CC BY
18
ОБЗОРЫ / REVIEWS
Анализ безопасности использования биоактивного концентрата мелких морских рыб у коморбидных пациентов с остеоартритом
Зимницкая О.В., Петрова М.М., Шестерня П.А.
ФГБОУВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого»
Минздрава России, Красноярск Россия, 660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
В статье обсуждаются вопросы безопасности применения биоактивного концентрата мелких морских рыб (БКММР, Алфлутоп®) в лечении остеоартрита (ОА). Проанализированы результаты оригинальных исследований, посвященных этой проблеме, которые были опубликованны в 2001—2021 гг. в базах данных еЫВВАКУ, PubMed и Web of Science. Отбор исследований проведен по следующим критериям: диагноз ОА или неспецифической боли в спине; длительность наблюдения >1 мес; внутримышечный или внутрисуставной путь введения БКММР; >30участников исследования; наличие информации о нежелательных явлениях. Накопленные данные подтверждают безопасность применения БКММР, в том числе у пациентов с высокой коморбидностью. Препарат не оказывает значимого влияния на сывороточный уровень гликемии, электролитов и показатели белкового обмена. Полученные результаты свидетельствуют о возможности широкого применения этого лекарственного средства в терапии ОА периферических суставов и позвоночника у пациентов с коморбидными заболеваниями.
Ключевые слова: биоактивный концентрат мелких морских рыб; остеоартрит; коморбидность; безопасность; неспецифическая боль в спине.
Контакты: Зимницкая Ольга Викторовна; zvezda_5786@mail.ru
Для ссылки: Зимницкая ОВ, Петрова ММ, Шестерня ПА. Анализ безопасности использования биоактивного концентрата мелких морских рыб у коморбидных пациентов с остеоартритом. Современная ревматология. 2021;15(3):103—110. DOI: 10.14412/19967012-2021-3-103-110
Analysis of safety of bioactive concentrate of small sea fish therapy in comorbid patients
with osteoarthritis Zimnitskaya O.V., Petrova M.M., Shesternya P.A.
Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V.F. Voino-Yasenetsky, Krasnoyarsk 1,Partizana Zheleznyaka St, Krasnoyarsk 660022, Russia
The article discusses the safety issues of a bioactive concentrate of small sea fish (BCSSF, Alflutop®) in the treatment of osteoarthritis (OA). The data of original studies, which were published during 2001—2021 years, from eLIBRARY, PubMed and Web of Science databases were analyzed. The selection of studies was carried out according to the following criteria: diagnosis of OA or nonspecific back pain; follow-up duration >1 month; intramuscular or intra-articular route of BCSSF administration; >30 study participants; availability of information about adverse events.
The accumulated data confirm the safety of BCSSF, including in patients with high comorbidity. The drug has no significant effect on serum levels of glycemia, electrolytes and protein metabolism. These results indicate the possibility of widespread use of this drug in the treatment of OA of peripheral joints and spine in patients with comorbid diseases.
Key words: bioactive concentrate of small sea fish; osteoarthritis; comorbidity; safety; nonspecific back pain. Contact: Olga Viktorovna Zimnitskaya; zvezda_5786@mail.ru
For reference: Zimnitskaya OV, Petrova MM, Shesternya PA. Analysis of safety of bioactive concentrate of small sea fish therapy in comorbid patients with osteoarthritis. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2021; 15(3): 103—110. DOI: 10.14412/19967012-2021-3-103-110
Остеоартрит (ОА) — многофакторное прогрессирующее заболевание суставов, в основе которого лежит нарушение равновесия между процессами синтеза и разрушения хрящевой ткани, что вызывает деструкцию гиалинового хряща, структурную перестройку субхондральной кости, суставных сумок и околосуставных мышц. Накопление новых данных привело к изменению взглядов на патогенез ОА — в настоящее время ключевым звеном в развитии ОА признаются кле-
точный стресс и деградация экстрацеллюлярного матрикса, возникающие при макро- и/или микроповреждениях, которые запускают дезадаптивные восстановительные процессы, включая провоспалительные пути иммунной системы [1].
Медико-социальное значение ОА обусловлено не только его высокой и неуклонно нарастающей распространенностью [2], ухудшением качества жизни, развитием стойкой утраты трудоспособности и необходимостью эндопротези-
ОБЗОРЫ / REVIEWS
рования суставов [3], но и повышением смертности, прежде всего в результате сердечно-сосудистых катастроф [4, 5]. В связи с этим важной проблемой является высокая комор-бидность больных ОА, у которых может наблюдаться 2 заболевания и более, генетически и патогенетически связанных между собой [6]. В крупных исследованиях было продемонстрировано частое сочетание ОА с артериальной гипертен-зией (АГ), ожирением, сахарным диабетом (СД), ишемиче-ской болезнью сердца (ИБС), атеросклерозом, заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), хроническими заболеваниями легких и почек [7]. В работе И.Ю. Торшина и соавт. [8] показано, что пациенты с ОА имели значимо большее число коморбидных состояний (10,5±4,1) по сравнению с контрольной группой (1,8±0,89; p<0,0001), при этом у 76% больных ОА отмечалось более 5 диагнозов. Установлено ядро коморбидности при ОА, включающее нозологии с определенным воспалительным компонентом в патогенезе: хроническая ишемия мозга, СД, тромбофлебит, атеросклероз, желчнокаменная болезнь.
