CC BY
111
АНАЛИЗ И ОБОБЩЕНИЕ ДОКУМЕНТОВ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ МЕЖДУНАРОДНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
В.А. Меркулов, Н.Д. Бунятян, И.В. Сакаева, В.К. Лепахин,
Б.К. Романов, Е.М. Рычихина, К.А. Кошечкин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации России, Москва
romanov@expmed.ru
Резюме: В статье представлено описание методов и результатов мониторинга безопасности лекарственных средств при проведении клинических исследований в Российской Федерации. Показаны проблемы и предложены способы их предупреждения и решения. Ключевые слова: лекарственные средства, мониторинг безопасности лекарственных средств, клинические исследования.
THE ANALYSIS AND GENERALIZATION OF DOCUMENTS ON THE SAFETYOF MEDICINES INTHE INTERNATIONAL CLINICAL STUDIES IN THERUSSIANFEDERATION V.A. Merkulov, N.D. Bunyatyan, I.V. Sakaeva, V.K. Lepakhin, B.K. Romanov, E.M. Rychikhina, K.A. Koshechkin
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Absrtact: The article describes the methods and the results of drug safety monitoring in international clinical studies in the Russian Federation. It reveals the problems and proposes the ways either to prevent or to resolve them.
Key words: drugs, drug safety monitoring, clinical trials.
Анализ и обобщение материалов по безопасности лекарственных средств (ЛС), полученных в рамках клинических исследований (КИ) в Российской Федерации (РФ), в том числе международных многоцентровых КИ (ММКИ), часть из которых проводится в Российской Федерации (РФ), осуществляется ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России (далее — Учреждение) с 1 июля 2012 г.
С 1 января 2013 г. этот вид деятельности осуществляется Учреждением на основании раздела 5 государственного задания на 2013 г. и плановый период 2014 и 2015 гг.: «Анализ и обобщение материалов по безопасности лекарственных средств (препаратов) для медицинского применения, полученных в рамках клинических исследований».
Ежеквартально и ежегодно Учреждение представляет в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти отчеты об исполнении государственного задания в соответствии с Приказом Минфина России и Минэкономразвития России № 136н/526 от 29.10.2010 г. «Об утверждении методических рекомендаций по формированию государственных заданий Федеральным государственным учреждениям и контролю за их выполнением».
Материалами, направляемыми для анализа и обобщения в Учреждение из Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава России (далее — Департамент), являются обращения (письма), поступающие в Департамент, в том числе для Совета по этике Минздрава России от разработчиков ЛС или уполномоченных ими юридических лиц.
Согласно положениям Приказа от 26.10.2010 г № 757 «Об осуществлении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (далее — Приказ № 757н) мониторинг проводится Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения на основании сообщений, полученных от лиц по роду их профессиональной деятельности, в т.ч. на основании сообщений об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении лекарственных препаратов; сообщений, полученных от физических лиц, в том числе пациентов, индивидуальных предпринимателей и юридических лиц, осуществляющих деятельность при обращении лекарственных средств; периодических отчетов по безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, содержащих информацию по безопасности конкретного лекарственного препарата, полученную из сообщений, полученных от лиц по роду их профессиональной деятельности или пациентов, которые содержат обоснованную оценку ожидаемой пользы и возможного риска применения и предоставляемые в установленные сроки; информации, полученной при осуществлении контрольных и надзорных функций в сфере здравоохранения.
Приказ № 757н устанавливает правила проведения мониторинга безопасности лекарственных
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Ведомости НЦЭСМП
препаратов для медицинского применения, находящихся в обращении на территории РФ, регистрации побочных действий, не указанных в инструкциях по применению лекарственных препаратов, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения, включая порядок и сроки предоставления информации, необходимой для проведения мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, и информации о побочных действиях и нежелательных реакциях.
Вместе с тем в настоящее время в РФ отсутствует нормативно-правовая база, регламентирующая формат оперативной или экспресс-отчетности по безопасности ЛС, изучаемых в ходе КИ [1], т.е. в настоящее время в случае ММКИ эта отчетность готовится и подается на основании требований, изложенных в Руководстве E2A ICH «Оценка клинических данных по безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетности» [2], как это указано в Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТ Р 523792005 «Надлежащая клиническая практика» [3].
