CC BY
64
УДК 615.014
001: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ104787
Анализ и оценка современных подходов к созданию лекарственных средств с использованием микро- и нанотехнологий
Е . В . Рагузин, М . А. Юдин, Д. Д . Глушенкон, Н . Г Венгерович, О . Г . Рагузина, Т. Б . Печурина, Т . В . Шефер, И . М . Иванов
Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины, Санкт-Петербург, Российская Федерация
АННОТАЦИЯ
Введение. Несмотря на достижения современной медицины, применение ряда лекарственных препаратов (ЛП) сопряжено как с отсутствием значимого эффекта от проводимой терапии, что связано с особенностями физико-химического взаимодействия во внутренней среде организма, так и с неблагоприятным влиянием на органы и ткани . При этом передовые технологии создания микро- и наночастиц обеспечивают возможность улучшения фармакокинетики и фармакодинамики ЛП, биодоступности и растворимости, преодоления гистогематических барьеров и снижения нежелательных системных эффектов ЛП с использованием микро-и наночастиц таргетно воздействуют на очаг патологического поражения . Немаловажным дополнительным преимуществом служит возможность использования микро- и наночастиц при разработке ЛП пролонгированного действия . Иммобилизованные на микро- и наночастицы основные действующие вещества открывают новые перспективы для эффективного лечения различных патологических состояний (новообразований, заболеваний сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, воспалительных процессов, ран) и для получения новых возможностей визуализации в очагах патологического процесса, что особенно актуально при проведении диагностических процедур
Заключение. В статье обобщены представления о способах микро- и нанокапсулирования, а также дана оценка перспективам развития средств медикаментозной коррекции патологических состояний с применением инновационных технологий .
Ключевые слова: таргетная доставка лекарственных средств; нанотехнологии; микрокапсулирование; онкология; сорбция
Для цитирования:
Рагузин Е.В., Юдин М.А., Глушенко Д.Д., Венгерович Н.Г., Рагузина О.Г., Печурина Т.Б., Шефер Т.В., Иванов И.М. Анализ и оценка современных подходов к созданию лекарственных средств с использованием микро- и нанотехнологий // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2022. Т. 30, № 3. С. 397-410. 001: https://doi.org/10.17816/PAVL0VJ104787
Рукопись получена: 13. 03. 2022 Рукопись одобрена: 29 . 08 . 2022 Опубликована: 30. 09. 2022
© Эко-Вектор, 2022 Все права защищены
Э К О »^^^Т О Р
I. P. Pavlov Russiam
REVIEWS Vol. 30 (3) 2022 Medical Biological Herald 398 - -
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ104787
Analysis and Evaluation of Modern Approaches to Development of Medical Drugs Using Micro-and Nanotechnologies
Evgeniy V. Raguzin, Mikhail A. Yudin, Daniil D . GlushenkoH, Nikolay G . Vengerovich, Ol'ga G . Raguzina, Tat'yana B . Pechurina, Timur V . Shefer, Igor' M . Ivanov
State Research and Testing Institute of Military Medicine, Saint-Petersburg, Russian Federation
ABSTRACT
INTRODUCTION: TDespite the achievements of the modern medicine, use of some medical drugs (MDs) is associated with both the absence of a significant therapeutic effect due to peculiarities of the physico-chemical interaction in the internal environment of an organism, and with the adverse effect on organs and tissues . The advanced technologies of creation of micro- and nanoparticles will permit to improve pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug, its bioavailability and solubility, the ability of crossing blood-brain barriers, and to reduce undesirable systemic effects . MDs using micro- and nanoparticles, have a targeted effect on the focus of pathological lesion . An important additional advantage is a possibility of using micro- and nanoparticles in development of long-acting MDs . The main active substances immobilized to micro- and nanoparticles, open up new prospects for effective treatment of different pathological conditions (neoplasms, diseases of cardiovascular and central nervous system, inflammatory processes, wounds), and for realization of new imaging capabilities in foci of a pathological process, which is especially important in diagnostic procedures .
CONCLUSION: The article presents a summary of the ideas of methods of micro- and nanoencapsulation, and assessments of the prospects for the development of drugs for the correction of pathological conditions using innovative technologies
Keywords: targeted delivery of medical drugs; nanotechnologies; microencapsulation; oncology; sorption For citation:
Raguzin EV, Yudin MA, Glushenko DD, Vengerovich NG, Raguzina OG, Pechurina TB, Shefer TV, Ivanov IM. Analysis and Evaluation of Modern Approaches to Development of Medical Drugs Using Micro- and Nanotechnologies. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2022;30(3):397-410. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ104787
Received: 13 . 03 . 2022
ECO t^Í T O ñ
Accepted: 29 . 08 . 2022
Published: 30. 09. 2022
© Eco-Vector, 2022 All rights reserved
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
в/в — внутривенно
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота ЛС — лекарственное средство НМБ — нейромышечный блок ПЭГ — полиэтиленгликоль РНК — рибонуклеиновая кислота САЧ — сывороточный альбумин человека ФАВ — фотоакустическая визуализация ФНЧ — ферритиновые наночастицы ЦД — циклодекстрины
DMPC — dimyristoyl phosphatidylcholine (димиристоилфосфатдилхолин) DMPG — dimyristoyl phosphatidylglycerol (димиристоил фосфатидил-глицерол)
DOPC — dioleoyl phosphatidylcholine (диолеоил фосфатидилхолин) DOTAP — 1,2-Dioleoyl-3-trimethylammonium propane (1,2-диолеил-3-триметиламмоний-пропан)
DPPC — dipalmitoylphosphatidylcholine (дипалмитоилфосфатидилхолин) DPPG — dipalmitoyl phosphatidylglycerol (дипальмитоил фосфатидил-глицерол)
DSPE-PEG2000 — 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[carboxy(polyethyleneglycol)-2000] (1,2-дистеароил^п-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин-М-[карбокси(полиэтиленгликоль)-2000]) DSPG — distearoyl phosphatidylglycerol (дистеароил фосфатидил-глицерол)
EPC — egg phosphatidylcholine (яичный фосфатидилхолин) EPG — egg phosphatidylglycerol (яичный фосфатидилглицерол) HSPC — hydrogenated soy phosphatidylcholine (гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин)
mPEG2000-DSPE — sodium;[(2R)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] 2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)ethyl phosphate (натрия[^)-2,3-ди(октадеканоилокси)пропил] 2-(2-метоксиэтоксикарбониламино) этилфосфат)
MSPC — monostearoyl phosphatidylcholine (моностеароил фосфати-дилхолин)
PAMAM — polyamidoamine (полиамидоамин)
TfR1 — transferrin receptor 1 (рецептор трансферрина 1)
ВВЕДЕНИЕ
В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в области создания и использования в клинической практике лекарственных средств (ЛС) на основе микро-и наночастиц. Горизонт внедрения этих технологий в фармацевтическую и медицинскую деятельности стремительно расширяется: от первого в мире зарегистрированного
доксорубицина, инкапсулированного в пегилированные липосомы, до современных многофункциональных композиций ЛС, выполняющих несколько функций [1] .
Многообразие вариантов нано- и микроразмерных носителей можно объединить в перечень основных видов органических и неорганических соединений, которые характеризуются следующими метрическими показателями и природой носителя (табл . 1) .
