CC BY
205
У.М. ДАТХАЕВ, К.С. ЖАКИПБЕКОВ, А.Ж. КАСЫМБАЕВА
ФАРМАЦЕВТИКАЛЫК НАРЫКТЫН, 2016 - 2019 ЖЫЛДАРЫ«ДЕНСАУЛЫК» МЕМЛЕКЕТТ1К ЖОБАСЫН
АРКЫЛЫ ДАМУ МYМКIНДIКТЕРI УН.Г1ЗУ
ТYЙiн: Фармацевтикалык; нарык; ap6ip мемлекеттщ мацызды экономикалык; белт, жэне де онын, экономикалык; жэне когамдык; дамуынын,, халыктын, эл-аук;атыден,гешнщ елшемi болып табылады. Бул ма;алада денсаулы;сак;тау саласын дамытуга негiзделген «Денсаулык;»мемлекеттж багдарламасын жузеге асыру аясында фармацевтикалык; нарыктын, негiзгi дамытуперспективалары карастырылган. Зерттеудi журпзу барысында эдеби дереккездердi саралау колданылган. Зерттеудщ барысында мемлекет Yшiн к^рп жагдайда экономиканы эртараптандыру багытында шугыл шаралар колдану ете мацызды екеш ай;ындалган. Сонымен бiрге 2015 жылдын, 3 карашасында Yкiметпен жарияланган мемлекеттж компанияларды жекешелендiруге негiзделген аукымды жоспардын, жа;сы MYмкiндiктерi ашылады.
ТYЙiндi сездер: Мемлекеттiк багдарлама, мемлекеттiк кемектщ кепквд келемi, фармацевтикалык; нары;, денсаулы;сак;тау саласы, Каза;стан Республикасы
U.D. DATKHAYEV, K.S. ZHAKIPBEKOV, A.ZH. KASIMBAEVA
Institute of Pharmacy of the Asfendiyarov Kazakh National Medical University, Almaty, Republic of Kazakhstan
FUTURE DEVELOPMENT OF THE PHARMACEUTICAL MARKET IN THE IMPLEMENTATION OF THE STATE PROGRAM OF HEALTH RK «DENSAULYK» FOR THE YEARS 2016-2019
Resume: The pharmaceutical market is an important sector of the economy of any country and is a measure of its economic and social development, human well-being. This article describes the main prospects for the development of the pharmaceutical market in the framework of the State Program for Health Development of the RK «Densaulyk» on 2016-2019 years. The study used survey analysis of literary sources. As a result of research we found out that in this situation it is very important for the country to take decisive steps towards economic diversification. This offers good prospects for the implementation of large-scale privatization plan for state-owned companies, the Government announced November 3, 2015. Keywords: State program, guaranteed volume of free medical care, pharmaceutical market, public health, the Republic of Kazakhstan.
Г.К. МУСАБЕК, Е.С. ШИЛЯЕВА, М.С. ШИЛЯЕВА
Казахский Национальный медицинский университет им С.Д.Асфендиярова Кафедра фармакологии
УДК616-097:612.017.3:615.1:380.13-577.212.3(574)
АНАЛИЗ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА РК В СЕГМЕНТЕ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ ГЕННО-ИНЖЕНЕРНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
В данной статье представлены материалы по анализу фармацевтического рынка Республики Казахстан на основе данных государственного реестра ЛС, ИМН и МТ от 02.03.2016 г. Республики Казахстан и Республиканского лекарственного формуляра (с изменениями и дополнениями по состоянию на 29.12.2014 г.) в сегменте моноклональных генно-инженерных биологических препаратов.
Ключевые слова: генно-инженерные биологические препараты, моноклональные антитела, биосимиляры, фармацевтический рынок РК, Республиканский лекарственный формуляр, государственный реестр лекарственных средств.
