CC BY
28
УДК 575.17
АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ ВАЗОАКТИВНЫХ ГОРМОНОВ С ОСОБЕННОСТЯМИ КЛИНИЧЕСКОГО ПРОЯВЛЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА
О.Н. ЛИТОВКИНА Е.В. НЕКИПЕЛОВА К.И. ПРОЩАЕВ О.А. ЕФРЕМОВА Т.И. ЯКУНЧЕНКО
e-mail: litovkina@bsu.edu.ru
В статье изложены результаты изучения ассоциаций полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с клиническими синдромами дебюта хронического гломерулонефрита. Установлено, что маркером развития остронефритического синдрома в дебюте хронического гломерулонефрита следует считать генотип -6ЛО гена ЛСТ, а аллель 460Ш гена ЛББ1 является маркером формирования мочевого синдрома.
Ключевые слова: гены вазоактивных гормонов, хронический гломерулонефрит, клинические синдромы дебюта хронического гломерулонефрита.
Хронический гломерулонефрит (ХГН) — это иммуновоспалительное диффузное заболевание обеих почек, характеризующееся прежде всего поражением клубочков [1]. Протекает длительно (годами и десятилетиями), отличается многообразием клинических проявлений и в конце концов приводит к недостаточности почек, морфологическим субстратом которой является сморщенная почка. Это одно из наиболее распространенных заболеваний почек [2, 3].
Хронический гломерулонефрит находят в 1 % всех вскрытий. Заболевание встречается в любом возрасте. Первые симптомы его чаше всего обнаруживаются между 20 и 40 годами [4]. Прогрессирование хронического гломерулонефрита неуклонно ведёт к терминальной стадии хронической почечной недостаточности, а также к увеличению числа пациентов, получающих заместительную почечную терапию, что требует дополнительных экономических расходов на её проведение [5, 6]. Поэтому проведение дальнейших исследований по выявлению механизмов возникновения, развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита остаётся важной задачей современной нефрологии и медицины.
Цель работы — выявить взаимосвязи полиморфных маркеров генов вазоактивных гормонов с клиническими синдромами в дебюте хронического гломерулонефрита.
Исследование проводили на материале двух выборок: 238 больных хроническим гломеру-лонефритом (127 мужчин и 111 женщин) и 304 человека популяционного контроля (164 мужчины и 140 женщин) Следует отметить, что группа популяционного контроля не отличалась от группы больных как по полу, так и по возрасту (p<0,05).
Всем больным ХГН и индивидуумам популяционного контроля проводилось типирование десяти генов вазоактивных гормонов: ангиотензин-превращающего фермента (I/D ACE), эндоте-лиальной синтазы окиси азота (4а/4Ь eNOS), параоксоназы-2 (S311C PON2), ангиотензиногена (-6A/G AGT), рецептора ангиотензина-II первого типа (-1166А/С ATIIR1), ß3-субъединицы гуанин связывающего белка (G/A GNB3 rs.2301339), а-аддуцина (G460W ADD1), р2-адренорецептора (+46G/A ADRB2), эндотелина-1 (K198N ET-1), цитохрома 3A5 (+6986 G/A CYP3A5).
В дебюте хронического гломерулонефрита исследованы клинические синдромы у 162 больных: у 35 пациентов заболевание манифестировало мочевым синдромом, у 48 — нефротиче-ский синдром. Гематурический синдром был выявлен у 30 больных, остронефритический синдром наблюдался у 21 больного.
Анализ распределения полиморфизмов генов вазоактивных гормонов у больных ХГН в зависимости от клинических синдромов дебюта (табл. 1-2) выявил достоверные различия в концентрации генотипов по локусу -6A/G AGT в сравнении с популяционным контролем.
Получено, что у больных хроническим гломерулонефритом, имеющих остронефритический синдром при возникновении заболевания, концентрация генотипа -6AG AGT составила 67,24%, что значительно превысило частоту данного генотипа как в контроле (43,89%, х2=9,72, р=0,003, pcor=0,009, OR=2,62, 95%Cl 1,40-4,96), так и среди больных ХГН с другими синдромами в дебюте заболевания: мочевой (43,40%, х2=5,46, р=0,020, pcor=0,060), нефротический (44,62%, Х2=5,47, р=0,019, pcor=0,057), гематурический (47,50%, х2=3,05, р=0,08).