Таблица 1. Основные представители нано- и микроразмерных носителей
Виды микро- и наночастиц Представители микро- и наночастиц Масс-медианный размер частиц, нм Источники литературы
Биологические и биогенные Ферменты, белки, аминокислоты, гормоны, антитела, гликопротеиды, вирусы 1-100 [21]
Полимерные биодеградируемые Полиэтиленгликоль, полигликолевая и полимолочная кислота, полиметилметакрилат, хитозан, альбумин, желатин, агароза 80-400 [22]
Кремнозёмные Аэросил, микронизированный силикагель 1-10 [23]
Дендримеры Лизин, полиамидоамин < 100 [24]
Углеродные Нанотрубки, фуллерены, фуллериты, графен, углеродные нанокластеры 1-10 [25]
Металлы Золото, серебро, платина, титан, цинк, железо, селен и их оксиды 4-5 [26-27]
Квантовые точки Полупроводниковые нанокристаллы: селенид кадмия, теллурид кадмия, фосфид индия, арсенид индия 5-10 [28]
Полимерные мицеллы Полиаспартат-Ь-полиэтиленгликоль, поликапролактон-Ь-метокси-полиэтиленгликоль 2-10 [29]
Липосомы Фосфолипиды < 400 [30]
Наночастицы обладают уникальными электрически- квантовомеханическим эффектам в нанометровом масшта-ми, магнитными, оптическими свойствами благодаря бе, что позволяет им оказывать своё таргетное действие .
Существующие направления таргетной доставки ЛС и контрастных веществ к очагу патологического процесса включают пассивную и активную доставку. Пассивная доставка обеспечивается за счет повышенной проницаемости сосудов в патологическом очаге, активная — реализуется посредством физико-химического взаимодействия с лигандами, специфически связывающимися с маркерами на мембране клеток . В случае активной доставки высвобождение действующего вещества может происходить через так называемый «раздражитель», который может быть внутренним или внешним и классифицироваться (характерно и для органических наночастиц) как физический, химический или даже микробиологический Внедрение системы «нанодисперсный носитель + ЛС» позволило достичь управляемости биологического действия за счёт изменения структуры в ответ на изменения экзогенной среды . В этом случае наночастица перестает быть пассивным переносчиком ЛС и становится активным участником процесса его адресной доставки [2] .
Преимущества данной системы особенно очевидны в ситуации, когда изменения физико-химических свойств внеклеточной или внутриклеточной среды (рН, температура и окислительно-восстановительное равновесие) специфичны для патофизиологического процесса . Так, например, гетерогенность онкологических заболеваний диктует необходимость проведения индивидуально-ориентированной терапии, при которой лечение предусматривает учёт индивидуальных особенностей организма пациента и реактивность органа-мишени. Активное развитие этого подхода способствовало созданию ЛС, в которых объединены преимущества диагностики, целевой доставки и контролируемого высвобождения [3, 4] .
Цель — на основе анализа литературы оценить перспективы развития средств медикаментозной коррекции патологических состояний с применением технологий микро- и нанокапсулирования .
Биологические и биогенные микро- и наночастицы в онкологической практике
Проблемными вопросами при лечении онкологических заболеваний химиотерапевтическими лекарственными препаратами являются широкий спектр осложнений и побочных эффектов за пределами патологического очага:
- инфекции;
- невропатии;
- цитопения;
- нефротоксичность;
- кардиотоксичность;
- гепатотоксичность .
Использование наноносителей как систем доставки позволяет уменьшить степень проявления побочных
эффектов, улучшая накопление ЛС в месте патологического процесса . Примерами нанотерапевтических ЛС, используемых в настоящее время в клинической практике, являются Доксил®, Абраксан®, Маркибо® и ДауноКсом®, которые используются как платформы для доставки доксорубицина, паклитаксела, винкри-стина и даунорубицина соответственно [5] .
К биологическим и биогенным наночастицам относятся платформенные композиции, состоящие из белков, углеводов, гликопротеидов или любых других органических соединений . Представители данного вида зачастую нетоксичны, биоразлагаемы и могут в некоторых случаях, например для ферритиновых наночастиц, иметь полое ядро. Биологические и биогенные платформы чувствительны к тепловому и электромагнитному излучениям. Кроме того, они часто образуются в результате нековалентных межмолекулярных взаимодействий, что делает их более лабильными по своей природе для выведения из организма
Особое внимание в данной группе заслуживают наночастицы на основе ферритина, прошедшие доклинические исследования на эффективность и безопасность при экспериментальном моделировании злокачественных новообразований . Так, ферритин представляет собой белковый комплекс, выполняющий роль основного внутриклеточного депо железа, структурно состоящий из белка апоферритина и атома трехвалентного железа в составе фосфатного гидроксида . Ферритиновые наночастицы (ФНЧ) представляют собой комплекс из 24-х субъединиц, которые могут быть модифицированы для соединения большого разнообразия молекул (антител, пептидов, флюорофоров и др ) Благодаря методикам временной разборки белковой молекулы на мономеры, основанным на изменении кислотности среды, ФНЧ может быть загружена как ЛС, так и агентами визуализации, обладая возможностью целенаправленной доставки, путем связывания с рецептором трансферина (англ . : Transferrin Receptor 1, TfR1), который чрезмерно экспрессируется во многих опухолях (рис . 1) .
ФНЧ были детально изучены в качестве наноноси-телей для доксорубицина, поскольку этот гидрофильный препарат может быть эффективно инкапсулирован и доставлен в опухолевые клетки . В исследованиях с данным препаратом было отмечено снижение кар-дио- и гепатотоксических эффектов, а также увеличение концентрации препарата в патологическом очаге . При проведении испытаний на мышах с индуцированной глиомой С6 было отмечено, что ФНЧ преодолевают гематоэнцефалический барьер. Также данная платформа хорошо себя зарекомендовала в исследованиях с контрастными агентами, где была показана высокая степень детекции новообразований, посредством повышенного накопления контрастных веществ в патологическом очаге по сравнению со стандартными агентами визуализации [6]
Рис. 1. Ферритиновые наночастицы как система доставки на основе белка для онкологических терапевтических средств и агентов визуализации [6, с модификацией].
Полимерные и биодеградируемые частицы
Особенностью данного класса является превращение (деградация) в биологических условиях в нетоксичные продукты . Закономерность биодеструкции частиц зависит от химической, пространственной и су-прамолекулярной структуры и должны рассматриваться для каждого вида частиц отдельно . Основными факторами, определяющими степень деструкции, являются молекулярная масса, структура полимера (аморфная или кристаллическая), площадь поверхности полимера, растворимость и рН среды, температура среды и т . д .
Особый интерес представляют собой наночастицы на основе альбумина ввиду своих преимуществ над другими представителями данной группы:
- повышенная биосовместимость;
- высокая стабильность;
- низкая иммуногенность;
- токсичность .
Альбумин — это природный белок, который может быть получен из овальбумина, сывороточного альбумина человека (САЧ) и бычьего сывороточного альбумина. САЧ представляет собой одноцепочный полипептид, состоящий из 585 аминокислотных остатков с молекулярной массой 66500 Да, содержащий 17 пар дисульфидных связей и одну сульфгидрильную группу. Есть два сайта связывания: Би^ош 1 и
Би^ош 2, — которые расположены в поддоменах 11А и 111А (рис . 2), соответственно [7] .
