at the index T1 coefficient of correlation was 0.3. р = 0.3 and at the index T2 - 0.95 and р = 0.0001 accordingly. The appearance of metastasis in regional lymph node and distant organs is also accompanied with the formation of significant linear correlation dependence in the case of their discovery. The significant positive correlation dependencies between the content in the tumor of proteins MMR-2 and their tissue inhibitor of the 2 type and MMR-9 and TIMP-2, at which coefficients of correlation were 0.63. р = 0.0001 and 0.34 и р = 0.03 accordingly. It is shown, that correlation dependence between the level of MMR-7 and MMR-9 in the not damaged mucosa at stomach cancer is not connected with the spread of tumor process and deep invasion.
Key words: stomach cancer; matrix metalloproteinase of 2, 7, 9 types; tissue inhibitor TIMP-2; tumor; blood plasma; not damaged gastric mucosa; correlation analysis.
Иванников Андрей Андреевич, Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина, г. Тамбов, Российская Федерация, старший преподаватель кафедры анатомии, оперативной хирургии и онкологии; Тамбовский областной онкологический клинический диспансер, г. Тамбов, Российская Федерация, хирург-онколог, зам. главного врача по медицинской части, e-mail: [email protected]
Ivannikov Andrey Andreevich, Tambov State University named after G.R. Derzhavin, Tambov, Russian Federation, Senior Lecturer of Anatomy, Operative Surgery and Oncology Department; Tambov Regional Clinical Oncologic Dispensary, Tambov, Russian Federation, Surgeon-Oncologist, Deputy Main Doctor for Medical Work, e-mail: [email protected]
Давыдов Михаил Михайлович, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва, Российская Федерация, кандидат медицинских наук, руководитель торако-абдоминального отделения, e-mail: [email protected]
Davydov Mikhail Mikhaylovich, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation, Candidate of Medicine, Head of Thoracal and Abdominal Department, e-mail: [email protected]
Чанг Виктор Луисович, Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина, г. Тамбов, Российская Федерация, клинический ординатор кафедры анатомии, оперативной хирургии и онкологии, e-mail: [email protected]
Chang Viktor Luisovich, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation, Clinical Ordinator of Anatomy, Operative Surgery and Oncology Department, e-mail: [email protected]
Герштейн Елена Сергеевна, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва, Российская Федерация, доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории клинической биохимии, e-mail: [email protected]
Gershteyn Elena Sergeevna, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation, Doctor of Biology, Professor, Leading Scientific Worker of Laboratory of Clinical Biochemistry, e-mail: [email protected]
Огнерубов Николай Алексеевич, Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина, г. Тамбов, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, кандидат юридических наук, заслуженный работник высшей школы РФ, зав. кафедрой анатомии, оперативной хирургии и онкологии, e-mail: [email protected]
Ognerubov Nikolay Alekseevich, Tambov State University named after G.R. Derzhavin, Tambov, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Candidate of Jurisprudence, Honored Worker of Higher School of Russian Federation, Head of Anatomy Operative Surgery and Oncology Department, e-mail: [email protected]
Стилиди Иван Сократович, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Москва, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, руководитель абдоминального отделения, e-mail: [email protected]
Stilidi Ivan Sokratovich, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Academician of RAS, Head of Abdominal Department, e-mail: [email protected]
Кушлинский Николай Евгеньевич, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, г. Москва, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, руководитель лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии, e-mail: [email protected]
Kushlinskiy Nikolay Evgenyevich, Russian Cancer Research Center named after N.N. Blokhin of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Correspondent-member of Russian Academy of Medical Sciences, Head of Laboratory of Clinical Biochemistry of Scientific Research Institute of Clinical Oncology, e-mail: [email protected]