Обращения могут содержать в своем составе:
A. Сообщения о случаях непредвиденных подозреваемых серьезных нежелательных реакций (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR) или серьезных нежелательных явлениях (СНЯ, Serious Adverse Events, SAEs), репортируемых в формате CIOMS-форм (Council for International Organizations of Medical Sciences), заполненных на английском языке, либо в иных формах (карты-извещения, и др.), которые возникли при проведении ММКИ ЛС, часть из которых проводится по утвержденным протоколам в РФ на основании выданных Минздравом РФ разрешений на проведение КИ.
Б. Отчеты о безопасности разрабатываемых ЛС, которые поступают в форме ежегодных и/или заключительных отчетов о безопасности разрабатываемых ЛС (Annual Safety Report, ASR), или в более новом формате Обновленных отчетов о безопасности разрабатываемых ЛС (Development Safety Update Report, DSUR), или в формате Периодического отчета о безопасности лекарственного препарата (Periodic Safety Update Reports, PSUR), подготовленных на основании ICH E2C, либо на основании иных нормативных документов. Эта информация обычно также представлена на английском языке, за исключением обобщающего раздела «Резюме» («Executive summary»), который должен быть переведен на русский язык (но это требование не всегда исполняется).
B. Иную информацию, касающуюся вопросов проведения КИ ЛС в РФ, например, сообщения о включении дополнительных центров, извещения о завершении КИ и т.п.
Наибольший объем поступающей для анализа информации представлен заполненными формами
CIOMS. Эти формы экспресс-отчетности о случаях SUSAR разрабатываются в Международном центре мониторинга безопасности ЛС Всемирной организации здравоохранения.
Современная форма CIOMS состоит из следующих разделов, заполняемых на английском языке:
A. Информация о реакции (Reaction Information). Этот раздел содержит закодированные двумя заглавными буквами инициалы испытуемого (Patient Initiais) и другую связанную с данным пациентом и с данной SUSAR информацию: страна (Country), дата рождения (Date of birth), возраст (Age), пол испытуемого (Sex), его вес (Weight) и рост (Height), дата начала SUSAR — день, месяц и год (Reaction onset). Подробное описание SUSAR (Describe reactions), и исход SUSAR — смерть, или угроза жизни испытуемого, госпитализация испытуемого, или иное клинически значимое событие.
Б. Информация о ЛС, подозреваемом (-ых) в связи с развитием SUSAR (Suspect Drug (s) Information). Этот раздел включает в себя: международное непатентованное и генерическое наименование и номер серии ЛС, суточную дозу (Daily dose) и режим применения, путь введения ЛС (Route of administration), показания к применению, по которым ЛС было использовано (Indication(s) for use), даты начала и окончания применения ЛС (Terapy dates), длительность курса лечения (Therapy duration), информация о том, прекратилась ли SUSAR после прекращения применения ЛС, и информация о том, возобновилась ли SUSAR после возобновления применения ЛС.
B. Информация о сопутствующих ЛС, которые также могут быть отнесены к подозреваемым в связи с развитием SUSAR (Concomitant drugs and hystory), за исключением тех ЛС, которые применялись для лечения SUSAR. Сюда же включаются данные анамнеза.
Г. Информация о фирме-изготовителе (Manufacturer information) и об отправителе сообщения о SUSAR (Name and address of reporter). Также здесь указываются даты репортирования, вид репортирования (первичное или последующее), источник получения информации (КИ, литературные данные, и др.).
Отчеты о безопасности разрабатываемых ЛС включают в себя обобщенную информацию о случаях SUSAR за определенный период времени (обычно — за 1 год), а также обобщенные сведения о ЛС, о проведенных КИ, и содержат оценку отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС (это требование не всегда исполняется).
С 1 июля 2012 г. по 30 апреля 2013 г. Учреждением было проанализировано и обобщено 8512 сведений, поступивших из Департамента, в том числе за 1 квартал 2013 года в рамках исполнения государственного задания — 2410 сведений.