Сайт Би^ош 1 преимущественно связывает ди-карбоновые кислоты и объемные гетероциклические молекулы, а сайт Би^ош 2 имеет сродство к ароматическим карбоновым кислотам . САЧ обладает хорошей растворимостью в воде, умеренной растворимостью в концентрированных растворах солей, способен выдерживать температуру 60°С в течение 10 часов . Благодаря наличию большого количества заряженных аминокислот, таких как лизин, аргинин, цистеин, глу-таминовая кислота, аспаргиновая кислота, САЧ обладает значительной стабильностью. Ввиду всех этих характеристик платформа САЧ может использоваться для введения ЛС различного характера: положительно или отрицательно заряженных, амбивалентных, гидрофобных или гидрофильных [8]
Паклитаксел — цитостатический противораковый препарат природного происхождения . Долгое время внедрение в клиническую практику было невозможно ввиду высокой токсичности вещества, низкой растворимости и малой биодоступности, но с разработкой нанотехнологий данная проблема была решена . В настоящее время безопасной и широко используемой лекарственной формой паклитаксела является препарат Абраксан® на основе наночастиц из альбумина . Гидрофобный паклитаксел находится внутри частиц
Домен II
Рис. 2. Молекулярная структура сывороточного альбумина человека.
размером 130 нм и стабилизирован отрицательно заряженными молекулами альбумина При внутривенном введении они быстро диссоциируют на отдельные комплексы «альбумин-паклитаксел», после чего осуществляется транспорт в опухолевую ткань посредством эн-дотелиального трансцитоза через гликопротеиновый рецептор альбумина (англ . : glycoprotein 60), что способствует усилению поглощения препарата опухолевыми клетками и минимизирует токсическое воздействие на близлежащие органы и ткани [9] .
Структура, свойства и использование дендримеров
Дендримеры представляют собой синтетические трехмерные сверхразветвленные глобулярные наноструктуры, включающие в себя ядро, разветвленные слои повторяющихся фрагментов (ветви) и концевые группы (рис. 3) . Концевая функциональная группа обеспечивает связывание наноносителя с рецепторами клеток,
регуляцию биосовместимости и физико-химических свойств . Инкапсуляция ЛС может проводиться как в ядро, посредством водородных связей и гидрофобных взаимодействий, так и в пространство между ветвями .
В зависимости от модификации молекул и присоединённых лигандов к функциональным группам их классифицируют на:
- полиамидоаминные;
-полипропилениминовые;
- фосфорсодержащие;
-полилизиновые;
- карбосилановые;
- гибридные .
Также стоит отметить, что синтез дендримеров в отличие от других полимеров обеспечивает возможность получения макромолекулярных, монодисперсных структур, поддающихся контролю . В настоящее время их синтез осуществляется по двум путям:
1) дивергентный — рост дендрона начинается от ядра;
Рис. 3. Структурная формула дендримера.
2) конвергентный — готовые ветви присоединяют к ядру [10]
Генетическая терапия — одна из наиболее активно развивающихся отраслей, где в зависимости от различных методик условно выделяют вирусные и невирусные векторы терапии . Одной из основных проблем является ферментативная деградация дезоксирибону-клеиновой кислоты (ДНК) при системной циркуляции, в связи с этим, плазмидная ДНК может быть доставлена к клеткам-мишеням только при использовании транспортных систем. Инкапсуляция нуклеиновых кислот в дендримеры основана на электростатическом соединении между анионными фосфатными группами и положительными зарядами синтетического носителя [11] .
Для улучшения чувствительности магнитно-резонансных исследований и специфичности метода добавляют контрастные агенты (парамагнетики) . Соли гадолиния достаточно хорошо себя зарекомендовали как контрастные вещества, однако они способны проникать через стенки сосудов в органы и ткани, что приводит к снижению ясности контрастирования Во избежание этого соли гадолиния конъюгируют с различными полимерами Именно поэтому был проведен ряд исследований по созданию дендримеров на основе солей гадолиния, где ядро или ветви ко-валентно связываются с лигандом, позволяя создавать заданные по объему и числу молекул различные модификации. Было показано, что контрастные агенты, конъюгированные с наноносителями на основе дендримеров существенно улучшают визуализацию по сравнению с линейными полимерами [12] .
Особый интерес представляют полиамидоаминные (англ . : polyamidoamine, РАМАМ) дендримеры, где ядро состоит из этилендиамина, а ветви — из метилакри-лата. Так, инкапсуляция противоопухолевого ЛС — цисплатины — внутрь РАМАМ привела к увеличению концентрации препарата в патологическом очаге, а солей серебра — к уменьшению скорости элиминации препарата из организма и увеличению антимикробного воздействия
На сегодняшний день успешно используются модифицированные нафталинсульфонатом полилизино-вые дендримеры для лечения вируса простого герпеса . Выпуск лекарственного препарата осуществляется под торговым названием У^аОе1®. Данный препарат выпускается в форме водорастворимого геля, предназначенного для защиты от заболеваний, передающихся половым путем, посредством предотвращения связывания вирусов с клетками организма .
Таким образом, дендримеры представляют особый интерес для проведения дальнейших исследований благодаря множеству функциональных групп и структурно-молекулярных особенностей для модификаций [13].
Липосомы в нанотерапевтической практике
Липиды широко используются в качестве переносчиков ЛС, особенно в форме липосомальных систем . С одной стороны мембрана липосомы иммобилизирует от воздействия среды организма, в которой действующее вещество может терять свои свойства, с другой — увеличивает терапевтическую дозу в органе или ткани в результате таргетной доставки .
Липосомы — липидные пузырьки с одним или несколькими фосфолипидными бислоями, которые могут в себя включать мелкие однослойные (20-100 нм), крупные однослойные (> 100 нм), многослойные (> 500 нм), олиголамеллярные (0,1-1 мкм), гигантские однослойные (> 1 мкм) и мультивезикулярные пузырьки (> 1 мкм) [14] .
В случае полимерной матрицы диффузия действующего вещества может осуществляться как через неповрежденную полимерную сеть, так и через поры, заполненные водой Водорастворимые вещества растворяются в водных сетях пор . Диффузия вызывает набухание полимерных цепей, что приводит к образованию новых пор и повышению осмотического давления Во время набухания объем частиц увеличивается, совместно с этим увеличивается коэффициент эффективной диффузии действующего вещества . Если микрочастица покрыта плёнкообразующим полимером, то он действует как проницаемая или полупроницаемая мембрана
С точки зрения биосовместимости лекарственные препараты на основе липосомальных комплексов обладают рядом преимуществ:
- нетоксичны;
- биодеградируемы;
- не обладают иммуносенсибилизирующим действием
Инкапсуляция цитостатиков в липосомы значительно снижает уровень их кардио-, нейро- и нефро-токсичности, что в значительной степени повышает безопасность и качество проводимой терапии [15] .
Несмотря на то, что липосомальные системы доставки разрабатываются на протяжении уже нескольких десятков лет, первым (1995 г. ) зарегистрированным лекарственным препаратом стал — Доксил® (доксо-рубицин) . Доксил® представляет собой нанострукту-рированный липосомальный комплекс, применяемый для лечения злокачественных новообразований яичников, миеломной болезни и др . [16].
На сегодняшний день для медицинского применения одобрено не менее десяти лекарственных препаратов на основе липосом (табл . 2) и на различных фазах клинических исследований находятся ещё около семи препаратов (табл . 3) .
