CC BY
68
УДК 51.76+614.2 ББК 22.17+32.817
АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОГРАММ ВЫЯВЛЕНИЯ ИНДИВИДУУМОВ, ПРЕДРАСПОЛОЖЕННЫХ К КОЛОРЕКТАЛЬНОМУ РАКУ, НА ОСНОВЕ ИМИТАЦИОННОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ1
Леоненко В. Н.2, Перцев Н. В.3
(Омский филиал Учреждения Российской академии наук
Института математики им. С. Л. Соболева СО РАН, Омск)
Работа посвящена оценке эффективности различных программ обследования индивидуумов, предрасположенных к развитию колоректального рака, с помощью математического моделирования. В качестве критерия эффективности программы обследования рассматриваются значения показателей потерянных лет потенциальной жизни и общего количества обследованных индивидуумов за фиксированный период времени. Построена стохастическая индивидуум-ориентированная модель, описывающая динамику численности популяции, появление и рост полипов у конкретных индивидуумов, проведение массового обследования и выявление индивидуумов с полипами. Разработаны вычислительный алгоритм и моделирующая программа на основе методов Монте-Карло. Приведены результаты вычислительных экспериментов с моделью, отражающих различные сценарии проведения обследований индивидуумов популяции. Представлены рекомендации по проведению массового обследования индивидуумов в зависимости от метода выявления полипов, частоты обследования и средней продолжительности жизни в популяции.
1 Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, грант № 09-01-00098-а.
2Василий Николаевич Леоненко, аспирант (VNLeonenko@yandex.ru).
3 Николай Викторович Перцев, доктор физико-математических наук, профессор (homlab@ya.ru).
Ключевые слова: колоректальный рак, виртуальная колоно-скопия, потерянные годы потенциальной жизни, индивидуум-ориентированная модель, методы Монте-Карло, вычислительный эксперимент.
Введение
Колоректальный рак (КРР) - это злокачественное образование, вызываемое перерождением полипов на внутренних стенках толстой кишки. В развитых странах КРР стоит на 2-3 месте по смертности среди онкологических заболеваний. Ежегодная заболеваемость КРР достигает одного миллиона случаев, а ежегодная смертность превышает пятьсот тысяч случаев. Согласно прогнозу
[7], абсолютное число случаев КРР в мире в следующие два десятилетия может возрасти в результате увеличения численности населения в целом и его старения как в развитых, так и в развивающихся странах. Одной из причин высокой смертности от КРР является тот факт, что заболевание не является наследственным и протекает на ранних стадиях бессимптомно.
Снизить масштаб заболеваемости КРР призвано периодическое обследование индивидуумов из группы риска (мужчины и женщины старше пятидесяти лет). Целью обследования является выявление полипов в толстой кишке и, при необходимости, их удаление. В медицинской практике применяется большое количество методов профилактического обследования, отличающихся друг от друга стоимостью, трудоёмкостью, чувствительностью, а также степенью инвазивности (риска для здоровья пациента и наличия неприятных ощущений при обследовании). Среди них можно назвать сигмоскопию, ирригоскопию, анализ кала на скрытую кровь (АКСК) и фиброколоноскопию (ФКС). В последнее время этот список пополнился методом виртуальной колоно-скопии (ВКС), ориентированным на выявление полипов с помощью компьютерных томографов. Рекомендуемая периодичность обследования зависит от применяемого метода и составляет, например, один год для АКСК и 5-10 лет для колоноскопии. По мнению ряда исследователей, ФКС является «золотым стандар-208
том» диагностики КРР, т. е. наиболее точным диагностическим методом, с помощью которого устанавливается наличие или отсутствие полипов [7]. Внедрение ВКС обусловлено низкой степенью инвазивности метода по сравнению с ФКС, несмотря на его меньшую чувствительность. Низкая инвазивность ВКС может способствовать увеличению посещаемости обследований [22, 23], что будет благоприятствовать профилактике заболеваемости КРР. Вместе с тем, необходимо отметить, что некоторые индивидуумы предпочитают ФКС либо не выказывают предпочтения какому-либо одному методу (ФКС и ВКС) [15].
Важным аспектом применения различных методов выявления полипов является соотношение между экономическими затратами на проведение обследований и достигнутым эффектом в виде сохранённых лет жизни. Наиболее часто указанное соотношение выражается в виде показателя, называемого «стоимость одного продленного года жизни» (cost per life-year gained). Одним из способов оценки этого показателя является метод математического моделирования [12, 16, 19, 20]. Существует достаточно большое количество зарубежных работ, в которых на основе экспериментов с математическими моделями делаются выводы
о сравнительной эффективности различных программ и методов обследования (см, например, [11]). Ряд исследований направлен непосредственно на сравнение ВКС с уже распространёнными методами обследования [13, 14, 19]. Рекомендации авторов по выбору наиболее эффективного метода в значительной степени отличаются друг от друга. Так, в [19] по результатам сравнения с АКСК и ФКС виртуальная колоноскопия признана наиболее экономически эффективным методом обследования: при близком с ФКС проценте предотвращённых случаев развития КРР в моделируемой популяции (36,5% против 40,4% у ФКС) виртуальная колоноскопия существенно выигрывает в стоимости одного продлённого года жизни (4361 долл. против 9180 долл.). В [13], напротив, ВКС названа более дорогостоящей и менее эффективной по сравнению с ФКС процедурой: по расчётам авторов, её применение вместо ФКС вызовет увеличение общих затрат на
программу обследования на 2,27 млн. долл. и увеличит смертность от КРР в расчёте на 100.000 чел на 0,33. Противоречивость результатов, по-видимому, связана с различием исходных предположений относительно значений параметров модели (включая чувствительность методов обследования при различных размерах полипа), описаний развития полипа и проведений массовых обследований, а также с различием способов оценки эффективности методов в разных исследованиях.