Актуальность: В настоящее время одним из самых перспективных направлений в научном мире является генная инженерия - область биотехнологий, занимающаяся исследованиями по перестройке генотипов. Появление новой отрасли молекулярной биологии ознаменовала публикация американского ученого Пола Берга о получении in vitro
рекомбинантной ДНК, состоящей из фрагментов молекул ДНК вируса, бактерии и фага. Главным достоинством генной инженерии является целенаправленное изменение генотипа организма в отличие от случайного мутационного процесса. Это делает возможным так называемое включение и выключение отдельных генов, контролируя таким
образом деятельность организмов, а также перенос генов из одного организма в другой, в том числе организмы другого вида. Используя методы генетической модификации ученые создают все необходимые органические вещества, в том числе и лекарственные препараты. Их отличает более высокая эффективность, безопасность (так как не вызывают аллергические реакции) и качество. Так генно-инженерным путем были получены человеческий инсулин, соматотропин, интерферон, рекомбинантные поливалентные живые вакцины, антибиотики, источниками которых являлись генетически модифицированные микроорганизмы. За последние десятилетия были разработаны принципиально новые лекарственные препараты на основе моноклональных антител (МкАТ), получаемых с помощью гибридомной технологии. Гибридомы получают путем слияния нормальной антитело образующей клетки (В-лимфоцит) и опухолевой клетки. В результате гибридомы обладают способностью к синтезу антител и неограниченному росту. Далее гибридомы культивируют на питательной среде, чтобы получить моноклональные антитела в большом количестве. Открытие данного метода позволило изучить злокачественные опухоли и многие другие заболевания.
Моноклональные антитела нашли широкое применение в мировой практике. Они имеют диагностическое значение, так как применяются для определения маркеров клеточных популяций, медиаторов, гормонов и опухолевых маркеров. С применением моноклональных антител в диагностической практике стало возможным увеличение специфичности и чувствительности тест-систем, которые основаны на реакциях антиген -антитело:
• Определение группы крови - реакция агглютинации (определяют агглютиногены эритроцитов);
• Иммуноферментный анализ - реакция иммунофлуоресценции (основан на качественном определении и количественном измерении антигенов и антител)
• Метод проточной цитометрии (измерение параметров клетки, ее органелл и процессов)
• Радиоиммунный анализ
• Метод иммунохроматографии Лекарственные препараты на основе моноклональных антител применяются в терапии для лечения больных онкологическими, аутоиммунными, аллергическими, инфекционными заболеваниями. Моноклональные антитела имеют высокую специфичность к определенным мишеням-антигенам, что отличает их от традиционных препаратов. Поэтому, использование моноклональных антител в качестве лекарственных препаратов является одним из перспективных и интенсивно развивающихся направлений иммунотерапии. [1]
В Республике Казахстан лекарственные препараты на основе моноклональных антител включены в протоколы лечения и применяются при следующих заболеваниях: ревматоидный артрит, системная красная волчанка, ювенальный артрит, остеоартроз, хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома,
немелкоклеточный рак легкого, метастазирующий колоректальный рак, эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный перитонеальный рак, метастазирующий рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2,
распространенный рак желудка у пациентов с опухолевой гиперэкспрессией HER2, ранний рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2, псориаз, плоскоклеточный рак органов головы и шеи, болезнь Крона, почечноклеточный рак. Данные заболевания встречаются в показаниях к препаратам, внесенных в Казахстанский Национальный Лекарственный Формуляр (КНФ). Моноклональные антитела имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, так как они способны целенаправленно уничтожать опухолевые клетки. [2] На сегодняшний день в Казахстане препараты на основе моноклональных антител уже используются для лечения ряда заболеваний и с каждым годом их применение в лекарственной терапии увеличивается, в связи с чем растет их доля на фармацевтическом рынке. Следовательно, возникает интерес в исследовании сегмента данной группы препаратов на отечественном рынке лекарственных средств. Цель исследования: На основе анализа фармацевтического рынка РК в сегменте моноклональных генно-инженерных биологических препаратов выявить их долю, основных производителей, основные лекарственные формы и обеспечение ими в рамках ГОБМП. Материалы и методы исследования: Нами было проведено исследование фармацевтического рынка РК в сегменте моноклональных генно-инженерных биологических препаратов на основании государственного реестра Республики Казахстан, приказа Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 августа 2015 года № 689 (Об утверждении списка лекарственных средств, изделий медицинского назначения в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора на 2016 год), приказа и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 сентября 2011 года № 593
«Об утверждении Республиканского лекарственного формуляра», имеющихся научных данных с использованием теоретических методов
исследования (анализ, синтез, сравнение, конкретизация, обобщение, классификация, количественные методы - составление статистических данных).