Таблица 2. Лекарственные препараты на основе липосом, одобренные к применению
Международное непатентованное наименование Торговое наименование Липидная композиция Путь введения Направление терапии Источники литературы
Амфотерицин В (Amphotericin B) Ambisome® HSPC, DSPG, холестерин в/в Грибковые инфекции [З1]
Доксорубицин (Doxorubicinum) Myocet® EPC, холестерин в/в Рак молочной железы [З1]
Doxil® / Caelyx® HSPC, холестерин DSPE-PEG2000 в/в Саркома Капоши, рак молочной железы, рак яичников
Lipo-dox® DSPC, холестерин DSPE-PEG2000 в/в
Даунорубицин (Daunorubicinum) Daunoхоme® DSPC, холестерин в/в Лейкозы [З2]
Цитарабин (Cytarabinum) Depocyt® DOPC, DPPG, холестерин и триолеин в/в
Вертепорфин (Verteporfinum) Visudyne® EPG и DMPC в/в Хориоидальная нео-васкуляризация [ЗЗ]
Морфина сульфат (Morphine sulfate) DepoDur® DOPC, DPPG, холестерин и триолеин эпидурально Обезболивающее средство [З4]
Винкристина сульфат (Vincristine sulfate) Marqibo® Яичный сфингомиелин, холестерин в/в Острая лимфобластная лейкемия [З5]
Примечания: DOPC — dioleoyl phosphatidylcholine (диолеоил фосфатидилхолин), DSPG — distearoyl phosphatidylglycerol (дистеароил фосфатидил-глицерол), HSPC — hydrogenated soy phosphatidylcholine (гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин), DSPE-PEG2000 — 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-N-[carboxy(polyethyleneglycol)-2000] (1,2-дистеароил-sn-глицеро-3-фосфатидилэтаноламин-N-[кар6окси(полиэ тиленгликоль)-2000], DMPC — dimyristoyl phosphatidylcholine (димиристоилфосфатдилхолин), EPC — egg phosphatidylcholine (яичный фосфатидилхолин), EPG — egg phosphatidylglycerol (яичный фосфатидилглицерол), DPPG — dipalmitoyl phosphatidylglycerol (дипальмитоил фосфатидил-глицерол), в/в — внутривенно
На наш взгляд, расширение спектра практического применения липосомальных систем необходимо осуществлять по направлению модификации мембран липосом. Это позволит не только достичь контролируемого высвобождения ЛС и снизить побочные системные эффекты, но и осуществить таргетную доставку с возможностью комбинированного использования ЛС.
Спектр применения циклодекстринов
Из многочисленных видов наномолекул и материалов, использующихся в медицинской и фармацевтической деятельности, особое место занимают циклодекстрины (ЦД) — природные циклические олигосахариды ^глюкопиранозных звеньев, связанных между собой гликозидной связью и легко подвергающихся биодеградации Обладая потенциальными реакционными сайтами, ЦД способны к различным видам химической модификации, а наличие гидрофобной полости внутри молекулярной структуры позволяет их использовать в качестве инкапсулирующих систем
Применение ЦД разнообразно: от доставки антибиотиков до создания пролонгированных форм
нестероидных противовоспалительных препаратов . На основе их гидрофобных свойств были созданы трехмерные полимерные частицы — гидрогели . Гидроге-левые наночастицы обладают пористой структурой, что дает возможность инкапсулировать ЛС в гидро-гелевую матрицу Инкапсуляция лекарства и стабильность данного комплекса с матрицей имеет прямую зависимость от растворимости вводимого вещества в воде Возможно включение в матрицу гидрофобных веществ с использованием определенных методик, таких как присоединение гидрофобных боковых цепей, включение циклодекстринов, случайная сополиме-ризация с гидрофобным мономером Но важнейшим с практической точки зрения, служит применение ЦД в анестезиологической практике для снижения рисков осложнений миорелаксантов, основными из которых являются остаточный нейромышечный блок (НМБ) и ре-кураризация у пациента . Реверсия НМБ после введения миорелаксантов достигается применением ингибиторов ацетилхолинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин, прозерин и др . ) при наличии признаков спонтанного восстановления нейромышечной проводимости [17] .
В качестве современного средства купирования действия миорелаксантов используется сугаммадекс®
Таблица 3. Лекарственные препараты на основе липосом, находящиеся на стадии клинических исследований
Международное непатентованное наименование Планируемое наименование Липидная композиция Путь введения Направление терапии Источники литературы
Паклитаксел (Paclitaxelum) LEP-ETU DOPC, холестерин, кардиолипин в/в Злокачественные новообразования яичников, молочной железы,лёгких [36-37]
EndoTAG-1 DOTAP, DOPC в/в Злокачественные новообразования молочной железы, поджелудочной железы
Доксорубицин (Doxorubicinum) ThermoDox DPPC, MSPC, mPEG2000-DSPE в/в Неоперабельный печеночно-клеточный рак [38]
Цисплатин (Cisplatinum) SPI-077 HSPC, холестерин, mPEG2000-DSPE в/в Злокачественные новообразования головы и шеи, легких [39-41]
Lipoplatin DPPG, холестерин, mPEG2000-DSPE в/в Злокачественные новообразования поджелудочной железы, головы и шеи, молочной железы, желудка. Немелкоклеточный бронхо-аденокарцинома-тозный рак лёгкого
Aroplatin DMPC DMPG Интра-плев-рально, в/в Злокачественная плевральная мезотелиома. Прогрессирующая карцинома кишечника
Митоксантрон (Mitoxantronum) LEM-ETU DOPC, холестерин, кардиолипин в/в Лейкозы. Злокачественные новообразования молочной железы, желудка, печени, яичников [42]
Примечания: DOPC — dioleoyl phosphatidylcholine (диолеоил фосфатидилхолин), DSPG — distearoyl phosphatidylglycerol (дистеароил фосфатидил-глицерол), DOTAP — 1,2-Dioleoyl-3-trimethylammonium propane (1,2-диолеил-3-триметиламмоний-пропан), DPPC — dipalmitoylphosphatidylcholine (дипалмитоилфосфатидилхолин), MSPC — monostearoyl phosphatidylcholine (моностеароил фосфатидилхолин), HSPC — hydrogenated soy phosphatidylcholine (гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин), mPEG2000-DSPE — sodium;[(2R)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] 2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)ethyl phosphate (натрия[(2R)-2,3-ди(октадеканоилокси)пропил] 2-(2-метоксиэтоксикарбониламино)этилфосфат), DMPC — dimyristoyl phosphatidylcholine, (димиристоилфосфатдилхолин), DMPG — dimyristoyl phosphatidylglycerol (димиристоил фосфатидил-глицерол), DPPG — dipalmitoyl phosphatidylglycerol (дипальмитоил фосфатидилглицерол)
(sugammadexum), который введен в клиническую практику и открыл принципиально новый подход к восстановлению нейромышечной проводимости
Сугаммадекс® — модифицированный гамма-циклодекстрин (рис. 4), являющийся представителем нового поколения препаратов для устранения НМБ, вызванного стероидными недеполяризующими миорелаксантами.