В связи с появлением и использованием метода виртуальной колоноскопии в медицинских учреждениях Российской Федерации [8, 9] возникает задача оценки эффективности программы обследования населения РФ, ориентированной на ВКС. Эта задача включает в себя сравнение методов обследования, подбор частоты профилактического осмотра, а также возрастного диапазона проведения обследования. Следует отметить, что в нашей стране в настоящее время отсутствуют нормативные документы, позволяющие напрямую оценивать стоимость одного продленного года жизни.
Целью настоящей работы является сравнение эффективности различных программ обследования индивидуумов с помощью метода математического моделирования. В качестве критерия эффективности конкретной программы обследования используются значения двух показателей: 1) потерянные годы потенциальной жизни (ПГПЖ) [10], 2) общее количество обследованных индивидуумов. Значения этих показателей вычисляются для фиксированных промежутков времени в расчёте на 1000 человек гипотетической популяции. В задачи работы входит:
• построение стохастической индивидуум-ориентированной модели, описывающей динамику численности популяции, появление и рост полипов у конкретных индивидуумов, проведение массового обследования и выявление индивидуумов с полипами;
• разработка алгоритма моделирования и его программной реализации;
• проведение вычислительных экспериментов по изучению динамики указанных показателей;
• сравнительный анализ различных сценариев обследования индивидуумов популяции.
1. Основные предположения
1.1. МОДЕЛЬНОЕ ВРЕМЯ
Время модели дискретное, с шагом в один год. Динамика численности популяции, рост полипов у конкретных индивидуумов, проведение обследований индивидуумов рассматриваются в моменты времени Ь = + 1,... ,Т, где Ьо, Т - соответственно,
начальный и конечный моменты времени.
1.2. СТРУКТУРА ПОПУЛЯЦИИ
Рассматривается гипотетическая популяция, состоящая из индивидуумов в возрасте от а1 до а2 лет, где а1 - возраст, начиная с которого появляется риск возникновения полипов (например, 40 лет), а2 - возраст окончания наблюдения за индивидуумом (например, 65, 70 или 75 лет).
Любой индивидуум в популяции принадлежит к одной из двух групп: индивидуумы без полипов и индивидуумы, у которых имеется полип.
Индивидуумы без полипов делятся на три подгруппы:
1) необследованные индивидуумы;
2) обследованные индивидуумы, имеющие назначение врача на очередной осмотр;
3) обследованные индивидуумы, пропустившие назначенный врачом очередной осмотр.
Внутри каждой подгруппы индивидуумы без полипов считаются неразличимыми.
Индивидуумы, у которых имеется полип, отличаются друг от друга значениями следующих параметров: оставшееся время
211
жизни, размер полипа, вероятность прохождения обследования, время очередного обследования. В зависимости от размера полипа индивидуум попадает в одну из трёх подгрупп:
1) индивидуумы с полипами малого размера (от 0 до 6 мм);
2) индивидуумы с полипами среднего размера (от 6 до 9 мм);
3) индивидуумы с полипами большого размера (больше 9 мм).
Динамика численности популяции определяется следующими процессами.
• Приток индивидуумов в популяцию: популяция ежегодно пополняется индивидуумами возраста а\, не имеющими полипов и не проходившими обследование; количество поступивших индивидуумов задаётся случайным процессом f (t).
• Естественная гибель индивидуумов: продолжительность жизни т каждого индивидуума без учёта КРР имеет функцию распределения FT (s), s ^ 0.
• Гибель индивидуумов от КРР: полип величиной свыше 10 мм перерождается в злокачественное образование, что в дальнейшем влечёт гибель индивидуума; время жизни индивидуума от начала перерождения полипа до смерти от КРР описывается случайной величиной в с некоторой функцией распределения Fo(s), s ^ 0.
1.3. ПОЯВЛЕНИЕ И РАЗВИТИЕ ПОЛИПА
В течение жизни у каждого индивидуума старше ai лет могут появляться полипы. Вероятность возникновения полипа у одного индивидуума в течение года обозначим через Parr(а), где а -возраст индивидуума. Считаем, что в каждый момент времени индивидуум может иметь не более одного полипа.
Обозначим через r = r(s) размер полипа (мм) у индивидуума в момент времени s. Пусть sarr = to,to + 1,...,T - момент появления полипа. Для всех s < sarr полагаем, что r(s) = 0.
212
Изменение размера полипа с течением времени может быть описано некоторой неубывающей функцией (возможно, со случайными параметрами). К примеру, в [20] рост полипа описывается с помощью кривой Яношика (см. [21]). В нашем случае был выбран мультипликативный закон роста полипа. Тогда для фиксированного в = вагг, вагг + 1, вагг + 2,... размер полипа т(в) задаётся случайной величиной следующего вида:
(1) г(вагг ) = Г(0\ Г (в + 1)= г(в) ■ (1 + в(г(в))),
где т(0) - начальный размер возникшего полипа. Принимаем, что т(0) является случайной величиной с равномерным распределе-
! (0) (0) \ нием на интервале (т^п, гтах):
(2) т(0) ~ и(т(°)п; т(п1х).
Величина в(т) задаёт относительный рост размера полипа в течение года и может быть описана некоторой непрерывной случайной величиной, распределённой на интервале (в1(т), в2(т)), где в1(т) > 0, в2(т) > 0 - минимальный и максимальный относительный прирост полипа за год (детерминированные функции от текущего размера полипа т). Принимаем, что для фиксированного т = т(в) величина в(т) имеет вид
(3) в(т) = в1(т) + (в2(т) - в1(т)) ■ ш1(т\в).
Величина ^(т) > 0 является детерминированной функцией
от текущего размера полипа т. Эта величина рассматривается как параметр, регулирующий относительный рост размера полипа в течение года. При 0 < ^(т) ^ 1 распределение в(т) «сдвигается» к правому концу интервала (в1(т), в2(т)), а при 7(т) > 1 - к левому концу этого интервала.
Случайные величины и(вагг), ш(вагг + 1), ш(вагг + 2), ..., используемые в (3), взаимно независимы и одинаково распределены: ш(в) ~ и(0; 1).