В государственном реестре лекарственных средств Республики Казахстан зарегистрировано 7668 торговых наименований (ТН) и 2399 международных непатентованных наименований (МНН)
лекарственных средств. Из них 51 торговых наименований (ТН), включающих 25 международных непатентованных наименований (МНН) -лекарственные препараты на основе моноклональных антител. Таким образом, данная группа препаратов составляет 1 % (МНН) от всего ассортимента действующих веществ, представленных на фармацевтическом рынке РК. [3]
ЮИ 2012
Рисунок 1 - Классификация МкАТ по технологии получения
Названия всех моноклональных антител имеют окончания «-mab» (от monoclonal antibody). При этом мышиные антитела имеют окончания «-omab», химерные - «-ximab», гуманизированные - «-zumab», полностью человеческие - «-umab». Мышиные моноклональные антитела вызывали иммунный ответ в организме человека на чужеродный белок. Вследствие этого они не обладали достаточно длительным терапевтическим эффектом и вызывали поражение почек и гиперчувствительность к чужому мышиному белку. Технология рекомбинантных ДНК позволила создать более эффективные моноклональные антитела, которые получили название химерные. Они
представляют собой мышиные антитела с замещенной константной частью на соответствующую константную область
человеческого иммуноглобулина, который составляет более 65% структуры химерного антитела. В основном при получении данных моноклональных антител применяются
иммуноглобулины класса G.
Гуманизированные моноклональные антитела содержат в своей структуре 95% человеческого иммуноглобулина.
Полностью человеческие моноклональные антитела получают с использованием трансгенных технологий. [2]
Таблица 1 - Препараты на основе МкАТ, зарегистрированные в РК
Мышиные -Omab Химерные -Ximab Гуманизированные -Zumab Полностью человеческие -Umab
Инфликсимаб Трастузумаб Белимумаб
Цетуксимаб Бевацизумаб Голимумаб
Брентуксимаб ведотин Денозумаб Устекинумаб
Ритуксимаб Натализумаб Панитумумаб
Базиликсимаб Тоцилизумаб Адалимумаб
Паливизумаб Офатумумаб
Пертузумаб
Трастузумаб эмтанзин
Ранибизумаб
Омализумаб
Пембролизумаб
Обинутузумаб
При анализе Государственного реестра РК было выявлено, что большинство (12 МНН) препаратов на основе МкАТ относятся к гуманизированным. На втором месте располагаются полностью человеческие МкАТ (6 МНН). Химерные МкАТ занимают третье место по количеству в реестре (5 МНН). Лекарственных препаратов на основе мышиных МкАТ в Республике Казахстан не зарегистрировано.
В государственном реестре РК зарегистрированы препараты на основе МкАТ: ингибитор ФНО (фактора некроза опухоли) - Этанерцепт и ингибитор VEGF (эндотелиального фактора роста сосудов) -
Афлиберцепт. Они представляют собой рекомбинантные белковые препараты, получаемые соединением рецепторов указанных факторов с Fc -фрагментом иммуноглобулина ^1. Применяются для лечения аутоиммунных заболеваний и как противоопухолевые средства.
Далее нами был изучен рынок генно-инженерных биологических препаратов по странам-
производителям. В результате было выявлено, что лидером по поставке лекарственных препаратов исследуемой группы является Германия. Немецкие препараты составляют 33% всех импортируемых препаратов данной группы на фармацевтическом
рынке Казахстана. На втором месте находятся Швейцария и США, которые поставляют по 16% продукции от общего числа поставщиков. Пуэрто-Рико ввозит продукцию в размере 8%, Италия,
Ирландия и Япония - 6%, Великобритания - 4%. Наименьший объем поставляемых препаратов приходится на Россию, Данию и Республику Корею, экспортирующих по 2% объема соответственно.