С 7 марта 2013 г. в Интранет-сети Учреждения функционирует разработанная специалистами управления информатизации Учреждения, компьютерная
Ежеквартальный рецензируемый научно-практический журнал
№ 2, 2013
информационная система «СНЯ — КИБЛС», позволяющая фиксировать контрольно-организационным управлением Учреждения, анализировать и обобщать в Центре экспертизы безопасности лекарственных средств Учреждения (далее — ЦЭБЛС) сведения и материалы по безопасности лекарственных средств (препаратов) для медицинского применения, полученных в рамках клинических исследований, подлежащие анализу и обобщению в рамках исполнения Учреждением государственного задания.
Ранее анализ и обобщение вышеуказанных данных осуществлялись в ЦЭБЛС с использованием таблиц Microsoft Excel.
Анализ данных о случаях SUSAR заключается в установлении причинно-следственной связи между применением ЛС и SUSAR (с этой целью используется метод «шкала Наранжо»), и последующем принятии решения о необходимости (или отсутствия необходимости) административного решения в отношении конкретного КИ.
При принятии этого решения в ЦЭБЛС используется один из двух рекомендованных Европейским медицинским агентством (ЕМА) методов оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС — качественный метод исследования, поскольку ранее рекомендуемые нами [4] методы оценки безопасности ЛС при клинических исследованиях оказались невоспроизводимыми на практике ввиду низкого качества и недостаточной полноты сведений, представляемых в анализируемых документах.
Обобщение результатов проведенного анализа показало, что ключевые показатели работы системы мониторинга безопасности ЛС при проведении ММКИ в РФ за III—IV кварталы 2012 г., и за I-й квартал 2013 г. нельзя признать удовлетворительными — число сообщений о SUSAR при ММКИ в РФ составляет только 0,06% от уровня таковых в странах с развитой системой фармаконадзора (США, страны Евросоюза), а качество представляемых отчетов о безопасности ЛС не выдерживает критики в связи с
ЛИТЕРАТУРА____________________________________________
1. Письмо Росздравнадзора от 12 апреля 2010 г. №04И-328/10
«О методических рекомендациях «Мониторинг нежелательных реакций при проведении клинических исследований лекарственных средств». URL: http://acto-russia.org/index.php?option=com_ content&task=view&id=164 (дата обращения 30.04.20l3).
2. Clinical Safety Data Management: Definition and standards for expedited reporting E2A. URL: http://acto-russia.org/files/ICH_E2A.pdf (дата обращения 30.04.2013).
отсутствием в них надлежащим образом проведенной оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛС (с расчетом «шкалы пользы» и «шкалы вреда» и научно-обоснованной оценкой полученных значений, либо любым иным способом).
Были выявлены случаи ненадлежащего качества и полноты сведений, представляемых заявителями в Департамент в сообщениях о SUSAR: отсутствие копий в форме электронных носителей, содержащих материалы заявителя; отсутствие заполненных CЮMS-форм о случаях SUSAR; отсутствие оценки врачом-исследователем и спонсором степени достоверности причинно-следственной связи между применением испытуемого ЛС и развитием SUSAR; отсутствие итоговых таблиц с обобщением представленных результатов; подача материалов (раздел «Заключение» в отчетах о безопасности ЛС) без перевода на русский язык; случаи порчи электронного носителя, содержащего копии материалов; отправка дубликатов сообщений; репортирование по ненадлежащим, устаревшим или несуществующим адресам; выявлены случаи вовлечения одних и тех же испытуемых в несколько различных КИ, проводимых в одно и то же время; выявлены случаи умышленного занижения степени тяжести нежелательного явления (например, отнесение врачом-исследователем клинической смерти с гибелью головного мозга на фоне шока к «состоянию, не угрожающему жизни испытуемого»), и т.п.
Первым шагом на пути решения вышеуказанных проблем и предупреждения их развития в будущем может стать надлежащий контроль исполнения законодательных требований.
Так, например, перечисление указанных проблем на двух последних образовательных семинарах, проведенных Учреждением в ноябре и феврале 2012 г., привело к увеличению уровня репортирования сообщений о SUSAR из российских клинических центров в 90 раз, с одновременным частичным улучшением качества репортирования.
3. ГОСТ Р 52379-2005. Национальный стандарт Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика». и^: http://acto-russia.org/ index.php?option=com_content&task=view&id=17 (дата обращения 30.04.2013).
4. Лепахин В.К., Романов Б.К., Никитина Т.Н., Снегирева И.И. Экспертиза оценки отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных средств / Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2012. № 2. С. 19-21.
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