Сугаммадекс® за счёт инкапсулирования ами-ностероидных миорелаксантов, образует высокогидрофильный комплекс, который связывается с никотиновыми рецепторами и купирует НМБ . Дозоза-висимый эффект по отношению к Векуронию® и Року-
ронию® позволяет его использовать у лиц с различной выраженностью НМБ
В сравнительных исследованиях с ингибитором ацетилхолинэстеразы (Неостигмин®, 70 мкг/кг) Сугаммадекс® (4 мг/кг) доказал свое превосходство по устранению НМБ В частности, препарат быстрее устранял НМБ до уровня четырехразрядной стимуляции (англ . : Time of Flight) более чем на 90% на фоне рокурония бромида (0,6 мг/кг, поддерживающая доза — 0,15 мг/кг) . Введение Сугаммадекса® обеспечивало реверсию НМБ: в среднем через 2,9 минуты против 50,4 минут у Неостигмина® [18] .
Наноплатформы на основе металлов в терапии и диагностике
Тераностические ЛС на основе металлов, оксидов металлов, редкоземельных минералов и кремнезёма, предназначенные для визуализации патологического очага, позволяют получать более качественные изображения и способствуют повышению точности диагностики стадии или степени заболевания . Так, применение оксидов металлов в качестве магнитных микрочастиц обеспечивают доставку активного начала и визуализацию опухолевого процесса, сопряжённого с интенсивным кровенаполнением . Высвобождение ЛС может быть точно отрегулировано силой приложенного магнитного потока: при мягком магнитном эффекте частицы реагируют сокращением и медленным высвобождением препарата, а при интенсивном — их разрывом . Важное значение частиц в лечении новообразований заключается в эффективном способе направленности молекулы ЛС на участок (опухоль), подлежащий воздействию, при этом существенно повышается терапевтическая эффективность препарата и снижается его токсичность [19] .
Магнитные микросферы в составе контрастных веществ представляют собой супрамолекулярные частицы, которые при циркуляции в капиллярах проявляют ферромагнитный эффект, позволяющий визуализировать новообразование В качестве ферромагнетиков чаще используют наноразмерные порошки кобальта, никеля, гидроксиды и оксиды железа
Некоторые виды неорганических наночастиц многофункциональны . Например, наночастицы золота
проявляют свои физико-химические характеристики как контрастные вещества для оптической и фотоакустической визуализации, компьютерной томографии Кроме того, золотые нанооболочки и наносферы могут быть использованы для фототермической терапии [20] .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, набор методов химической модификации поверхностей позволяет получить многофункциональные комплексы «активное начало — переносчик» путем конъюгирования неорганических наночастиц с малыми молекулами люминофоров, целевых лигандов, средств медикаментозной терапии, радиоактивных меток и даже микрорибонуклеиновой кислотой Сочетание с органическими переносчиками (мицеллами, липосомами, послойной сборкой биополимеров) и с применением свойств мезопористых частиц обеспечивает таргетную доставку активного начала и/или пролонгированное действие . Многообразие методов химической модификации и возможные сочетания с активным началом обобщены и представлены в виде схемы (рис . 5) .
Проанализировав и оценив подходы к созданию лекарственных средств с использованием микро- и нанотехнологий, а также новые лекарственные формы, целесообразно сделать вывод, что использование современных технологий принципиально расширит существующие границы фармакологического действия препаратов и позволит целенаправленно воздействовать на клетки-мишени, достичь достаточный терапевтический эффект, исключить токсическое
Рис. 5. Схема вариабельности многофункциональной частицы при различных видах физико-химического взаимодействия и вариантов практического применения.
Примечания: ФАВ — фотоакустическая визуализация, РНК — рибонуклеиновая кислота.
воздействие на системном уровне . Основной задачей для разработчиков лекарственных средств в ближайшее время может являться не столько разработка нового активного начала, сколько модификация уже существующих лекарственных средств за счёт улучшения их фармакокинетического профиля и межгруппового взаимодействия .
ДОПОЛНИТЕЛЬНО
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов: Рагузин Е. В., Юдин М. А. — концепция и дизайн исследования, написание текста; Глушенко Д. Д. — обработка материала, написание текста; Венгерович Н. Г. — сбор и обработка
материала, написание текста; Шефер Т. В., Иванов И. М. — дизайн исследования и редактирование; Рагузина О. Г., Печурина Т. Б. — концепция и редактирование. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Funding. This study was not supported by any external sources of funding. Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests. Contribution of the authors: E. V. Raguzin, M. A. Yudin — research concept and design, text writing; D. D. Glushenko — processing of the material, writing the text; N. G. Vengerovich — collection and processing of material, writing the text; T. V. Shefer, I. M. Ivanov — research design and editing; O. G. Raguzina, T. B. Pechurina — conception and editing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Ashrafizadeh M., Mirzaei S., Gholami M.H., et al. Hyaluronic acid-based nanoplatforms for Doxorubicin: A review of stimuli-responsive carriers, co-delivery and resistance suppression // Carbohydrate Polymers. 2021. Vol. 272. P. 118491. doi: 10.1016/j.carbpol.2021.118491
2. Press A.T., Babic P., Hoffmann B., et al. Targeted delivery of a phosphoinositide 3-kinase y inhibitor to restore organ function in sepsis // EMBO Molecular Medicine. 2021. Vol. 13, № 10. P. 14436. doi: 10.15252/emmm.202114436
3. Kumari P., Meena A. Application of enzyme-mediated cellulose nanofibers from lemongrass waste for the controlled release of anticancer drugs // Environmental Science and Pollution Research. 2021. Vol. 28, № 34. P. 46343-46355. doi: 10.1007/s1 1356-020-08358-3
4. Solhjoo A., Sobhani Z., Sufali A., et al. Exploring pH dependent delivery of 5-fluorouracil from functionalized multi-walled carbon nanotubes // Colloids and Surface. B: Biointerfaces. 2021. Vol. 205. P. 1 1 1823. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.111823
5. Комедчикова Е.Н., Шипунова В.О., Деев С.М. Комбинированное воздействие 6иосовместимыми, 6иодеградируемыми адресными конструкциями как эффективный метод онкотераностики. В сб.: Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии; Москва, 10-13 февраля 2020 г. М.; 2020. С. 132.
6. Mainini F., Bonizzi A., Sevieri M., et al. Protein-Based Nanoparticles for the Imaging and Treatment of Solid Tumors: The Case of Ferritin Nanocages, a Narrative Review // Pharmaceutics. 2021. Vol. 13, № 12. P. 2000. doi: 10.3390/pharmaceutics13122000
7. Hornok V. Serum Albumin Nanoparticles: Problems and Prospects // Polymers. 2021. Vol. 13, № 21. P. 3759. doi: 10.3390/polym13213759
8. Боят И., Оганесян Е.А., Балабаньян В.Ю., и др. Лекарственные формы паклитаксела // Российский биотерапевтический журнал. 2009. Т. 8, № 3. С. 37-44.