Рисунок 2 - Доля стран-производителей на фарм. рынке РК, %
Все лекарственные препараты на основе моноклональных антител применяются в виде растворов для инфузий. Поэтому данная группа препаратов выпускается в основном в виде жидких лекарственных форм. Как показано на диаграмме,
лекарственные препараты в форме растворов составляют 31%, концентратов - 41%, лиофилизатов - 6%. На долю порошков для приготовления инфузионных растворов приходится 22%. [3]
Доля ЛФ на фарм. рынке РК, %
50% 40% 30% 20% 10% 0%
41%
I Порошок Раствор I Концентрат I Лиофилизат
Рисунок 3 - Доля ЛФ на фарм. рынке РК, %
В государственном реестре все лекарственные средства поделены на 2 группы - оригинальные препараты и генерики. Понятие «генерики» к группе препаратов на основе МкАТ не применяется. Их аналоги принято называть биосимилярами. Главное отличие между ними заключается в их химической структуре. Моноклональные антитела по своей структуре являются протеинами, молекулярная масса которых в сотни и тысячи раз больше чем веществ, которых получают методом химического синтеза (генериков). Кроме того они имеют трехмерное строение и одна молекула содержит до 1300
аминокислот. Поэтому невозможно воспроизвести препарат, на 100% идентичный оригинальному. В связи с этим биосимиляры обязательно проходят клинические испытания на эффективность и безопасность. Производство биосимиляров и их появление на фармацевтическом рынке увеличит доступность препаратов данной группы населению и повысит качество жизни пациентов. [4] Основная часть препаратов моноклональных антител, зарегистрированных в РК, относится к оригинальным лекарственным препаратам, доля которых составляет 90%. Биосимиляры занимают
10% исследуемого сегмента фармацевтического
рынка Казахстана. [3]
9O/
Доля оригинальных препаратов на основе МкАТ на фарм. рынке PK, %
1OO/ 9O/ so// 7O/ 6O// SO// 4O/ 3O// 2O/
Wo
O/
Wo
Биосимиляры
Оригинальные препараты
Рисунок 4 - Оригинальные препараты и биосимиляры на фарм.рынке РК
В Республиканском лекарственном формуляре приводится 14 ЛП (МНН) на основе моноклональных антител, что составляет 56 % от всех ЛП данной группы, зарегистрированных в РК. Таким образом, в ГОБМП (гарантированный объем бесплатной медицинской помощи) включено более половины
ассортимента лекарственных препаратов исследуемой группы, представленных на фармацевтическом рынке нашей страны. Далее приведены группы и подгруппы лекарственных средств, включающие препараты на основе МкАТ для лечения нижеперечисленных заболеваний.
Таблица 2 - Лекарственные препараты на основе МкАТ, включенные в Республиканский формуляр
Группа, подгруппа
№ МНН
11. Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства и лекарственные средства, применяемые для ухода за больными при паллиативном лечении
11.1. Иммуносупрессивные лекарственные средства
295-1 Белимумаб
302 Ритуксимаб
303 Трастузумаб
304 Цетуксимаб
304-1 Базиликсимаб
305 Бевацизумаб
305-1 Адалимумаб
11.6. Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов
376-1 Денозумаб
14. Средства, применяемые при ревматических заболеваниях
14.1. Лекарственные средства, применяемые при ревматоидном, ювенильном и других артритах и болезнями с диффузными заболеваниями соединительной ткани
552 Ритуксимаб
553 Инфликсимаб
554 Тоцилизумаб
554-1 Голимумаб
18. Дерматологические лекарственные средства (для местного применения)
18.6. Препараты для лечения псориаза
680 Устекинумаб
19. Офтальмологические средства
19.8. Средства, стимулирующие процессы регенерации
703-1 Ранибизумаб
703-2 Афлиберцепт
ЛП Ритуксимаб встречается в 2 группах лекарственных средств - в качестве иммуносупрессора при паллиативном лечении и для лечения ревматических заболеваний. На основании этих данных можно говорить о значимости
применения лекарственных средств на основе моноклональных антител. [5]
Препараты на основе МкАТ являются дорогостоящей группой лекарственных средств и входит в список государственного закупа лекарственных средств.