Купирование воспаления — основная задача лечения ОА начиная с первых симптомов заболевания. Данное положение не вызывает сомнений и рассматривается как опорное в текущих клинических рекомендациях [9]. Однако использование с этой целью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) сопряжено с возможным развитием нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек. Кроме того, широкое применение НПВП у таких пациентов ограничивается необходимостью длительного контроля боли и высокой коморбидно-стью при ОА [10]. Современные принципы терапии НПВП при ОА основываются на выборе наиболее безопасных препаратов, персонализированной оценке риска, назначении минимально эффективных доз и локальных форм в сочетании с нефармакологическими методами терапии [11].
С целью сдерживания прогрессирования ОА и улучшения клинического состояния применяются симптоматические средства замедленного действия для лечения ОА (Symptomatic Slow Acting Drugs for Osteoarthritis, SYSADOA). В обновленных рекомендациях Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и ос-теоартрита (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, ESCEO) подчеркивается необходимость максимально раннего назначения SYSADOA в качестве первого шага терапии [9]. Вместе с тем разнообразие фенотипов ОА и коморбидных состояний затрудняет стандартизацию терапевтических подходов при этом заболевании. В частности, оспаривается целесообразность использования SYSADOA при эрозивном ОА кистей, поражении плечевого и голеностопного суставов [12].
К группе SYSADOA относятся разные по составу и механизму действия препараты: хондроитина сульфат (ХС), глюкозамина сульфат (ГС), гиалуроновая кислота (ГнК), неомыляемые соединения сои и авокадо, диацереин. Непрерывно растущая потребность в эффективных средствах для лечения ОА приводит к появлению все новых препаратов этой группы с иными действующим веществом и технологией производства.
В России в течение четверти века в лечении ОА широко используется оригинальный стандартизированный биоактивный концентрат мелких морских рыб (БКММР,
Алфлутоп®), также относящийся к SYSADOA. Его активная субстанция состоит из сульфатированных гликозаминогли-канов, аналогичных соответствующим компонентам матри-кса гиалинового хряща (хондроитин-4-сульфат, хондрои-тин-6-сульфат, дерматансульфат, кератансульфат, глюкуро-новая кислота), низкомолекулярных пептидов, аминокислот и микроэлементов.
Воздействие БКММР на многокомпонентные биологические процессы проявляется в снижении активности ферментов, разрушающих матрикс хряща (аггреканазы и гиалу-ронидазы), уменьшении высвобождения провоспалительных цитокинов, снижении окислительного стресса и ингибиро-вании апоптоза, уменьшении внеклеточного высвобождения сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), повышении синтеза основного регулятора транскрипции SOX-9, ответственного за предотвращение деградации внеклеточного матрикса, активации дифференцировки хондроцитов [13]. Основными терапевтическими эффектами БКММР являются: 1) хондропротективный, сопровождающийся нормализацией метаболизма хондроцитов, стимуляцией синтеза эндогенных протеогликанов, входящих в состав межклеточного матрикса суставного хряща и синовиальной жидкости; 2) угнетение активности гиалуронидазы и нормализация биосинтеза ГнК; 3) противовоспалительный; 4) анальгетический; 5) анти-оксидантный [7, 14, 15].
В настоящем обзоре оценена возможность применения БКММР у больных ОА с коморбидными заболеваниями. Проанализированы оригинальные работы, опубликованные в 2001-2021 гг. в базах данных eLIBRARY PubMed и Web of Science. Было отобрано 16 исследований, соответствовавших следующим критериям: терапия ОА или неспецифической боли в спине с использованием БКММР; длительность наблюдения >1 мес; внутримышечный (в/м) или внутрисуставной (в/с) путь введения; >30 участников исследования; информация о НЯ. Наиболее значимым ограничением в достижении поставленной цели являлось отсутствие в опубликованных работах описания коморбидной патологии в исследуемой популяции больных.
Наиболее полный анализ накопленных сведений о безопасности и эффективности БКММР проведен в статье А.Е. Каратеева [15], в которой систематизированы результаты 37 клинических исследований. Исходя из этого, в нашей работе был сделан акцент на исследованиях, касающихся оценки безопасности препарата у пациентов с определенной структурой коморбидности.
Оригинальные исследования, включенные в настоящий анализ, были сгруппированы по нозологическому принципу: исследования, посвященные изучению БКММР при ОА (табл. 1) и при неспецифической боли в спине (табл. 2). В большинстве опубликованных работ отсутствуют данные о коморбидной патологии, причем в некоторых из них ее наличие являлось критерием исключения. В то же время в подавляющее число исследований включены лица старшего возраста, для которых характерны различные сопутствующие заболевания. При описании достигнутого эффекта в лечении спортивной травмы отсутствие информации о коморбидных состояниях может объясняться тем, что спортсмены — молодые здоровые люди, у которых нет такой патологии.