Если размер полипа т(в) превышает 10 мм, то полагаем, что начинается процесс его перерождения в злокачественное образование, а индивидуум переходит в состояние предрака. Моделирование роста полипа по формуле (1) прекращается. Для формализации перехода индивидуума в состояние предрака в момент
времени в используем случайную величину р(в):
1, если т(в) ^ 10,
0, если т(в) < 10.
Замечание 1. В настоящей работе для моделирования продолжительности жизни индивидуума после его перехода в состояние предрака используется функция ^(в). Такой подход позволяет вычислять общее количество индивидуумов в популяции без значительного усложнения модели. Примеры отдельных моделей процесса перерождения полипа в раковую опухоль, а также развития и лечения КРР представлены в [12, 16, 17, 20].
1.4. ОБСЛЕДОВАНИЕ ИНДИВИДУУМОВ
Выявление полипов осуществляется с помощью медицинского обследования. Индивидуум может попасть на обследование следующими способами:
• Участие в программе скрининга. Индивидуумы, не наблюдающиеся у врача, в первый раз приглашаются на прохождение обследования в возрасте аЩ лет. Последующие об-
(2) (3) (к)
следования планируются при а = авеТ, авет,..., авет,..., не
превосходящем а2. Полагаем, что а^Т = аЩ+ (к—1)Аа
вет,
к = 2, 3,..., где Аавег - шаг обследования по возрасту.
Индивидуум может согласиться или отказаться проходить обследование. При фиксированных Ь и а для описания принятия решения индивидуумом о прохождении обследования используем случайные величины <р(Ь,а) и ф(Ь,а). Величина ф(Ь, а) характеризует решение индивидуума возрас-(к)
та а = а\еТ в первый раз пройти обследование в момент времени Ь:
Величина ф(Ь, а) характеризует решение индивидуума пройти повторное обследование в возрасте а = аШ в мо-
1, с вероятностью Ра4Н,
0, с вероятностью 1 — Ра4Н.
мент времени і:
ф(і,а) =
1, с вероятностью Рстр,
0, с вероятностью 1 — Ретр.
Полагаем, что р(Ь, а) = ф(Ь, а) = 0 с вероятностью 1 при
обследовании ф(Ь,а) =0 с вероятностью 1, а при втором, третьем и последующих обследованиях (£>(Ь, а) = 0 с вероятностью 1. Параметры Раан,Ретр € (0; 1) называются адгерентностью и комплаентностью к обследованию.
• Обращение по своим причинам. В течение года индивидуум может обратиться к врачу по причинам, не связанным напрямую с образованием полипа (например, в связи с наличием патологии органов брюшной полости [3]). При фиксированном Ь обращение индивидуума к врачу описываем случайной величиной х(Ь):
Параметр Р'ехл € (0; 1) задаёт вероятность обращения индивидуума к врачу по своим причинам в течение года. Предполагается, что обратившийся индивидуум соглашается на проведение обследования с вероятностью 1.
Попадание индивидуума возраста а на обследование в фиксированный момент времени Ь задаём с помощью случайной величины
При проведении обследования в момент времени Ь полип может быть выявлен с вероятностью Р^ег € (0; 1), зависящей от метода обследования и размера полипа. При определённом виде обследования и фиксированном размере полипа т = т(Ь) выявление
а = авсТ, к = 1, 2,.... Кроме того, полагаем, что при первом
1, с вероятностью Рехг,
0, с вероятностью 1 — Рехг.
І(і,а) = |
0, если !^(Ь, а) + ф(Ь, а) + х(Ь) = 0,
1, если (р(Ь, а) + ф(Ь, а) + х(Ь) > 0.
полипа будем описывать с помощью случайной величины п(і):
Предполагается, что выявленный у индивидуума полип размером более 6 мм удаляется. Если размер выявленного полипа не более 6 мм, то индивидуум не подвергается процедуре удаления полипа. Для описания события, связанного с удалением полипа в момент времени Ь, используем случайную величину &(Ь):
Любой индивидуум, прошедший обследование, приглашается на повторное обследование каждые т лет. Параметр т является константой, одинаковой для всех индивидуумов. В случае неявки индивидуума на одно из повторных обследований он может впоследствии посетить врача на общих основаниях - по программе скрининга в соответствующем возрасте либо при обращении по своим причинам.
Замечание 2. При рассмотрении введённых выше случайных величин применительно к некоторому индивидууму V будем использовать обозначения
Ту ,ву, т у (Ь) ,фу (Ь, а), (Ь, а), Хи (Ь) ,& (Ь,а), Пи (Ь), ри (Ь), (Ь).
2. Система уравнений модели
Введём обозначения:
Ха - необследованные индивидуумы возраста а, не имеющие полипов;
Уа - обследованные индивидуумы без полипов возраста а, пропустившие назначенный врачом очередной осмотр;
2^ - обследованные индивидуумы без полипов возраста а,
которым осталось г лет до назначенного врачом осмотра, г =
0, 1, . . . , т — 1;
216
1, с вероятностью Р<!ел(т),
0, с вероятностью 1 — Раег(т).
1, если т(Ь) > 6, 0, если т(Ь) ^ 6.
Ша - индивидуумы с полипами возраста а;
(?)
Уа - индивидуумы возраста а, находящиеся ] лет в состоянии предрака, ] = 1,2,... ,а2 — а1;
Хь(а) - количество индивидуумов группы Ха в момент времени Ь;
Уг(а) - количество индивидуумов группы Уа в момент времени Ь;
*ч\а) - количество индивидуумов группы 2^ в момент времени Ь;
ш^а) - количество индивидуумов группы Ша в момент времени Ь;
V? (а) - количество индивидуумов группы V? в момент времени Ь.
Динамика численностей групп для моментов времени Ь = Ьо,Ьо + 1, Ьо + 2,..., описывается с помощью системы стохастических рекуррентных уравнений.