Экономить государственный бюджет и осуществлять бесперебойность лекарственного обеспечения в стране призван Единый Дистрибьютор. Он был создан с целью создания эффективной системы лекарственного обеспечения, консолидации закупок на государственном уровне и осуществления закупа у производителей или их прямых представителей. Нами было выявлено, что единый дистрибьютор в рамках ГОБМП обеспечивает население 44% (11 из 25) зарегистрированных лекарственных средств изучаемой группы. [6]
Выводы: Исследование показало, что данная группа препаратов имеет 51 ТН, 25 МНН, что составляет 1% от всего представленного ассортимента действующих веществ на фармацевтическом рынке РК. Основной страной-поставщиком является Германия (33%), за которой на втором месте располагаются Швейцария и США (16%). Исследуемая группа препаратов выпускается в основном в виде жидких лекарственных форм (78%). Препараты на основе
МкАТ частично обеспечиваются государством (56%), так как входят в перечень ГОБМП. Единый дистрибьютор закупает 44% ассортимента препаратов исследуемой группы. Отечественный производитель не выпускает ни оригинальных лекарственных препаратов на основе МкАТ, ни их биосимиляров.
Заключение: Использование препаратов на основе МкАТ при лечении некоторых заболеваний является инновационным методом лекарственной терапии, и с каждым годом данный метод находит все более широкое применение. В РК имеется потребность в лекарственных препаратах данной группы при том, что их выпуск отечественным производителем совершенно отсутствует. Данные препараты поставляются другими странами в РК по очень высоким ценам. Поэтому исследование данной группы ЛП является целесообразным для рассмотрения в дальнейшем перспективы развития отечественного фармацевтического производства.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Ю.И.Будчанов Моноклональные антитела. Использование в диагностике заболеваний и лечебные моноклональные антитела. [Текст]: Методические рекомендации для студентов лечебного, педиатрического, стоматологического и фармацевтического факультетов. - Тверь: 2012. - 22 с.
2 Казахстанский Национальный Лекарственный Формуляр. http://www.knf.kz/
3 Государственный реестр лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Республики Казахстан (от 02.03.2016)
4 Проценко М.В. «Вопросы сопоставимости оригинальных биотехнологических лекарственных средств и их воспроизведённых версий» // Журнал «Клиническая фармация». - 2012. - №1. - С. 98-99.
5 Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 сентября 2011 года № 593 «Об утверждении Республиканского лекарственного формуляра» (с изменениями и дополнениями по состоянию на 29.12.2014 г.)
6 Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 августа 2015 года № 689 «Об утверждении списка лекарственных средств, изделий медицинского назначения в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи, подлежащих закупу у Единого дистрибьютора на 2016 год»
Г.К. МУСАБЕК, Е.С. ШИЛЯЕВА, М.С. ШИЛЯЕВА
С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыц медицинаyrneepcumemi Фармакология кафедрасы
КАЗАХСТАН РЕСПУБЛИКАСЫНЫН, ФАРМАЦЕВТИКАЛЫК; HAPbIFblH ГЕНДЖ-ИНЖЕНЕРИЯЛЬЩ БИОЛОГИЯЛЫК ПРЕПАРАТТАР БОЙЫНША ЗАРТТЕУ
Тушн: Бул ма^алада Каза;стан Республикасынын, фармацевтикалы; нарыгында гендж-инженериялы;
биологиялы; препараттар мемлекеттж дэршж формуляр мен ДЗ, ММБ мен МТ мемлекеттж рееслршщ
мэлiметтерi непзшде зерттеу нэтижелерi керсетшдь
ТYЙiндi сездер: гендж-инженериялы; биологиялык; препараттар, КР фармацевтикалык нарыгы, моноклоналды
антиденелер, биосимилярлар, мемлекеттж реестр, мемлекеттж дэршк формуляр.
G.K. MUSSABEK, Y.S. SHILYAYEVA, M.S. SHILYAYEVA
S.D. Asfendiyarov Kazakh National medical university Department of Pharmacology
THE ANALYSIS OF THE PHARMACEUTICAL MARKET OF THE REPUBLIC OF KAZAKHSTAN IN THE SEGMENT OF THE GENETICALLY ENGINEERED DRUGS BASED ON MONOCLONAL ANTIBODIES
Resume: This article provides the information of the analysis of the pharmaceutical market of the Republic of Kazakhstan based on the data of State Register of medicinal remedies (02.03.2016) and Republic Drug Formulary in the segment of the genetically engineered drugs based on monoclonal antibodies.
Keywords: genetically engineered biological drugs, monoclonal antibodies, biosimilars, pharmaceutical market of the Republic of Kazakhstan, Republic Drug Formulary, State Register of medicinal remedies.