Наибольшую ценность для нашего анализа представляли работы с длительным периодом наблюдения. Так, в исследованиях Л.И. Алексеевой и соавт. [16, 17] в течение 2 лет
D
§ Ко
Таблица 1. Клинические исследования БКММР у пациентов с OA Table 1. Clinical studies of BCSSF in patients with OA
Авторы Описание исследования Число пациентов, режим введения и длительность наблюдения Возраст пациентов Коморбидная патология НЯ
JI.K. Пешехонова и соавт., 2016 [14] Открытое, неконтролируемое Пациенты с ОА КС 0—II стадии по Kellgreii— Lawrence (п=60). Комбинированный режим терапии БКММР: в/с 2 мл 2 раза в неделю, 5 инъекций, затем в/м 1 мл ежедневно, 20 инъекций. Период наблюдения — 2 года 18-65 (58,1+3,5) лет Описание отсутствует Гастралгии — у 3,3% пациентов, тошнота — у 3,3%, диарея — у 1,67%, метеоризм — у 1,67%
Л.И. Алексеева и соавт., 2013, 2014 [16,17] Слепое рандомизированное плацебо-конт-ролируемое Пациенты с ОА КС II—III стадии по Kellgren— Lawrence (n=90). Группа 1 (n=45): БКММР 1 мл в/м, курсы по 20 дней с интервалом в 6 мес в течение 2 лет; группа 2 (п=45): плацебо (изотонический раствор хлорида натрия) по 1 мл в/м, курсы по 20 дней с интервалом в 6 мес. Период наблюдения — 2 года 41—75 лет: группа 1 — 62,8+7,2 года, группа 2 — 61,6+8,9 года АГ в группе 1 — у 55,5% пациентов, в группе 2 — у 60% По 1 эпизоду ТГВ и ХВН, отмена препарата в обоих случаях
Г.В. Лукина и соавт., 2004 [18] Открытое, неконтролируемое нерандомизированное Пациенты с ОА КС, ТБС и узелковой формой ОА I—III стадии по Kellgren—Lawrence (n=45). Группа 1 (п=15): БКММР в/м 1 мл ежедневно в течение 21 дня; группа 2 (п=15): БКММР в/с по 2 мл 2 раза в неделю с интервалом в 3—4 дня в течение 6 дней, затем в/м 1 мл 20 дней; группа 3 (п=15): комбинированное в/с и в/м введение БКММР. Период наблюдения — 1 год 60,3+10 лет Описание отсутствует Боль после в/с введения в 5 случаях (отмена препарата в 2), дерматит в месте в/м инъекции в 1 случае (отмена препарата)
В.А. Федоров Открытое неконтро- Пациенты с ОА КС II—III стадии по 47—65 лет Описание отсутствует Не зарегистрировано
и Н.В. Ерахторина, лируемое нерандоми- Kellgren—Lawrence (n=106).
2009 [19] зированное БКММР по 1 мл в/м 20 дней. Эффект лечения оценивался через 12 и 84 дня. Период наблюдения — 84 дня
M.C. Светлова, 2014, 2017 [20, 21]
Открытое контролируемое нерандомизированное
Пациенты с ОА КС 0—II стадии по Kellgreii— Lawrence (n=204). Группа 1 (n=64): БКММР в/с по 2 мл с интервалом в 2—3 дня, 5 инъекций в сочетании с в/м введением по 1 мл ежедневно, 20 инъекций; курсы БКММР повторяли с интервалом в 6 мес на протяжении 5 лет, при усилении боли разрешался прием диклофе-нака 100 мг/сут.
Группа 2 (п=140): диклофенак 100 мг/сут в сочетании с физиотерапией (магнито- и лазеротерапия). После достижения положительного эффекта пациенты принимали диклофенак 100 мг/сут при усилении боли. Период наблюдения — 5 лет
Группа 1 -47,4+11,6 года; группа 2 — 46,7+10,4 года
Тяжелая сопутствующая патология была критерием исключения
Не зарегистрировано
сл
ы го
Авторы Описание Число пациентов, режим введения Возраст пациентов Коморбидная НЯ
исследования и длительность наблюдения патология
JI. И. Алексеева и соавт., 2019 [22], Е.П. Шарапова и соавт. 2020 [7]
К.А. Бердюгин и соавт., 2020 [24]
Открытое рандомизированное
Пациенты с ОА КС II—III стадии по Kellgreii—Lawrence (n=130). Группа альтернирующей терапии (п=65): БКММР по 2 мл в/м через день, 10 инъекций; группа стандартной терапии (п=65): БКММР в/м по 1 мл ежедневно, 20 инъекций. Период наблюдения — 3,5 мес. Эффективность терапии оценивалась через 3,5 мес, безопасность — через 2 мес
Группа альтернирующей терапии -42-74 года (60,2+8,2); группа стандартной терапии — 41—73 года (59,0+8,2)
Группа альтернирующей терапии: АГ - 70,8% случаев, ДЛП - 50,8%, СД 2-го типа - 6,2%; группа стандартной терапии:
АГ — 67,7% случаев, ДЛП - 60,0% ' СД 2-го типа - 4,6%
Серьезные НЯ не зарегистрированы.