Для а = а\ система имеет вид:
(4) ХЬ+1(а + 1) = /(Ь) — + х — ;
ХаАа+1
(5) Уь+\(а + 1) = 0;
(6) г(т-1)(а + 1) = и
(7) г(тГ(а + 1) = ... = ^ (а + 1) = 0;
(8) шг+\(а + ^ = иХа т4-)а+х;
(9) ^(+1(а + 1) = ••• = ^+Гах)(а + 1) = 0.
Для а = а1 + 1,а1 + 2,... ,а2 — 1 система уравнений такова:
(10) Хг+\(а + 1) = Хг(а) — их+у)'а+1 — ;
+ Ха^а+1
(11) ш+1(а+1) = ш(а) — 4!Й+1— и^т-1) + 1;
'а*а+1 ^а 1 а + 1
(12) + 1) = иХ+1—і) + и^і-і) +
Ха7а+1 Га7а + 1
Ш— 1
+ £ иЖЬт — » + и,“+1)
^а4)^(т—1) жа^(т—1)’
І=0 а а+1 а а+1
(13) 4+1 2) (а + 1) = 4Ш 1)(а) - и^Гт—1) ш - и,+т-1) 2(т-1) ;
7 а № а + 1 7 а 7 а+1
(14) 4+\(а + 1) = г*1)(а) - и^ - и(‘+1 ,„—,,;
7 а № а+1 7 а 7а + 1
(15) Wt+l(a + ^ = и]і(а) + их+¥а + 1 + иУа+¥і+1 +
Ш-1
+ х^ и(t+l) _ и^+1) _ и^+1) ;
/ ^ у(і)№ № 7(т —1) № V(1) ?
7а №а + 1 №а7 а + 1 №а ^ +1
(І6) »і+1(а + 1) = и*Х ■
^аУ(+1
(17) 4+1(а + 1)= (а);
(18) 4+Та1 \а + 1) = х(а2-а1 -1\а).
В представленной системе уравнений и- количество индивидуумов, переходящих из группы С в группу О в промежутке
(Ь — 1,1], С € [Ха-1,¥а-1, 221, Жа-1>, О € [Уа, 2$ ^а, Уа(1)}. Выражение вида ив ~ В(п,р) означает, что случайная величина ив имеет биномиальное распределение при фиксированных п е Ъ+ и р е [0; 1].
Для описания слагаемых, входящих в уравнения модели, используем следующие случайные величины (Ь и а фиксированы):
Х^а) ~ В(хг(а),РЗГу(а)) - количество индивидуумов группы Ха, доживших от момента времени Ь до Ь + 1;
Ш(а) В(у^а),РЗГЯ1 (а)) - количество индивидуумов груп-
пы Уа, доживших от момента времени Ь до Ь + 1;
Хг)(а) В(г(г\а), РЗГ€(а)) - количество индивидуумов
группы 2(г), доживших от момента времени Ь до Ь + 1, г = 0,1,... ,т — 1;
Хз)(а) В(у()(а),Рс„(а,])) - количество индивидуумов
И)
группы Уа , доживших от момента времени Ь до Ь + 1, ] =
1,... ,а2 — а1 — 1;
иХ+1)+1 ^ В(х*(а),Рагг(а)) - количество доживших от Ь до Ь + 1 индивидуумов группы Ха, у которых появился полип за промежуток (Ь, Ь + 1];
и^+у1+1 ~ В(уг(а), Рагг(а)) - количество доживших от Ь до Ь + 1 индивидуумов группы Уа, у которых появился полип за промежуток (Ь, Ь + 1];
и(*(|)1) ~ В(Хг)(а), Рагг(а)) - количество доживших от Ь
%а ^а+1
до Ь + 1 индивидуумов группы 2^, у которых появился полип за промежуток (Ь,Ь + 1], г = 0,1,... ,т — 1,
Параметр Рзги (а) задаёт вероятность дожития индивидуума возраста а до возраста а + 1:
Р (а) = 1 — Рт (а + 1)
Рзгь (а)= 1 — Гт (а) .
Параметр Рсгг (а,]) задаёт вероятность дожития индивидуума возраста а, находящегося в состоянии предрака ] лет, до возраста а + 1 и пребывания в состоянии предрака ] + 1 лет:
Р (а ?) = Р (а) ■ 1 — Р( ^
Рстт{а, ]а) 1 (]) .
В уравнениях (4), (8), (10) - (15) используются величины
тт(*)
вида иСша, отражающие количество индивидуумов из группы С е [Ха-1,Уа-1, }, г = 1, 2,... ,т — 1, у которых появился
полип за промежуток времени (Ь — 1,Ь]. Полагаем, что
иХ а\Уа+1 ~ В(х* (а), Рагг (а)),
^ ^ В(Ш(а),Ратт(а)),
и(*+)11 - в(г(І)(а), ратт(а)).
7а ** а + 1
В уравнениях (4) - (18) величины вида и(т-1) описывают
С%а
количество индивидуумов из группы С е {Ха-1, Уа-1, ^а^_1}, г = 0,1,... ,т — 1, попавших на обследование в промежуток времени (Ь—1,Ь] и получивших назначение на новое обследование через т лет. Полагаем, что
и%а\т-1) - В (^ — , Рех*),г = 0,1,...,т — 1,
га %а+1 га ^а + 1
и (*а1) = и' + и''
-у- ^(ш —1) х 7(т —1) X 7(т — 1') ,
Хага+1 Ха7а+1 Ха7а+1
и (*а1) = и' + и''
У гу(т — 1) у 7(т —1) + у 7(т —1) .