9. Priyanka M., Samipta S., Nidhi M., et al. Chapter 20: Albumin-based nanomaterials in drug delivery and biomedical applications. In: Bera H., Hossain C.M., Saha S., editors. Biopolymer-Based Nanomaterials in Drug Delivery and Biomedical Applications. Elsiver; 2021. P. 465-496. doi: 10.1016/B978-0-12-820874-8.00012-9
10. Thakare S., Shaikh A., Bodas D., et al. Application of dendrimer-based nanosensors in immunodiagnosis // Colloids and Surfaces. B: Biointerfaces. 2022. Vol. 209, Pt. 2. P. 112174. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.112174
11. Амджад М.В. Дендримеры в таргетной доставке противоопухолевых препаратов: достижения, проблемы и перспективы дальнейших исследований // Фармация и фармакология. 2021. Т. 9, № 1. С. 4-16. doi: 10.19163/2307-9266-2021-9-1-4-16
12. Chauhan A. Dendrimers for Drug Delivery // Molecules. 2018. Vol. 23, № 4. P. 938. doi: 10.3390/molecules23040938
13. Щербин Д.Г., Клайнерт Б., Брышевска М. Дендримеры и их применение в биологии и медицине // Известия Национальной академии наук Беларуси. Серия биологических наук. 2010. № 2. С. 109-120.
14. Зелепукин И.В., Шилова О.Н., Миркасымов А.Б., и др. Универсальные подходы к управлению фармакокинетикой наноагентов. В сб.: Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии; Москва, 10-13 февраля 2020 г. М.; 2020. С. 12.
15. Постнов В.Н., Наумышева Е.Б., Королев Д.В., и др. Наноразмерные носители для доставки лекарственных препаратов // Биотехносфера. 2013. № 6 (30). С. 16-27.
16. Dhand C., Dwivedi N., Loh X.J., et al. Methods and strategies for the synthesis of diverse nanoparticles and their applications: a comprehensive overview // RSC Advances. 2015. Vol. 5, № 127. P. 105003-105037. doi: 10.1039/C5RA19388E
17. Laza-Knoerr A.L., Gref R., Couvreur P. Cyclodextrins for drug delivery // Journal of Drug Targeting. 2010. Vol. 18, № 9. P. 645-656. doi: 10.3109/1061 1861003622552
18. Gadade D.D., Pekamwar S.S. Cyclodextrin Based Nanoparticles for Drug Delivery and Theranostics // Advanced Pharmaceutical Bulletin.
2020. Vol. 10, № 2. P. 166-183. doi: 10.34172/apb.2020.022
19. Desai N., Momin M., Khan T., et al. Metallic nanoparticles as drug delivery system for the treatment of cancer // Expert Opinion on Drug Delivery. 2021. Vol. 18, № 9. P. 1261-1290. doi: 10.1080/17425247.2021.1912008
20. Laurent G., Benbalit C., Chrétien C., et al. Characterization and biodistribution of Au nanoparticles loaded in PLGA nanocarriers using an original encapsulation process // Colloids and Surfaces. B: Biointerfaces.
2021. Vol. 205. P. 1 1 1875. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.1 1 1875
21. Samrot A.V., Sean T.S., Kudaiyappan T., et al. Production, characterization and application of nanocarriers made of polysaccharides, proteins, bio-polyesters and other biopolymers: A review // International Journal of Biological Macromolecules. 2020. Vol. 165, Pt. B. P. 3088-3105. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.10.104
22. Gultekin H.E., Degim Z. Biodegradable Polymeric Nanoparticles are Effective Systems for Controlled Drug Delivery // FABAD. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013. Vol. 38, № 2. P. 107-118.
23. Manzano M., Vallet-Revi M. Mesoporous silica nanoparticles in nanomedicine applications // Journal of Materials Science. Materials in Medicine. 2018. Vol. 29, № 5. P. 65. doi: 10.1007/s10856-018-6069-x
24. Абаева Л.Ф., Шумский В.И., Петрицкая Е.Н., и др. Наночастицы и нанотехнологии в медицине: сегодня и завтра // Альманах клинической медицины. 2010. № 22. P. 10-16.
25. Sutti A., Mishra V., Nayak P., et al. Carbon Nanotubes as Emerging Nanocarriers in Drug Delivery: An Overview // International Journal of Pharmaceutical Quality Assurance. 2020. Vol. 11, № 3. P. 373-378. doi: 10.25258/ijpqa.11.3.11
26. Li W., Chen X. Gold nanoparticles for photoacoustic imaging // Nanomedicine (London, England). 2015. Vol. 10, № 2. P. 299-320. doi: 10.2217/nnm.14.169
27. Zivic F., Grujovic N., Mitrovic S., et al. Characteristics and Applications of Silver Nanoparticles. In: Commercialization of nanotechnologies — a case study approach. Springer, Cham.; 2018. P. 227-273. doi: 10.1007/978-3-319-56979-6_10
28. Zhao M.-X., Zhu B.-J. The research and applications of quantum dots as nano-carriers for targeted drug delivery and cancer therapy // Nanoscale Research Letters. 2016. Vol. 11, № 1. P. 207. doi: 10.1186/s11671-016-1394-9
29. Cagel M., Tesan F.C., Bernabeu E., et al. Polymeric mixed micelles as nanomedicines: Achievements and perspectives // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017. Vol. 113. P. 211-228. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.12.019
30. Mozafari M.R., Khosravi-Darani K. Chapter 7. An Overview of Liposome — Derived Nanocarrier Technologies. In: Nanomaterials and Nanosystems for Biomedical Applications. Springer, Dordrecht; 2007. P. 113-123. doi: 10.1007/978-1-4020-6289-6_7
31. Zaioncz S., Khalil N.M., Mainardes R.M. Exploring the Role of Nanoparticles in Amphotericin B Delivery // Current Pharmaceutical Design. 2017. Vol. 23, № 3. P. 509-521. doi: 10.2174/1381612822666161 027103640
32. Deepa K., Singha S., Panda T. Doxorubicin nanoconjugates // Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 2014. Vol. 14, № 1. P. 892-904. doi: 10.1166/jnn.2014.8765
33. Pentak D., Macigzek-Jurczyk M. Nonspecific nanocarriers for doxorubicin and cytarabine in the presence of fatted and defatted human albumin // Journal of Molecular Liquids. 2019. Vol. 278. P. 115-123. doi: 10.1016/j.molliq.2019.01.085
34. Anselmo A.C., Mitragotri S. Nanoparticles in the clinic // Bioengineering & Translational Medicine. 2016. Vol. 1, № 1. P. 10-29. doi: 10.1002/btm2.10003
35. Le N.T.T., Pham L.P.T., Nguyen D.H.T., et al. Chapter. Liposome-based nanocarrier system for phytoconstituents. In: Gupta M., Chauhan D.N., Sharma V., et al., editors. Novel Drug Delivery Systems for Phytoconstituents. 1st ed. CRC Press; 2019. P. 45-68. doi: 10.1201/9781351057639-3
36. Wang Y., Dou L., He H., et al. Multifunctional nanoparticles as nanocarrier for vincristine sulfate delivery to overcome tumor multidrug resistance // Molecular Pharmaceutics. 2014. Vol. 11, № 3. P. 885-894. doi: 10.1021/mp400547u
37. Al-Musawi S., Kadhim M.J., Hindi N.K.K. Folated-nanocarrier for paclitaxel drug delivery in leukemia cancer therapy // Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2018. Vol. 10, № 4. P. 749-754.
38. Barkat N.A., Beg S., Potto F.H., et al. Nanopaclitaxel therapy: an evidence based review on the battle for next-generation formulation challenges // Nanomedicine (London, England). 2019. Vol. 14, № 10. P. 1323-1341. doi: 10.2217/nnm-2018-0313
39. Miller A.D. Lipid-based nanoparticles in cancer diagnosis and
therapy // Journal of Drug Delivery. 2013. Vol. 2013. P. 165981. doi: 10.1 155/2013/165981
40. Boulikas T. Molecular mechanisms of cisplatin and its liposomally encapsulated form, Lipoplatin™. Lipoplatin™ as a chemotherapy and antiangiogenesis drug // Cancer Therapy. 2007. Vol. 5. P. 351-376.