Группа альтернирующей терапии: 19 (29,2%) НЯ, из них 18 легкой и 1 умеренной степени (ОРВИ, цистит, артралгии, отек сустава, боль в позвоночнике, повышение АД, клинически незначимое повышение уровня АЛТ).
Группа стандартной терапии: 10 (15,4%) НЯ, из них - 8 легкой и 2 — умеренной степени (головная боль и АГ)
Е.А. Вошцева Открытое контроли- Пациенты с ОА КС I—III стадии по 55,62+3,01 года Описание отсутствует Не зарегистрировано
и соавт., 2019 [23] руемое нерандомизи- Kellgren—Lawrence (n=45).
рованное Группа 1 (n=15): БКММР в/м по 2,0 мл че-
рез день, 10 инъекций; группа 2: сочетание
в/с введения БКММР по 2 мл через день,
5 инъекций с последующим в/м введением
БКММР по 1 мл через день, 10 инъекций;
группа 3: мильгамма по 2 мл в/м через день,
10 инъекций
Открытое проспективное неконтролируемое рандомизированное
Пациенты с ОА КС II стадии по Kellgreii— Lawrence (п=76). Группа 1: БКММР в/м по 1 мл ежедневно, 20 инъекций и 1% раствор ГнК в/с по 2 мл по 1 инъекции в неделю (всего 3 инъекции); группа 2: ГнК в/с по 2 мл 1 инъекция в неделю (всего 3 инъекции). Период наблюдения — 6 мес
Группа 1 - 47+6,04 года, группа 2 — 51,2+8,5 года
Критерии исключения: ИМ, ХСН, неконтролируемая АГ, ОНМК, заболевания периферических артерий
Не зарегистрировано
Е.В. Аршин Открытое Основная группа (пациенты с высоким рис-
и соавт., 2019 [25] контролируемое ком развития ОА КС; п=361) разделена на
две подгруппы: подгруппа 1 (11=171) — комбинация ХС + ГС 1 г/сут и БКММР в/м по 1 мл 20 дней, 4 курса с интервалом в 6 мес; подгруппа 2 (п= 190) — НПВП «по требованию». Контрольная группа (п=31): пациенты без высокого риска ОА КС. Период наблюдения — 2 года
Подгруппа 1 — 50,75+9,64 года; подгруппа 2 — 53,49+9,13 года; контрольная группа — 49,48+7,16 года'
Описание отсутствует Не зарегистрировано
Примечание. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ХВН — хроническая венозная недостаточность; ТБС — тазобедренные суставы; ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция; ИМ — инфаркт миокарда; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения.
9 -8
§ Ко
Таблица 2. Клинические исследования БКММР у пациентов с неспецифической болью в спине Table 2. Clinical studies of BCSSF in patients with nonspecific back pain
Авторы Описание Число пациентов, режим введения Возраст пациентов Коморбидная НЯ
исследования и длительность наблюдения патология
B.H. Ходырев и JI.Г. Голикова, 2005 [26]
С.А. Живолупов и соавт., 2020 [27]
О.С. Левин и соавт., 2004 [29]
Открытое контролируемое
Открытое контролируемое рандомизированное
Два курса в течение года: БКММР 1,0 мл в/м, 30 мл на курс и НПВП «по требованию» (п=14) в сравнении с НПВП «по требованию» (п= 18). Период наблюдения — 1 год
БКММР 1 мл в/м 20 дней и НПВП (п= в сравнении с НПВП (п=50). Период наблюдения — 3 мес
50)
51,0 +2,43 года
30-60 лет
Критерии исключения: СД, заболевания почек
Критерии исключения: ЗСН (>Па стадии), ИБС, сосудистые катастрофы в анамнезе (ИМ, ОНМК), неконтролируемая АГ, де-компенсированньш СД, терапия антикоагулянтами, прием АСК или клопидогрела, острые заболевания печени или тяжелый цирроз печени (класс С по Чайлд-Пью)
Не зарегистрировано
1 случай зуда в месте инъекции, длительностью 15 мин, разрешившийся самостоятельно
Е.Ю. Радоуцкая Ретроспективный Сравнение двух способов введения 43-70 лет Описание отсутствует Не зарегистрировано
и соавт., 2019 [28] анализ историй болезни (2013-2017 гг.) БКММР: в/м'(п=56) и п/в (п=31)
Двойное слепое рандомизированное пла-цебо-контролируемое
Сравнение двух способов введения БКММР: в/м (п=32) и п/в (п=23), каждый способ сравнивался с плацебо. Период наблюдения — 3 мес после окончания лечения
20—65 лет; в/м введение - 42,4+5,0 лет, п/в - 43,5+4,8 года
Описание отсутствует
БКММР - 16%, плацебо -17% случаев. Чаще всего наблюдалась болезненность в месте инъекции: БКММР — у 4 пациентов при п/в и у 2 — при в/м введении, плацебо — у 2 пациентов при п/в и у 1 при в/м введении; головная боль: БКММР - у 3, плацебо -у 1; головокружение: БКММР - у 2, плацебо - у 1; общее недомогание: по 1 случаю в двух основных группах. Частота НЯ при введении БКММР и плацебо не различалась
ы го
Примечание. ЗСН — застойная сердечная недостаточность; АСК — ацетилсалициловая кислота; п/в — паравертебральное введение.
СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3 ' 2 1 ОБЗОРЫ / REVIEWS
наблюдали большую когорту пациентов с гонартрозом (п=90), половина из которых получала Алфлутоп®, а вторая половина — плацебо. Была продемонстрирована высокая безопасность препарата, в том числе в отношении ССС. Например, 55,5% лиц в исследуемой группе и 60% в группе контроля имели АГ, при этом не выявлено ни одного случая декомпенсации АГ за весь период наблюдения. В целом наличие большого числа коморбидных заболеваний у пациентов с ОА заставляет задуматься о персонификации проводимой терапии [8].
В многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании эффективности и безопасности Алфлутопа® у пациентов с ОА коленных суставов (КС) использовались два режима терапии: альтернирующий (2 мл в/м через день в течение 20 дней) и стандартный (1 мл в/м ежедневно в течение 20 дней) [7, 22]. Анализ данных показал высокую безопасность терапии у пациентов с коморбид-ными состояниями, независимо от ее режима.
Наиболее часто у пациентов встречались: сердечно-сосудистые заболевания (АГ), нарушения обмена веществ и питания (дислипидемия — ДЛП, гиперхолестеринемия, ги-пертриглицеридемия, ожирение, сахарный диабет — СД — 2-го типа), желудочно-кишечные заболевания (хронический гастрит, хронический панкреатит), эндокринные расстройства (аутоиммунный тиреоидит, зоб, гипотиреоз, объемное образование щитовидной железы), заболевания ске-летно-мышечной и соединительной тканей (остеохондроз). Частота коморбидной патологии в двух группах не различалась (р<0,05). Стратификация пациентов на группы проводилась в зависимости о наличия АГ, ДЛП, СД 2-го типа. Лабораторные показатели (гемограмма, электролиты, биохимический анализ, коагулограмма) и данные электрокардиографии оценивали в динамике. Были выявлены клинически незначимые изменения уровня общего белка, ионов натрия и калия, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатамино-трансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы, а также глюкозы как у лиц с СД, так и в общей когорте. Не зарегистрировано клинически значимых отклонений функции почек (мочевина, креатинин, общий анализ мочи). Не выявлено также серьезных НЯ, а клинически незначимые НЯ слабой и средней степени выраженности разрешались самостоятельно и не требовали отмены препарата. Таким образом, при динамическом наблюдении не установлено клинически значимых изменений функциональных показателей внутренних органов, включая данные лабораторных и инструментальных обследований.
В другом проспективном исследовании на фоне лечения БКММР ОА КС в течение 2 лет отмечены единичные НЯ со стороны ЖКТ: гастралгия и тошнота — у 2 пациентов, диарея и метеоризм — у 1. НЯ были легкими и устранялись симптоматическими лекарственными средствами [14].
Крайне важным аспектом использования БКММР являются не только уменьшение боли, улучшение функции сустава, повышение качества жизни, но и, как следствие, снижение потребности в НПВП. В работах М.С. Светловой [20, 21] при 5-летнем наблюдении (п=240) доказана возможность уменьшения потребности в НПВП при лечении Алфлутопом® больных ОА, вынужденных регулярно использовать препараты этой группы из-за интенсивного болевого синдрома.
Интересные результаты получены в экспериментальном исследовании И.А. Куксгауз и соавт. [30], изучавших гастропротективный эффект БКММР на модели индуцированной диклофенаком гастропатии у крыс. Было показано, что комбинация диклофенака и БКММР вызывала значимо менее выраженные повреждения слизистой оболочки желудка, чем диклофенак. Авторы объясняют полученные результаты повышением уровня цитопротективных простаг-ландинов слизистой оболочки желудка на фоне использования БКММР.
При планировании исследования необходимо учитывать ряд факторов, которые могут повлиять на результаты работы. Так, короткий период наблюдения для препаратов с медленным развитием эффекта или жесткие критерии отбора могут снижать частоту НЯ [20, 21, 23—26, 28]. Наиболее полную информацию в данном случае дают исследования, максимально приближенные к реальной клинической практике, в которые включали «нерафинированные» группы пациентов.
С.А. Живолупов и соавт. [27] у пациентов с болью в нижней части спины, получавших терапию БКММР, оценивали артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) при каждом визите в течение 3 мес наблюдения. Не выявлено значимых различий в АД и ЧСС как в основной группе (Алфлутоп®) до и на фоне лечения, так и при сравнении с группой контроля.
В табл. 1 и 2 приведены хорошо спланированные клинические исследования, в том числе с двойным слепым дизайном [17, 29].