* а 7 а + 1 *а7а+1 *а7а+1
В последних двух формулах введены обозначения:
и'х г (т —1) — В (х*(а) — иХа\¥а + 1 ,Ретл),
Ха7а+1 +
и'уаг(т—1) — В(‘У*(а') — иУаи/а+1, Ретл),
и'' „(т —1) = и" „(т —1) = 0 с вероятностью 1,
Ха7а+1 Уа7а+1
если а = а^Г для любого к,
иХ _(т—1) - В(х*(а) — иХ$а+1 ,Раан),
Ха7а+1
(к) ,
если а = аьст для некоторого к,
иУ г(т — 1) — В(У*(а) — иУаУ1^ + 1 ,РСтр),
* а 7а+1 +
(к) ,
если а = аьсг для некоторого к.
Уравнения (15), (16) содержат величину и^д^+р отражающую количество индивидуумов V с полипами, перешедшими в состояние предрака за промежуток времени (Ь, Ь + 1]. Она строится как сумма величин ри (Ь), введённых для каждого индивидуума
V из группы Ша (см. раздел 1.2):
»ЄШа
В уравнениях (12), (15) используется величина и( (т—1),
№»2а+1
описывающая количество индивидуумов из группы ^а, подвергшихся удалению полипа в промежуток времени (Ь, Ь + 1] и получивших назначение на новое обследование через т лет (см. раздел 1.3):
= £ % ^ ^
а + 1 »еШа
Замечание 3. Полагаем, что для всех индивидуумов V и моментов времени Ь используемые выше случайные величины (за исключением ти(Ь), ри(Ь), ои(Ь), (Ь, а)) являются независимыми
в совокупности.
3. Изучаемые показатели
Зафиксируем момент времени Ь. Обозначим через N(Ь) общую численность популяции, ^хр(Ь) - общее количество обследованных индивидуумов за отрезок времени (Ь — 1,Ь] в расчёте на 1000 человек, Туц (Ь) - потерянные годы потенциальной жизни вследствие гибели от КРР за отрезок времени (Ь — 1,Ь] в расчёте на 1000 человек.
Используя переменные модели, находим, что
а2
N(Ь) = £ (х*(а) + у*(а) + г(зит\а) + -ш*(а) + У(зит\а)^ ,
а=а1
а2
Е N^1 (Ь)
Ъхр(Ь) = а=а1+1 {1)------- 1000,
где
т-1
2<-ит>(а) = £ а),
г=0 а2-а1
<Гт)(а) = £
3=1
^ (і) = и(Х) , („_!) + и® („_!) + и(зит\а)+ ^ (а - 1),
ха—17а *а—17а
Ш— 1
и( -иШ> (а) = £ и.
№
(і) 7(т —1) 1
Г7(С) 7
■ п ^а—1^а 1=0
£(вит)(а — 1) = £ ^(Ь — 1,а — ^.
V еШа
Для вычисления Туц (Ь) поступаем следующим образом. Фиксируем некоторый нормативный возраст а(сЬ,т). Пусть а- возраст гибели индивидуума V от КРР. Тогда если а^?^ < а(Сгг\ то индивидуум V потерял а(сНг') — а^?^ лет потенциальной жизни относительно возраста а(сНг'). Определим для индивидуума V величину
а(?и) = тах{0; а(с1гг) — а^ш) + 0.5},
означающую потерянные годы его потенциальной жизни. Слагаемое 0.5 учитывает общепринятую методику расчёта, при которой смерть индивидуума относят к середине временного промежутка. Тогда
£ а'?,П
Ту"(>) = ^ Ш0'
где &(Ь) - множество всех индивидуумов, умерших от КРР за промежуток времени [Ь — 1,Ь).
4. Алгоритм моделирования
Для проведения расчётов используется система уравнений (4) - (18), дополненная начальными данными, которые формируются следующим образом. Сначала проводятся вычисления по уравнениям системы (4) - (18) для нулевых начальных значений численностей всех групп индивидуумов и заданной случайной функции притока индивидуумов f (Ь) = /о(Ь). Эти вычисления осуществляются для Ь = 0,1,... ,Ьо. Затем полученные на момент времени Ьо значения переменных модели (численности 222
групп индивидуумов, размеры полипов, назначения на обследования и т. д.) используются в качестве новых начальных данных, а приток индивидуумов описывается заданной случайной функцией 1'1(г).
Для генерации случайных величин с введёнными выше законами распределения применяются численные методы Монте-Карло [4] и датчик случайных чисел, описанный в [18].
5. Вычислительные эксперименты
Целью вычислительных экспериментов являлась оценка эффективности программы скрининга для гипотетической популяции в случае использования ФКС и ВКС.
Первая серия экспериментов посвящена сравнительному изучению динамики показателей ^хр(Ь), Туц(Ь) в зависимости от метода обследования (ФКС или ВКС).
Во второй серии экспериментов изучалась оценка эффективности применения ВКС в зависимости от периодичности обследования по программе скрининга (значения параметра Аазсг).
При проведении вычислительных экспериментов в каждый момент времени Ь оценивались математические ожидания показателей ^хр(Ь) и Туц(Ь). Использовались выборки объёмом п = 100. Обработка результатов вычислений проводилась с помощью стандартных формул математической статистики [2] при доверительной вероятности 0,95.
Использовались следующие значения параметров модели.
• Модельное время. Полагаем, что Ь0 = 25, Т = 70.
• Структура популяции. Принимаем, что в каждый момент времени Ь случайные величины /о(Ь), /1(Ь) имеют распределение Пуассона с параметром Л = 4800. Величины /0(0), /о(1), ..., /о(Ьо), Ь(Ьо + 1), ..., /1(Т) приняты взаимно независимыми. Границы изменения возраста индивидуумов задаются значениями а1 = 40, а2 € {65; 75}. Величина т
имеет распределение Мейкхема-Гомперца
n 1 t и B ■ exp(Q ■ s) — l. ^ ^
FT(s) = l — exp(—A ■ s-------------4-— ----), s ^ 0,
Q
где A > 0, B > 0, Q > 0 - параметры распределения, подбираемые так, что математическое ожидание величины т равно а2; в частности, A = 0,00l, B = 0,00008, Q £ {0, 08; 0, 096}. Величина в имеет равномерное распределение: в ~ U(4; 8).