41. Farooq M.A., Aquib M., Farooq A., et al. Recent progress in nanotechnology-based novel drug delivery systems in designing of cisplatin for cancer therapy: an overview // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. 2019. Vol. 47, № 1. P. 1674-1692. doi: 10.1080/21691401.2019.1604535
42. Lamichhane N., Udayakumar T.S., D'Souza W.D., et al. Liposomes: Clinical Applications and Potential for Image-Guided Drug Delivery // Molecules. 2018. Vol. 23, № 2. P. 288. doi: 10.3390/molecules23020288
43. Bhattacharya A.A., Grüne T., Curry S. Crystallographic analysis reveals common modes of binding of medium and long-chain fatty acids to human serum albumin // Journal of Molecular Biology. 2000. Vol. 303, № 5. P. 721-732. doi: 10.1006/jmbi.2000.4158
REFERENCES
1. Ashrafizadeh M, Mirzaei S, Gholami MH, et al. Hyaluronic acid-based nanoplatforms for Doxorubicin: A review of stimuli-responsive carriers, co-delivery and resistance suppression. Carbohydrate Polymers. 2021:272:118491. doi: 10.1016/j.carbpol.2021.118491
2. Press AT, Babic P, Hoffmann B, et al. Targeted delivery of a phosphoinositide 3-kinase y inhibitor to restore organ function in sepsis. EMBO Molecular Medicine. 2021;13(10):14436. doi: 10.15252/emmm.202114436
3. Kumari P, Meena A. Application of enzyme-mediated cellulose nanofibers from lemongrass waste for the controlled release of anticancer drugs. Environmental Science and Pollution Research. 2021;28(34):46343-55 doi: 10.1007/s1 1356-020-08358-3
4. Solhjoo A, Sobhani Z, Sufali A, et al. Exploring pH dependent delivery of 5-fluorouracil from functionalized multi-walled carbon nanotubes. Colloids and Surfaces. B: Biointerfaces. 2021:205:1 1 1823. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.111823
5. Komedchikova EN, Shipunova VO, Deyev SM. Kombinirovannoye vozdeystviye biosovmestimymi, biodegradiruyemymi adresnymi konstruktsiyami kak effektivnyy metod onkoteranostiki. In: Perspektivnyye napravleniya fiziko-khimicheskoy biologii i biotekhnologii; Moscow, 10-13 February 2020. Moscow; 2020. P. 132. (In Russ).
6. Mainini F, Bonizzi A, Sevieri M, et al. Protein-Based Nanoparticles for the Imaging and Treatment of Solid Tumors: The Case of Ferritin Nanocages, a Narrative Review. Pharmaceutics. 2021:13(12):2000. doi: 10.3390/pharmaceutics13122000
7. Hornok V. Serum Albumin Nanoparticles: Problems and Prospects. Polymers. 2021;13(21):3759. doi: 10.3390/polym13213759
8. Bojat I, Oganesyan EA, Balabanyan VYu, et al. Dosage forms of paclitaxel. Russian Journal of Biotherapy. 2009;8(3):37-44. (In Russ).
9. Priyanka M, Samipta S, Nidhi M, et al. Chapter 20: Albumin-based nanomaterials in drug delivery and biomedical applications. In: Bera H, Hossain CM, Saha S, editors. Biopolymer-Based Nanomaterials in Drug Delivery and Biomedical Applications. Elsiver; 2021. P. 465-96. doi: 10.1016/B978-0-12-820874-8.00012-9
10. Thakare S, Shaikh A, Bodas D, et al. Application of dendrimer-based nanosensors in immunodiagnosis. Colloids and Surfaces. B: Biointerfaces. 2022;209(2):112174. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.112174
11. Amjad MW. Dendrimers in anticancer targeted drug delivery: accomplishments, challenges and directions for future. Pharmacy & Pharmacology. 2021;9(1):4-16. (In Russ). doi: 10.19163/2307-9266-20219-1-4-16
12. Chauhan A. Dendrimers for Drug Delivery. Molecules. 2018;23(4):938. doi: 10.3390/molecules23040938
13. Shcharbin DG, Klajnert B, Bryszewska M. Dendrimers and their application in biology and medicine. Proceedings of the National Academy of Sciences of Belarus. Series of Biological Sciences. 2010;(2):109-20. (In Russ).
14. Zelepukin IV, Shilova ON, Mirkasymov AB, et al. Universal'nyye podkhody k upravleniyu farmakokinetikoy nanoagentov. In: Perspektivnyye napravleniya fiziko-khimicheskoy biologii i biotekhnologii; Moscow, 10-13 February 2020. Moscow; 2020. P. 12. (In Russ).
15. Postnov WN, Naumysheva YeB, Korolev DW, et al. Nano-sized carriers for drug delivery applications. Biotekhnosfera. 2013;(6):16-27. (In Russ).
16. Dhand C, Dwivedi N, Loh XJ, et al. Methods and strategies for the synthesis of diverse nanoparticles and their applications: a comprehensive overview. RSCAdvances. 2015;5(127):105003-37. doi: 10.1039/C5RA19388E
17. Laza-Knoerr AL, Gref R, Couvreur P. Cyclodextrins for drug delivery. Journal of Drug Targeting. 2010;18(9):645-56. doi: 10.3109/10611861003622552
18. Gadade DD, Pekamwar SP. Cyclodextrin Based Nanoparticles for Drug Delivery and Theranostics. Advanced Pharmaceutical Bulletin. 2020;10(2):166-83. doi: 10.34172/apb.2020.022
19. Desai N, Momin M, Khan T, et al. Metallic nanoparticles as drug delivery system for the treatment of cancer. Expert Opinion on Drug Delivery. 2021;18(9):1261-90. doi: 10.1080/17425247.2021.1912008
20. Laurent G, Benbalit C, Chrétien C, et al. Characterization and biodistribution of Au nanoparticles loaded in PLGA nanocarriers using an original encapsulation process. Colloids and Surfaces. B: Biointerfaces. 2021;205:1 1 1875. doi: 10.1016/j.colsurfb.2021.1 11875
21. Samrot AV, Sean TS, Kudaiyappan T, et al. Production, characterization and application of nanocarriers made of polysaccharides, proteins, bio-polyesters and other biopolymers: A review. International Journal of Biological Macromolecules. 2020;165(Pt B):3088-105. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.10.104
22. Gultekin HE, Degim Z. Biodegradable Polymeric Nanoparticles are Effective Systems for Controlled Drug Delivery. FABAD. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013;38(2):107-18.
23. Manzano M, Vallet-Revi M. Mesoporous silica nanoparticles in nanomedicine applications. Journal of Materials Science. Materials in Medicine. 2018;29(5):65. doi: 10.1007/s10856-018-6069-x
24. Abaeva LF, Shumsky VI, Petritskaya EN, et al. Nanoparticles and nanotechnologies: today and beyond. Almanac of Clinical Medicine. 2010;(22):10-6. (In Russ).