Таким образом, анализ результатов исследований убедительно демонстрирует высокую эффективность Алфлуто-па®, прежде всего при длительном курсовом применении. НЯ были нечастыми и проявлялись болезненностью в месте инъекции, зудом и гиперемией. Большинство НЯ были легкими и не требовали специального лечения или отмены препарата.
Накопленные данные подтверждают безопасность БКММР, в том числе у пациентов с высокой коморбидно-стью. Препарат не влиял на уровень гликемии, электролитов и показатели белкового обмена.
Результаты представленных исследований свидетельствуют о возможности широкого применения БКММР в терапии ОА периферических суставов и позвоночника у пациентов с коморбидными заболеваниями.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Алексеева ЛИ. Новые представления о патогенезе остеоартрита, роль метаболических нарушений. Ожирение и метаболизм. 2019;16(2):75-82. [Alekseeva LI. New ideas about the pathogenesis of osteoarthritis, the role of metabolic disorders. Ozhirenie i metabolizm. 2019;16(2):
75-82. (In Russ.)].
2. Галушко ЕА, Насонов ЕЛ. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32-9. [Galushko EA, Nasonov EL. Prevalence of rheumatic diseases in Russia. Al'manakh klinich-
гъко1 meditsiny. 2018;46(1):32-9. (1п Russ.)]. 3. Алексеева ЛИ, Таскина ЕА, Кашева-рова НГ. Отеоартрит: эпидемиология, классификация, факторы риска и про-грессирования, клиника, диагностика, лечение. Современная ревматология. 2019;13(2):9-21.
СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3 ' 2 1 ОБЗОРЫ / REVIEWS
[Alekseeva LI, Taskina EA, Kashevarova NG. Osteoarthritis: epidemiology, classification, risk factors, and progression, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2019;13(2):9-21. (In Russ.)]. doi:10.14412/1996-7012-2019-2-9-21
4. Cleveland RJ, Nelson AE, Callahan LF. Knee and hip osteoarthritis as predictors of premature death: a review of the evidence. Clin Exp Rheumatol. Sep-Oct 2019;37 Suppl 120(5):24-30. Epub 2019 Oct 14.
5. Pincus T, Castrejon I, Yazici Y, et al. Osteoarthritis is as severe as rheumatoid arthritis: evidence over 40 years according to the same measure in each disease. Clin Exp Rheumatol. Sep-Oct 2019;37 Suppl 120(5): 7-17. Epub 2019 Oct 14.
6. Оганов РГ, Симаненков ВИ, Бакулин ИГ и др. Клинические рекомендации. Ко-морбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения (Ассоциация врачей общей практики РФ). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(1):5-66.
[Oganov RG, Simanenkov VI, Bakulin IG, et al. Clinical recommendations. Comorbid pathology in clinical practice. Algorithms for diagnosis and treatment (Association of General Practitioners of the Russian Federation). Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2019;18(1):5-66. (In Russ.)].
7. Шарапова ЕП, Алексеева ЛИ, Таски-на ЕА и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Алфлутоп в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 2: оценка безопасности препарата при различных схемах применения. Современная ревматология. 2020;14(1):67-73. [Sharapova EP, Alekseeva LI, Taskina EA,
et al. A multicenter, prospective, randomized trial of the efficacy and safety of Alflutop® in an alternating dosing regimen versus the standard one. Communication 2: Evaluation of the efficacy of the drug in different use regimens. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2020;14(1):67-73. (In Russ.)]. doi:10.14412/1996-7012-2020-1-67-73
8. Торшин ИЮ, Лила АМ, Наумов АВ и др. Перспективы персонификации профилактики и терапии остеоартрита на основании анализа коморбидного фона, генетических полиморфизмов и микроэлементного статуса. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэ-пидемиология. 2021;14(1):28-39. [Torshin IYu, Lila AM, Naumov AV, et al. Prospects for personification of prevention and treatment of osteoarthritis based on the analysis of comorbid background, genetic polymorphisms and trace element status. Farmakoekonomika. Sovremennaya far-makoekonomika i farmakoepidemiologiya. 2021;14(1):28-39. (In Russ.)].
9. Bruyere O, Honvo G, Veronese N, et al.
An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019 Dec;49(3):337-50. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.04.008. Epub 2019 Apr 30.
10. Бадокин ВВ. Место и значение нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии остеоартроза. Современная ревматология. 2016;(10)1:67-71. [Badokin VV. The place and value of non-steroidal anti-inflammatory drugs in the therapy of osteoarthritis. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2016;(10)1:67-71. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 1996-7012-2016-1-67-72
11. Каратеев АЕ, Насонов ЕЛ, Ивашкин ВТ и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018; 56(S1):1-29.
[Karateev AE, Nasonov EL, Ivashkin VT, et al. Rational use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clinical guidelines. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2018;56(S1):1-29. (In Russ.)].
12. Monfort J, Carne X, Abarca B, et al. Documento de expertos sobre el uso apropiado de los SYSADOA en situaciones clínicas controvertidas. Experts Document About an Adequate Utilization of SYSADOAs in Controversial Clinical Situations. Reumatol Clin. 2020 Sep 24;S1699-258X(20)30160-1. doi: 10.1016/j.reuma.2020.06.007. Online ahead of print.