Появление и развитие полипа. Следуя [19], принимаем
0, 019, если а ^ 60,
Parr (а) = { 0,033, если 61 ^ а ^ 70,
0, 026, если а ^ 71;
0, 08, если г ^ 6;
в1 (г) = { 0, 08, если 6 < г ^ 9;
0,1, если г > 9,
0,18, если г ^ 6; в2(г) = ^ 0,18, если 6 < г ^ 9;
0, 27, если г > 9.
Минимальный и максимальный размеры появившегося полипа равны г(^)п = 1, гПаХ = 3. Зависимость 7(г) задавалась в виде
{0, 8, если г ^ 6;
0, 8, если 6 < г ^ 9;
0, 5, если г > 9.
Обследование индивидуумов. Считаем, что а^1 = 50, Аа3сг € {3; 5; 10}, т = 5 [7, 13]. Согласно [19], Рааь =
0, 65; Рстр = 0, 3 для ФКС, Рстр = 0, 8 для ВКС. Вероятность выявления полипа для ФКС
Полагаем, что Рехл = 0, 015. Значения параметров в\, в2, Рехл подбирались исходя из требования соответствия значений изучаемых показателей реальным данным. Использовались материалы [1, 6], в которых приведена динамика ПГПЖ и смертности для различных возрастных групп населения России.
• Изучаемые показатели. Принимаем, что а(сНг') = а2.
Имитация скрининга осуществляется следующим образом. Фиксируется момент времени Ьо < Тзсг < Т, начиная с которого вводятся массовые обследования индивидуумов гипотетической популяции на основе ФКС или ВКС. Для 0 ^ Ь < Тзсг массовые обследования по программе скрининга не проводятся, для выявления полипов используется ФКС. В вычислениях использовалось значение Тзсг = 41.
В первой серии экспериментов сравниваются показатели Nехр(Ь), Туц(Ь) для разных методов обследования и различных значений параметра а2 при фиксированном значении Аазсг = 5. Результаты вычислений представлены на рис. 1, 2 и в табл. 1.
На графиках приведена динамика Туц(Ь) и !Уехр{Ь) — статистических оценок показателей Туц(Ь) и Мехр(Ь) для различных методов обследования. Синий цвет означает ФКС при компла-ентности 0,3, красный цвет — ВКС при комплаентности 0,8. Из
для ВКС
Количество обследований ПГПЖ, годы
Время, годы
Время, годы
Рис. 1. Потерянные годы потенциальной жизни и количество обследований индивидуумов в гипотетической популяции для различных методов обследования, а2 = 65
Количество обследований ПГПЖ, годы
Время, годы
Время, годы
Рис. 2. Потерянные годы потенциальной жизни и количество обследований индивидуумов в гипотетической популяции для различных методов обследования, а2 = 75
Таблица 1. Доверительные интервалы для ЕТуц(і), ЕМехр({) для различных значений параметра а2 и методов обследования
ЕТуіі(Ґ) ЕЖЄхр(і)
І 50 65 50 65
а ю 6 СЛ
О и и о * * ^ А СО *4 ^ со 9,43 ± 0,14 8, 80 ± 0,12 10, 21 ± 0,15 8, 24 ± 0,11 10, 38 ± 0,14 6, 59 ± 0,13 74, 96 ± 0,14 71, 26 ± 0,16 110, 28 ± 0,19 113, 70 ± 0, 20 130, 57 ± 0,18 133, 91 ± 0, 20
ю г- (М в
О и О О * * У А СО ^ СО 44,19 ± 0, 36 41, 25 ± 0, 31 46, 59 ± 0, 36 33, 79 ± 0, 33 46, 92 ± 0, 38 28,43 ± 0, 30 76, 08 ± 0,13 70, 32 ± 0,12 118, 35 ± 0,15 124, 70 ± 0,16 139, 01 ± 0,15 144, 60 ± 0,16
рис. 1, 2 видно, что в течение 6 лет после введения скрининга изменений показателя Туц (Ь) не наблюдается при существенном росте ]Уехр(Ь), затем происходит резкое снижение Туц(Ь).
Следует отметить, что в первые несколько лет ФКС демонстрирует преимущество перед ВКС по показателю Туц(Ь) (различия Туц (Ь) для ФКС и ВКС статистически значимы на уровне доверия 0,95). Это преимущество может быть объяснено следующим образом. После введения программы скрининга не обследованные ранее индивидуумы проходят своё первое обследование с вероятностью Райк, и здесь проявляется преимущество ФКС перед ВКС по обнаружению полипов. При повторном обследовании индивидуумов начинает играть роль пониженная комплаентность к ФКС, как следствие, показатель Туц (Ь) для ФКС начинает расти, в то время как значение Туц (Ь) для ВКС продолжает падать. В последующие моменты времени значения показателей Туц (Ь) и ^еХр(Ь) выходят на стационарные значения. Различия этих показателей для ФКС и ВКС являются статистически значимыми (см. табл. 1).
Зелёный цвет демонстрирует значения показателей для случая, когда используется ВКС при повышенной адгерентности и комплаентности (Ра4н = Рстр = 0, 9). Этот случай можно интерпретировать как ситуацию, когда массовое обследование населения носит обязательный, а не рекомендательный характер.
Видно, что после введения скрининга показатель Туц(Ь) снижается и выходит на стационарный уровень, который существенно ниже, чем в предыдущих двух случаях. Заметим, что повышенная адгерентность и комплаентность приводит к существенному росту количества обследований (см. рис. 1, 2 и табл. 1).
Во второй серии экспериментов изучается зависимость показателей Мехр(Ь), Туц(Ь) от параметра Аазсг в случае применения ВКС с адгерентностью 0,65 и комплаентностью 0,8. Результаты вычислений для разных значений Аазсг и а2 приведены на рис. 1, 2 и в табл. 2.
Видно, что изменение Аазсг от 3 лет до 10 лет проявляется в значимом увеличении Туц(Ь) и уменьшении Мехр(Ь) для Ь > 40.