25. Sutti A, Mishra V, Nayak P, et al. Carbon Nanotubes as Emerging Nanocarriers in Drug Delivery: An Overview. International
Journal of Pharmaceutical Quality Assurance. 2020;1 1(3):373-8. doi: 10.25258/ijpqa.11.3.11
26. Li W, Chen X. Gold nanoparticles for photoacoustic imaging. Nanomedicine (London, England). 2015;10(2):299-320. doi: 10.2217/nnm.14.169
27. Zivic F, Grujovic N, Mitrovic S, et al. Chapter. Characteristics and Applications of Silver Nanoparticles. In: Commercialization of nanotechnologies - a case study approach. Springer, Cham.; 2018. P. 227— 73. doi: 10.1007/978-3-319-56979-6_10
28. Zhao M-X, Zhu B-J. The research and applications of quantum dots as nano-carriers for targeted drug delivery and cancer therapy. Nanoscale Research Letters. 2016;1 1(1):207. doi: 10.1186/s11671-016-1394-9
29. Cagel M, Tesan FC, Bernabeu E, et al. Polymeric mixed micelles as nanomedicines: Achievements and perspectives. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017;113:211-28. doi: 10.1016/j.ejpb.2016.12.019
30. Mozafari MR, Khosravi-Darani K. Chapter 7. An Overview of Liposome - Derived Nanocarrier Technologies. In: Nanomaterials and Nanosystems for Biomedical Applications. Springer, Dordrecht; 2007. P. 113-123. doi: 10.1007/978-1-4020-6289-6_7
31. Zaioncz S, Khalil NM, Mainardes RM. Exploring the Role of Nanoparticles in Amphotericin B Delivery. Current Pharmaceutical Design. 2017;23(3):509-21. doi: 10.2174/1381612822666161027103640
32. Deepa K, Singha S, Panda T. Doxorubicin nanoconjugates. Journal of Nanoscience and Nanotechnology. 2014;14(1):892-904. doi: 10.1166/jnn.2014.8765
33. Pentak D, Maciqzek-Jurczyk M. Nonspecific nanocarriers for doxorubicin and cytarabine in the presence of fatted and defatted human albumin. Journal of Molecular Liquids. 2019;278:1 15-23. doi: 10.1016/j.molliq.2019.01.085
34. Anselmo AC, Mitragotri S. Nanoparticles in the clinic. Bioengineering & Translational Medicine. 2016;1(1):10-29. doi: 10.1002/btm2.10003
ОБ АВТОРАХ
Рагузин Евгений Вячеславович, к.м.н.;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1707-6912;
eLibrary SPIN: 8524-3195; e-mail: evgeny.raguzin@yandex.ru
Юдин Михаил Анатольевич, д.м.н., доцент; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5646-0880; eLibrary SPIN: 4763-9666; e-mail: mikhail.judin@gmail.com
*Глушенко Даниил Дмитриевич;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9425-6565;
eLibrary SPIN: 2934-6129; e-mail: glushenko.daniil.d@yandex.ru
Венгерович Николай Григорьевич, д.м.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3219-341X; eLibrary SPIN: 6690-9649; e-mail: Gniiivm_15@mil.ru
Рагузина Ольга Геннадьевна;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2139-1376; eLibrary SPIN: 6038-3008; e-mail: Raguzinaog@yandex.ru
Печурина Татьяна Борисовна, к.т.н.; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8228-2800; eLibrary SPIN: 7890-4203; e-mail: tat79@list.ru
Шефер Тимур Васильевич, д.м.н.;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7303-0591;
eLibrary SPIN: 8739-8385; e-mail: 79043315812@yandex.ru
Иванов Игорь Михайлович, к.м.н.;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8708-8484;
eLibrary SPIN: 1518-3306; e-mail: igor611ivanov@gmail.com
* Авт^, ответственный за пеpепискy / Corresponding author
35. Le NTT, Pham LPT, Nguyen DHT, et al. Chapter. Liposome-based nanocarrier system for phytoconstituents. In: Gupta M, Chauhan DN, Sharma V, et al., editors. Novel Drug Delivery Systems for Phytoconstituents. 1st ed. CRC Press; 2019. P. 45-68. doi: 10.1201/9781351057639-3
36. Wang Y, Dou L, He H, et al. Multifunctional nanoparticles as nanocarrier for vincristine sulfate delivery to overcome tumor multidrug resistance. Molecular Pharmaceutics. 2014;1 1(3):885-94. doi: 10.1021/mp400547u
37. Al-Musawi S, Kadhim MJ, Hindi NKK. Folated-nanocarrier for paclitaxel drug delivery in leukemia cancer therapy. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2018;10(4):749-54.
38. Barkat NA, Beg S, Potto FH, et al. Nanopaclitaxel therapy: an evidence based review on the battle for next-generation formulation challenges. Nanomedicine (London, England). 2019;14(10):1323-41. doi: 10.2217/nnm-2018-0313
39. Miller AD. Lipid-based nanoparticles in cancer diagnosis and therapy. Journal of Drug Delivery. 2013;2013:165981. doi: 10.1 155/2013/165981
40. Boulikas T. Molecular mechanisms of cisplatin and its liposomally encapsulated form, Lipoplatin™. Lipoplatin™ as a chemotherapy and antiangiogenesis drug. Cancer Therapy. 2007;5:351-76.
41. Farooq MA, Aquib M, Farooq A, et al. Recent progress in nanotechnology-based novel drug delivery systems in designing of cisplatin for cancer therapy: an overview. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. 2019;47(1):1674-92. doi: 10.1080/21691401.2019.1604535
42. Lamichhane N, Udayakumar TS, D'Souza WD, et al. Liposomes: Clinical Applications and Potential for Image-Guided Drug Delivery. Molecules. 2018;23(2):288. doi: 10.3390/molecules23020288
43. Bhattacharya AA, Grüne T, Curry S. Crystallographic analysis reveals common modes of binding of medium and long-chain fatty acids to human serum albumin. Journal of Molecular Biology. 2000;303(5):721-32. doi: 10.1006/jmbi.2000.4158
AUTHOR'S INFO
Evgeniy V. Raguzin, MD, Cand. Sci (Med.);
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1707-6912;
eLibrary SPIN: 8524-3195; e-mail: evgeny.raguzin@yandex.ru
Mikhail A. Yudin, MD, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5646-0880; eLibrary SPIN: 4763-9666; e-mail: mikhail.judin@gmail.com
*Daniil D. Glushenko;
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9425-6565;
eLibrary SPIN: 2934-6129; e-mail: glushenko.daniil.d@yandex.ru
Nikolay G. Vengerovich, MD, Dr. Sci. (Med.); ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3219-341X; eLibrary SPIN: 6690-9649; e-mail: Gniiivm_15@mil.ru
Ol'ga G. Raguzina;
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2139-1376; eLibrary SPIN: 6038-3008; e-mail: Raguzinaog@yandex.ru
Tat'yana B. Pechurina, Cand. Sci (Tech.); ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8228-2800; eLibrary SPIN: 7890-4203; e-mail: tat79@list.ru
Timur V. Shefer, MD, Dr. Sci. (Med.);
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7303-0591 ;
eLibrary SPIN: 8739-8385; e-mail: 79043315812@yandex.ru
Igor' M. Ivanov, MD, Cand. Sci (Med.);
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8708-8484;
eLibrary SPIN: 1518-3306; e-mail: igor611ivanov@gmail.com