13. Беляева ИБ, Мазуров ВИ, Трофимов ЕА. Применение биоактивного концентрата мелкой морской рыбы (препарата Алфлутоп®): 25 лет в России — исследования и практические выводы. Эффективная фармакотерапия. 2021;17(7):6-12. [Belyaeva IB, Mazurov VI, Trofimov EA. Application of bioactive concentrate of small sea fish (Alflutop® preparation): 25 years in Russia-research and practical conclusions. Effektivnaya farmakoterapiya. 2021;17(7): 6-12. (In Russ.)].
14. Пешехонова ЛК, Красюков ПА, Пе-шехонов ДВ. Оценка роли алфлутопа в терапии остеоартроза: показания, клиническая эффективность, переносимость и влияние на качество жизни. Медицинский совет. 2016;(11):100-4. [Peshekhonova LK, Krasyukov PA, Peshekho-nov DV. Evaluation of the role of alflutop in the treatment of osteoarthritis: indications, clinical efficacy, tolerability and impact on quality of life. Meditsinskii sovet. 2016;(11): 100-4. (In Russ.)].
15. Каратеев АЕ. Биоактивный концентрат мелкой морской рыбы: оценка эффективности и безопасности препарата на основании анализа 37 клинических исследований. Современная ревматология.
2020;14(4):111-24.
[Karateev AE. Bioactive concentrate from small sea fish: evaluation of the efficacy and safety of the drug on the basis of the analysis of 37 clinical trials. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2020; 14(4):111-24. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 1996-7012-2020-4-111-124
16. Алексеева ЛИ, Шарапова ЕП, Таски-на ЕА и др. Многоцентровое слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата ал-флутоп у больных остеоартрозом коленных суставов. Сообщение 1 — оценка сим-птом-модифицирующего действия препарата. Научно-практическая ревматология. 2013;51(5):532-8.
[Alekseeva LI, Sharapova EP, Taskina EA, et al. A multicenter, blind, randomized, placebo-controlled study of the symptom-and structural-modifying effects of alflutop in patients with knee osteoarthritis. Message 1 — evaluation of the symptom-modifying effect of the drug. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2013;51(5):532-8. (In Russ.)].
17. Алексеева ЛИ, Шарапова ЕП, Таски-на ЕА и др. Многоцентровое слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование симптом- и структурно-модифицирующего действия препарата ал-флутоп у больных остеоартрозом коленных суставов. Сообщение 2 — оценка структурно-модифицирующего действия препарата. Научно-практическая ревматология. 2014;52(2):174-7.
[Alekseeva LI, Sharapova EP, Taskina EA, et al. A multicenter, blind, randomized, placebo-controlled study of the symptom-and structural-modifying effects of alflutop in patients with knee osteoarthritis. Post 2-evaluation of the structural-modifying effect of the drug. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2014; 52(2):174-7. (In Russ.)].
18. Лукина ГВ, Сигидин ЯА, Чичасова НВ и др. Алфлутоп в терапии остеоартроза. Научно-практическая ревматология. 2004; (3):52-4.
[Lukina GV, Sigidin YaA, Chichasova NV, et al. Alflutop in the treatment of osteoarthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2004;(3):52-4. (In Russ.)].
19. Федоров ВА, Ерахторина НВ. Опыт применения алфлутопа при лечении ос-теоартроза. Препарати та технологи. 2009; (3):69-70.
[Fedorov VA, Erakhtorina NV. Experience of using alflutop in the treatment of osteoarthritis. Preparati ta tekhnologii. 2009;(3):69-70. (In Russ.)].
20. Светлова МС. Длительная терапия Ал-флутопом: влияние на симптомы и качество жизни больных гонартрозом ранних стадий (5-летнее наблюдение). Русский медицинский журнал. 2014;(7):504-8. [Svetlova MS. Long-term therapy with Alflutop: effect on the symptoms and quality
ОБЗОРЫ / REVIEWS
of life of patients with early-stage gonarthro-sis (5-year follow-up). Russkii meditsinskii zhurnal. 2014;(7):504-8. (In Russ.)].
21. Светлова МС. Рентгенологическое прогрессирование остеоартрита коленных суставов на фоне длительного лечения Алфлутопом (5-летнее наблюдение). Медицинский совет. 2017;(1S):108-12. [Svetlova MS. Radiological progression of osteoarthritis of the knee joints against the background of long-term treatment with Alflutop (5-year follow-up). Meditsinskii sovet. 2017;(1S):108-12. (In Russ.)].
22. Алексеева ЛИ, Таскина ЕА, Лила АМ и др. Многоцентровое проспективное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Ал-флутоп в альтернирующем режиме по сравнению со стандартным режимом. Сообщение 1: оценка эффективности препарата при различных схемах применения. Современная ревматология. 2019;13(3):51-9. [Alekseeva LI, Taskina EA, Lila AM, et al.