Таблица 1
Сравнительный анализ распределения генотипов полиморфных маркеров вазоактивных гормонов в зависимости от частоты клинических синдромов в дебюте ХГН
Ген Генотипы Популяц контр [ионный эоль Остронефритический синдром Мочевой синдром
п % п % Х2 (р) п % Х2 (р)
о м ТТ 72 23,84 14 24,14 0,00(1,00) 7 13,46 2,19(0,14)
ТБ 147 46,68 27 46,55 0,02(0,88) 27 51,92 0,08(0,78)
ББ 83 27,48 17 29,31 0,02(0,90) 18 34,62 0,78(0,38)
Зо Л Й ^ Щ 4а4а 14 4,67 4 7,14 0,20(0,66) 4 7,55 0,29(0,59)
4а4Ъ 89 29,67 18 32,15 0,05(0,83) 18 33,96 0,22(0,64)
4Ъ4Ъ 197 65,66 34 60,72 0,31(0,58) 31 58,49 0,73(0,40)
О сч Я ^ соО И Рч 311СС 21 6,91 4 7,02 0,00(1,00) 2 3,77 0,31(0,60)
3118С 129 42,43 21 36,84 0,41(0,52) 20 37,74 0,24(0,62)
31188 154 50,66 32 56,14 0,38(0,54) 31 58,49 0,82(0,37)
чо < -6АА 92 30,36 10 17,24 3,51(0,06) 16 30,19 0,01(1,00)
-6АО 133 43,89 39 67,24 9,72(0,00.3) 23 43,40 0,01(1,00)
-600 78 25,75 9 15,52 2,25(0,13) 14 26,41 0,01(1,00)
1166А/ С АТПЮ. -1166АА 168 55,26 26 46,43 1,15(0,28) 30 56,60 0,00(0,98)
-1166АС 114 .37,50 26 46,43 1,23(0,27) 20 37,74 0,00(1,00)
-1166СС 22 7,24 4 7,14 0,00(1,00) 3 5,66 0,02(0,90)
< ю ° О 00 139 45,88 22 37,93 0,94(0,33) 25 47,17 0,00(0,98)
ОА 136 44,88 29 .50,00 0,33(0,57) 25 47,17 0,03(0,87)
АА 28 9,24 7 12,07 0,18(0,67) 3 5,66 0,35(0,56)
% ^ Й о < 460WW 10 3,29 2 3,45 0,00(1,00) 5 9,43 2,84(0,09)
4600Ш 72 23,68 7 12,07 3,20(0,07) 15 28,30 0,30(0,58)
460ОО 222 73,03 49 84,48 2,82(0,09) 33 62,26 0,06(0,15)
° _ £ +46АА 53 17,50 3 5,26 4,57(0,03) 3 5,66 3,91(0,048)
+46ОА 136 44,88 28 49,12 0,20(0,66) 27 50,94 0,45(0,50)
+46ОО 114 37,62 26 45,62 0,98(0,32) 23 43,40 0,42(0,52)
- г гЧ [г] 198КК 202 66,89 46 79,31 2,95(0,09) 32 60,38 0,59(0,44)
198КК 88 29,14 11 18,97 2,04(0,15) 18 33,96 0,30(0,59)
198 NN 12 3,97 1 1,72 0,21(0,65) 3 5,66 0,04(0,85)
< чО СО СО Рн + +6986ОО 270 88,81 53 92,98 0,50(0,48) 44 83,02 0,94(0,33)
+6986ОА 32 10,53 4 7,02 0,33(0,57) 9 16,98 1,27(0,26)
+6986АА 2 0,66 0 0,00 0,00(1,00) 0 0,00 0,00 (1,00)
Таблица 2
Сравнительный анализ распределения генотипов полиморфных маркеров вазоактивных гормонов в зависимости от частоты клинических синдромов в дебюте ХГН
Ген Генотипы Популяционный контроль Нефротический синдром Гематурический синдром
п % п % х2 (Р) п % х2 (р)
о м II 72 23,84 10 15,38 1,74(0,19) 8 20,51 0,07(0,79)
1Б 147 46,68 34 52,31 0,16(0,69) 22 56,41 0,55(0,46)
ББ 83 27,48 21 32,31 0,40(0,53) 9 23,08 0,15(0,70)
гО и л Й ^ Щ 4а4а 14 4,67 2 3,08 0,05(0,82) 2 5,00 0,00(1,00)
4а4Ъ 89 29,67 26 40,00 2,19(0,14) 10 25,00 0,18(0,67)
4Ъ4Ъ 197 65,66 37 56,92 1,42(0,24) 28 70,00 0,13(0,71)
О сч Я £ со О И Рч 311СС 21 6,91 5 7,69 0,00(1,00) 2 5,00 0,01(0,91)
3118С 129 42,43 20 30,77 2,56(0,11) 22 55,00 1,79(0,18)
31188 154 50,66 40 61,54 2,13(0,15) 16 40,00 1,21(0,27)
-6А/0 АОТ -6АА 92 30,36 21 32,31 0,03(0,87) 11 27,50 0,04(0,85)
-6А0 133 43,89 29 44,62 0,00(1,00) 19 47,50 0,07(0,79)
-600 78 25,75 15 23,08 0,09(0,77) 10 25,00 0,00(1,00)
1166А/ С АТПЯ1 -1166АА 168 55,26 31 46,97 1,19(0,28) 22 55,00 0,00(1,00)
-1166АС 114 37,50 33 50,00 3,07(0,08) 14 35,00 0,02(0,89)
-1166СС 22 7,24 2 3,03 0,96(0,33) 4 10,00 0,09(0,76)
О § 00 139 45,88 25 38,46 0,91(0,34) 21 52,50 0,39(0,53)
0А 136 44,88 35 53,85 1,39(0,24) 11 27,50 3,68(0,06)
АА 28 9,24 5 7,69 0,03(0,88) 8 20,00 3,28(0,07)
£ ^ £ § Ь? о < 460WW 10 3,29 4 6,24 0,59(0,44) 2 5,00 0,01(0,92)
4600W 72 23,68 14 21,88 0,02(0,88) 9 22,50 0,00(1,00)
46000 222 73,03 46 71,88 0,02(0,97) 29 72,50 0,00(1,00)