График МеХр(Ь) в случае Аазсг = 3 испытывает колебания с периодом, равным значению параметра т - периодичности повторного обследования (в нашем случае т = 5). Наличие таких колебаний обусловлено двумя факторами: 1) существование в момент времени Ь = Тзсг большого количества индивидуумов, ранее не подвергавшихся обследованию, 2) неравномерность распределения по времени обследований указанных индивидуумов. Поскольку шаг сетки скрининга 3 года, то к моменту времени Ь = Тзсг + 3 все изначально существовавшие индивидуумы возраста а3зС1 и более (кроме отказавшихся от участия в программе скрининга) уже прошли обследование, а на повторное обледова-ние они будут приходить начиная с момента времени Ь = Тзсг + 5. Как следствие получаем, что при Ь = Тзсг + 3, Тзсг + 4 могут обследоваться лишь индивидуумы, достигшие на момент Ь возраста (1)
азсГ, а численность таких индивидуумов относительно невелика.
Подобные колебания имеют место при любых значениях параметров Аазсг и т, удовлетворяющих неравенству Аазсг < т. Амплитуда колебаний постепенно затухает вследствие уменьшения доли индивидуумов, чей возраст при Ь = Тзсг был не менее азі, в общем числе обследующихся (в результате их естественной гибели и гибели от КРР, а также пропуске обследований).
Количество обследований ПГПЖ, годы
Время, годы
Время, годы
Рис. 3. Потерянные годы потенциальной жизни и количество обследований индивидуумов в гипотетической популяции для а2 = 65 и различных Аазсг
Количество обследований ПГПЖ, годы
Время, годы
Время, годы
Рис. 4. Потерянные годы потенциальной жизни и количество обследований индивидуумов в гипотетической популяции для а2 = 75 и различных Аазсг
Результаты второго вычислительного эксперимента оценивают потенциально достижимый уровень ПГПЖ при условии, что учреждения здравоохранения обладают ресурсами, необходимыми для организации обследований (^ индивидуумов за
период (I — 1; £].
Таблица 2. Доверительные интервалы для ЕТуц(1), ЕМехр(1) для различных значений параметров а2 и Аазсг
ЕТуц(Ь) ЕЖЄхр(і)
І 50 65 50 65
а ю 6 СЛ
” ^ ° ° ° о е е ^ <3 <3 < 8, 93 ± 0,13 7,44 ± 0,13 10, 21 ± 0,15 8, 24 ± 0,11 11, 79 ± 0,14 8, 88 ± 0,13 103, 51 ± 0,17 123, 62 ± 0,19 110, 28 ± 0,19 113, 70 ± 0, 20 95, 09 ± 0,19 100, 93 ± 0,19
ю г- в
Да^сг — 3 Давсг 5 Давсг — 10 39, 50 ± 0, 34 29, 98 ± 0, 30 46, 59 ± 0, 36 33, 79 ± 0, 33 53, 06 ± 0, 37 37, 66 ± 0, 38 103, 54 ± 0,16 135, 50 ± 0,17 118, 35 ± 0,15 124, 70 ± 0,16 101, 57 ± 0,16 110, 97 ± 0,18
6. Заключение
В работе предложен вариант стохастической индивидуум-ориентированной модели, предназначенной для оценки эффективности различных методов обследования населения с целью профилактики колоректального рака. Результаты моделирования показывают, что реализация программы скрининга на основе ФКС или ВКС приводит к значительному снижению ПГПЖ через 10-12 лет после развёртывания программы. Согласно представленным расчётам, в долгосрочной перспективе более предпочтительным является метод ВКС, несмотря на его меньшую по сравнению с ФКС чувствительность по отношению к полипам малого и среднего размера. Заметим, что при средней продолжительности жизни индивидуумов Ет = 75 лет преимущество ВКС перед ФКС проявляется более наглядно, чем при Ет = 65 лет. Вычислительные эксперименты показывают, что при уменьшении Ет до 60 лет программы обследования на основе ВКС и ФКС демонстрируют одинаковую эффективность.
232
В рамках модели установлено, что малый шаг обследования по возрасту Аазсг способствует снижению ПГПЖ, но при этом вызывает значительный рост количества обследований. При разработке программы обследования для конкретного региона России величина шага обследования по возрасту может подбираться с использованием построенной модели, исходя из годового количества обследований, которое способна обеспечить система здравоохранения данного региона с учётом имеющихся ресурсов Я. Заметим, что при малых Аазсг (индивидуумы достаточно часто приглашаются на обследование) значение параметра Рстр может существенно уменьшиться вследствие нежелания индивидуумов проходить многочисленные повторные обследования. Поэтому для планирования скрининга населения следует проводить расчёты при известных значениях Я с учётом зависимости Рстр от Аазсг. Построение указанной зависимости, а также настройка модели по реальным данным конкретного региона является отдельной задачей.
Литература
1. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) [под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старин-ского, Г. В. Петровой] - М.: ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена Минздравсоцразвития России», 2011. - 260 с.
2. КРАМЕР Г. Математические методы статистики - М.: Мир, 1975. - 648 с.
3. ЛОБАСТОВ К. В. Анализ заболеваемости полипами
толстой кишки среди пациентов ГКБ№13 [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.gensurgery-
rsmu.ru/_private/snk_doc/colon_polyps.doc
4. МИХАЙЛОВ Г. А., ВОЙТИШЕК А. В. Численное статистическое моделирование. Методы Монте-Карло - М.: Академия, 2006.
5. ПЕРЦЕВ Н. В., ХОМУТОВА Е. Ю., ЛЕОНЕНКО В. Н. Применение математического моделирования для оценки эффективности выявления индивидуумов, предрасположенных к колоректальному
раку // Медицинская визуализация. - 2011. - №2. - С. 104-108.