A multicenter, prospective, randomized trial of the efficacy and safety of Alflutop® in an alternating dosing regimen versus the standard one. Communication 1: Evaluation of the efficacy of the drug in different treatment regimens. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2019;13(3): 51-9. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-70122019-3-51-59
23. Войщева ЕА, Войщев ЛС, Семагина ОВ и др. Особенности внутрисуставного и внутримышечного применения препарата Алфлутоп у пациентов с гонартрозом. Вестник медицинского института «РЕАВИЗ»: реабилитация, врач и здоровье. 2019;(2):109-13.
[Voishcheva EA, Voishchev LS, Semagina OV, et al. Features of intra-articular and intra-
muscular use of Alflutop in patients with gonarthrosis. Vestnik meditsinskogo instituta «REAVIZ»: reabilitatsiya, vrach izdorov'e. 2019;(2):109-13. (In Russ.)].
24. Бердюгин КА, Кадынцев ИВ, Бердю-гина ОВ и др. Оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии симптоматическим препаратом замедленного действия и гиалуроновой кислотой в сравнении с монотерапией гиалуроновой кислотой у пациентов с остеоартритом коленных суставов. Современная ревматология. 2020;14(3):63-70.
[Berdyugin KA, Kadyntsev IV, Berdyugi-na OV, et al. Evaluation of the efficiency and safety of combined therapy with a symptomatic sustained-release drug and hyaluronic acid versus monotherapy with hyaluronic acid in patients with knee osteoarthritis. Sovremen-naya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2020;14(3):63-70. (In Russ.)]. doi:10.14412/1996-7012-2020-3-63-70
25. Аршин ЕВ, Горшков ДА, Радощекин МА и др. Доклинические проявления гонар-троза: обоснование ранней хондропротек-тивной терапии. Терапия. 2019;(8):90-5. [Arshin EV, Gorshkov DA, Radoshchekin MA, et al. Preclinical manifestations of gonarthro-sis: justification of early chondroprotective therapy. Terapiya. 2019;(8):90-5. (In Russ.)].
26. Ходырев ВН, Голикова ЛГ. Клиническая эффективность алфлутопа при остеохондрозе позвоночника (12-ти месячное исследование). Научно-практическая ревматология. 2005;43(2):33-6. [Khodyrev VN, Golikova LG. Clinical efficacy of alflutop in spinal osteochondrosis (12-month study). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2005;43(2):33-6. (In Russ.)].
27. Живолупов СА, Данилов АБ, Баранце-вич ЕР и др. Эффективность и безопас-
ность применения препарата Алфлутоп при лечении болевого синдрома в нижней части спины. Manage Pain. 2020;(1):24-31. [Zhivolupov SA, Danilov AB, Barantsevich ER, et al. Efficacy and safety of Alflutop in the treatment of lower back pain. Manage Pain. 2020;(1):24-31. (In Russ.)].
28. Радоуцкая ЕЮ, Новикова ИИ, Ерофеев ЮВ. Опыт применения Алфлутопа в лечении профессиональной вертеброген-ной патологии. Профилактическая медицина. 2019;(6-1):112-7.
[Radoutskaya EYu, Novikova II, Erofeev YuV. Experience of using Alflutop in the treatment of professional vertebrogenic pathology. Profilakticheskaya meditsina. 2019;(6-1):112-7. (In Russ.)].
29. Левин ОС, Олюнин ДЮ, Голубева ЛВ. Эффективность алфлутопа при хронической вертеброгенной люмбоишиалгии по данным двойного слепого плацебо-конт-ролируемого исследования. Научно-практическая ревматология. 2004;(4):80-4. [Levin OS, Olyunin DYu, Golubeva LV Efficacy of alflutop in chronic vertebrogenic lumboishialgia according to a double-blind placebo-controlled study. Nauchno-praktich-eskayarevmatologiya. 2004;(4):80-4. (In Russ.)].
30. Куксгауз ИА, Шекунова ЕВ, Кашкин ВА и др. Изучение гастропротективного эффекта препарата Алфлутоп на модели индуцированной диклофенаком гастропатии у крыс. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;165(5):15-21. [Kuksgauz IA, Shekunova EV, Kashkin VA, et al. Study of the gastroprotective effect of Alflutop on a model of diclofenac-induced gastropathy in rats. Eksperimental'naya i klinicheskayagastroenterologiya. 2019;165(5): 15-21. (In Russ.)].
Поступила/отрецензирована/принята к печати
Received/Reviewed/Accepted
3.04.2021/20.05.2021/24.05.2021
Заявление о конфликте интересов/Conflict of Interest Statement
Статья спонсируется компанией «Биотехнос». Конфликт интересов не повлиял на результаты исследования. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
The paper has been sponsored by Вiotehnos. The conflict of interest has not affected the results of the investigation. The authors are solely responsible for submitting the final version of the manuscript for publication. All the authors have participated in developing the concept of the article and in writing the manuscript. The final version of the manuscript has been approved by all the authors.
Зимницкая О.В. https://orcid.org/0000-0002-7027-0458 Петрова М.М. https://orcid.org/0000-0002-8493-0058 Шестерня П.А. https://orcid.org/0000-0001-8652-1410