О М чО <Й 04 ? 3 +46АА 53 17,50 11 16,92 0,00(1,00) 6 15,00 0,03(0,87)
+460А 136 44,88 32 49,23 0,25(0,62) 23 57,50 1,78(0,18)
+4600 114 37,62 22 33,85 0,19(0,67) 11 27,50 1,16(0,28)
- г о н гЧ [г] 198КК 202 66,89 47 72,31 0,49(0,48) 26 66,67 0,00(1,00)
198КК 88 29,14 15 23,08 0,70(0,40) 12 30,77 0,00(0,98)
198 NN 12 3,97 3 4,61 0,00(1,00) 1 2,56 0,00(1,00)
чо < 00 со ^ ю чо О р +698600 270 88,81 56 87,50 0,01(0,93) 31 77,50 3,17(0,08)
+6986ОА 32 10,53 8 12,50 0,06(0,81) 9 22,50 3,75(0,05)
+6986АА 2 0,66 0 0,00 0,00(1,00) 0 0,00 0,00(1,00)
Наряду с этим выявлена ассоциация аллеля 460W гена ЛББ1 с мочевым синдромом при формировании ХГН (рис. 1): частота данного аллеля у больных с мочевым синдромом составила 23,58%, что достоверно выше чем в группе контроля — 15,13% (х2=4,11, р=0,04, ОИ=1,73, 95%С1 1,02-2,93). Следует отметить, что концентрация аллеля 460W ЛОВ1 у больных с мочевым синдромом ХГН (23,58%) является наибольшей по сравнению с пациентами с ХГН с другими клиническими синдромами (9,48-17,19%).
Рис.1. Распределение аллеля 460W ЛББ1 в группе больных ХГН в зависимости от клинических синдромов в дебюте ХГН и в контроле
Таким образом, в результате исследования были выявлены аллели и генотипы изучаемых генов вазоактивных гормонов, которые могут служить маркерами формирования того или иного синдрома при возникновении хронического гломерулонефрита. Так, маркером развития остронефритического синдрома в дебюте ХГН следует считать генотип -6ЛС гена ЛОТ (ОИ=2,62), а аллель 460W гена ЛББ1 является маркером формирования мочевого синдрома (ОИ=1,73).
Литература
1. Тареева, И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И. Е. Тареева // Терапевтический архив. — 1996. — Т. 68, № 6. — С 5-10.
2. Маколкин, В.И. Внутренние болезни : учеб. для студентов мед. вузов / В. И. Маколкин, С. И. Ов-чаренко — М. : Медицина, 1999. — 562 с.
3. Шилов, Е.М. Иммунопатология болезней почек / Е. М. Шилов // Нефрология : руководство для врачей / Ю. Г. Аляев, А. В. Амосов, С. О. Андросова [и др.] ; под ред. И. Е. Тареевой. — 2-е изд., перераб. и доп. - М., 2000. - С. 132-144.
4. Внутренние болезни / Под. ред. проф. Г.И. Бурчинского. — 4-е изд., перераб. и доп. — К.: Вища шк. Головное изд-во, 2000. — 656 с.
5. Ткалич, Л.М. Факторы, влияющие на качество жизни больных с хронической почечной недоста- точностью / Л. М. Ткалич, Л. И. Зибницкая, Е. В. Калюжина [и др.] // Нефрология. — 2006. — Т. 10, № 1. - С. 40-44.
6. Бикбов, Б.Т. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточно- стью в Российской Федерации в 1998-2005 гг. : отчет по данным регистра Рос. диализ. о-ва / Б. Т. Бикбов, Н. А. Томилина // Нефрология и диализ. — 2007. — Т. 9, № 1. — С. 6-85.
THE ANALYSIS OF ASSOSIATIONS OF POLYMORPHIC MARKERS
OF GENES OF VASOACTIVE HORMONES WITH THE PECULIARITIES OF THE CLINICAL MANIFESTATIONS OF CHRONIC GLOMERULONEPHRITIS
O.N. LITOVKINA E.V. NEKIPELOVA K.I. PROSHCHAEV O.A. EFREMOVA T.I. YAKUNCHENKO
Belgorod National Research University
e-mail:litovkina@bsu.edu.ru
The article presents the results of a study of association of polymorphic markers of vasoactive hormones genes with clinical syndromes of onset of chronic glomerulonephritis. Found that a marker of acute nephritic syndrome in the debut of chronic glomerulonephritis should be considered as the genotype -6AG gene AGT, and the 460W allele of the ADDl gene is a marker for the formation of urinary syndrome.
Keywords: genes of vasoactive hormones, chronic glomerulonephritis, clinical syndromes of chronic glomerulonephritis.