6. СЕМЕНОВА В. Г., ЕВДОКУШКИНА Г. Н., ГАВРИЛОВ Л. А., ГАВРИЛОВА Н. С., МИХАЙЛОВ А. Ю. Социальнодемографические потери, обусловленные смертностью населения России в период реформ (1989-2007 гг.) // Электронный журнал «Социальные аспекты здоровья населения». -2009. - №1(9) [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/content/view/103/30/
7. Скрининг колоректального рака. Практическое руководство
Всемирного гастроэнтерологического общества (ВГО) и Международного союза по профилактике рака пищеварительной системы [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/ru/
pdf/guidelines/06_colorectal_cancer_screening_ru.pdf
8. ХОМУТОВА Е. Ю., ИГНАТЬЕВ Ю. Т. Мультиспиральная компьютерная виртуальная колоноскопия в диагностике патологии толстой кишки (Обзор литературы) // Медицинская визуализация. — 2008. — № 6. — С. 73-82.
9. ХОМУТОВА Е. Ю., ИГНАТЬЕВ Ю. Т., ПОЛУЭКТОВ В. Л., ФИЛИППОВА Ю. Г. Возможности виртуальной колоноскопии в скрининге колоректального рака и аденоматозных полипов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопрок-тологии. - 2009. - Т. 19. - № 6. - С. 49-54.
10. Эпидемиологический словарь. [Под ред. Дж. М. Ласта] - 4-е изд. -М.: ОИЗ, 2009.- 316 с.
11. Economic Models of Colorectal Cancer Screening in Average-Risk Adults. Workshop Summary / M. Pignone, L. Russell, J. Wagner -Washington D.C.: The National Academies Press, 2005. - 310 p.
12. FRAZIER A. L., COLDITZ G. A., FUCHS C. S., KUNTZ K. M. Cost-effectiveness of screening for colorectal cancer in the general population // The Journal of the American Medical Association. -2000. - V. 284, No 15. - P. 1954-1961.
13. HEITMAN S. J., MANNS B. J., HILSDEN R. J., FONG A., DEAN S., ROMAGNUOLO J. Cost-effectiveness of computerized tomographic colonography versus colonoscopy for colorectal cancer screening
// Canadian Medical Association Journal. - 2005. - V. 173, No 8. - P. 877-881.
14. KNUDSEN A. B., LANSDORP-VOGELAAR I., RUTTER C. M., SAVARINO J. E., VAN BALLEGOOIJEN M., KUNTZ K. M., ZAUBER A. G. Cost-effectiveness of Computed Tomographic Colonography Screening for Colorectal Cancer in the Medicare Population // The Journal of the National Cancer Institute. - 2010. -V. 102, No 16. - P. 1238-1252.
15. KOZAREK R. A., LIN O. S. Virtual Colonoscopy // US
Gastroenterology Review. - 2007. - Issue II. - P. 78-82.
16. LOEVE F., BOER R., VAN OORTMARSSEN G. J., VAN
BALLEGOOIJEN M., HABBEMA J.D.F. The MISCAN-COLON simulation model for the evaluation of colorectal cancer screening // Comput. Biomed. Res. - 1999. - V. 32, No 1. - P. 13-33.
17. LUEBECK E. G., MOOLGAVKAR S. Multistage carcinogenesis and the incidence of colorectal cancer // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - V. 99, No 23 - P. 15095-15100.
18. MIKHAILOV G.A., MARCHENKO M.A. Parallel realization of
statistical simulation and random number generators. // Russ. J.
Numer. Anal. Math. Modelling. - 2002. - V. 17, No 1. - P. 113124.
19. PICKHARDT P.J., ET AL. Cost-Effectiveness of Colorectal Cancer Screening with Computed Tomography Colonography // Cancer. -2007. - V. 109, No 11. - P. 2213-2221.
20. RUTTER C. M., SAVARINO J. E. An evidence-based microsimulation model for colorectal cancer: validation and application // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2010. - V. 19, No 8. - P. 1992-2002.
21. Group Health Research Institute (CRC-SPIN). Colorectal Cancer Model Profile. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://cisnet.flexkb.net/mp/pub/cisnet_colorectal_ghc_profile.pdf
22. SVENSSON M. H., SVENSSON E., LASSON A., HELLSTROM M. Patient acceptance of CT colonography and conventional colonoscopy: prospective comparative study in patients with or suspected of having colorectal disease // Radiology. - 2002. - V. 222, No 2. - P. 337-345.
23. THOMEER M., BIELEN D., VANBECKEVOORT D., DYMARKOWSKI S., GEVERS A., RUTGEERTS P., HIELE M., VAN CUTSEM E., MARCHAL G. Patient acceptance for CT colonography: what is the real issue? // European Radiology. - 2GG2. -V. 12, No б.-P. 141G-1415.
EFFICIENCY ANALYSIS OF THE PROGRAMS OF EXPOSURE OF INDIVIDUALS PREDISPOSED TO COLORECTAL CANCER BASED ON IMITATIONAL MODELING
Vasiliy Leonenko, Omsk Branch of the Institute of Mathematics, Omsk, postgraduate student (VNLeonenko@yandex.ru).
Nikolay Pertsev, Omsk Branch of the Institute of Mathematics,
Omsk, Doctor of Science, professor (homlab@ya.ru).
Abstract: We apply mathematical modeling to assert the efficiency of different screening programs for individuals predisposed to colorectal cancer. The criteria of program efficiency are potential years of life lost and the number of examinations within a fixed period of time. A stochastic individual-based model was built describing the dynamics of population size, polyp occurence and growth within the particular individuals, mass examination implementation and polyp detection. The computational algorithm and the modeling program were developed. Computer simulation results reflecting different mass examination scenarios are presented. Recommendations are presented concerning the mass examination programm choice depending on the polyp detection method, the examination frequency and the average life length.
Keywords: colorectal cancer, virtual colonoscopy, potential years of life lost, individual-based model, Monte-Carlo methods, computer simulation.
Статья представлена к публикации членом редакционной коллегии Д. А. Новиковым
